DK142456B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-benzodiazepinderivater eller salte deraf. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-benzodiazepinderivater eller salte deraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142456B DK142456B DK247869AA DK247869A DK142456B DK 142456 B DK142456 B DK 142456B DK 247869A A DK247869A A DK 247869AA DK 247869 A DK247869 A DK 247869A DK 142456 B DK142456 B DK 142456B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- residue
- solution
- dihydro
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 claims description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- -1 isopropylcarbonyl Chemical group 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- FOCBRQQHNOKOJQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N=1CC(=O)N(CCO)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F FOCBRQQHNOKOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 4
- FTEZJSXSARPZHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=CC=C1C(O)=O FTEZJSXSARPZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FCOGYPACUCYJOO-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxyacetyl) 2-ethoxyacetate Chemical compound CCOCC(=O)OC(=O)COCC FCOGYPACUCYJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDBYLDSSFKRVAL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.OCCN1c2ccc(Cl)cc2C(=NCC1=O)c1ccccc1F HDBYLDSSFKRVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- OJZGWRZUOHSWMB-UHFFFAOYSA-L ethoxy-dioxido-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCOP([O-])([O-])=S OJZGWRZUOHSWMB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGGLEJFUEMKQSH-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C1C=NC=C2C=CC=CC2=N1 RGGLEJFUEMKQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQWSUBKHOQRCH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound OCCN1C(CN=CC2=C1C=CC=C2)=O VUQWSUBKHOQRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-phenylmethoxypyrazol-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CCOCC1 HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSSPERGTDABVCK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(2-hydroxyethyl)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound OCCN1C2=CC=C(Cl)C=C2C(=NCC1=O)C1=CC=CC=C1 GSSPERGTDABVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical group OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UVCOILFBWYKHHB-UHFFFAOYSA-N desalkylflurazepam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C12 UVCOILFBWYKHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIABSFOMGFDDSA-UHFFFAOYSA-L dilithium;ethylsulfanyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [Li+].[Li+].CCSP([O-])([O-])=O XIABSFOMGFDDSA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNONJXMVMJSMTC-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCN(CC)CC JNONJXMVMJSMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142456 DANMARK (Bi) Int. Cl.3 C 07 O 243/26 f(21) Ansøgning nr. 24 78/69 (22) Indleveret den 6. maj 19^9 (24) Løbedag 6. maj I969 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 5 · DOV · I 9θϋ
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET <30> Prioritet beSæret fra d8n
7. maj 1968, 727556, US
12. mar. 1969, 806702, US
(71) F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AICTIENGESELLSCHÅFT, Grenzacherstrasse 124-184, Basel, CH.
(72> Opfinder: Rodney Ian Fryer, 5 Eton Drive, North Caldwell, N.J., US:
Leo Henryk Sternbach, 10 Woodmont Road, Upper Montclair, N.J., US.
(74) Fuldmægtig under sagens behsndling:
Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-benzodiazepinderlvater eller salte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,4-benzodiazepinderivater med den almene formel —cr fX > ά" i hvilken R1 og betyder halogen, og R betegner halogenalkanoyl, 142456 2 alkoxyalkanoy1, eventuelt med alkyl, alkoxy eller halogen substitueret benzoyl, eventuelt med alkyl, alkoxy eller halogen substitueret pyridylcarbonyl, den monobasiske rest af en dibasisk alkan- eller alkensyre eller dens salte, resten af en alkensyre, en carbamat- eller phosphatrest, idet alkyl, alkoxy og alkanoyl kan indeholde 1-7 carbonatomer, og alken-syren kan indeholde 4-7 carbonatomer og en ethylenisk dobbeltbinding, hvorhos den monobasiske rest af en dibasisk alkan- eller alkensyre kan indeholde 4-7 carbonatomer, eller salte af disse forbindelser.
Udtrykket "alkyl" omfatter ligekædede og forgrenede alkylgrupper med 1-7, fortrinsvis 1-4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, isobutyl og isopropyl. Udtrykket "alkoxy" omfatter ligeledes ligekædede og forgrenede grupper med 1-7, fortrinsvis 1-4 carbonatomer, såsom methoxy og ethoxy. Udtrykket "halogen" eller "halogenid" omfatter alle fire halogener, dvs. chlor, brom, • fluor og iod, når intet andet er angivet. Udtrykket "alkanoyl" omfatter ligekædede eller forgrenede grupper med 1-7 carbonatomer, såsom methylcarbonyl, ethylcarbonyl og isopropylcarbony1.
Som eksempler på de grupper, der er omfattet af substi-tuenten R i formel I, kan nævnes halogenalkanoylgrupper, såsom halogenacetyl, halogenpropionyl, f.eks. 3-chlorpropionyl, halogenbutyry1, f.eks. 4'-chlorbutyryl, og alkoxyalkanoyl, såsom methoxyacetyl og ethoxyacetyl.
Eksempler på med alkyl, alkoxy eller halogen substituerede benzoylgrupper er alkylbenzoyl (p-alkylbenzoyl), di--alkoxybenzoyl, såsom dimethoxybenzoyl og tri-alkoxybenzoyl såsom trimethoxybenzoy1. Eksempler på eventuelt med alkyl, alkoxy eller halogen substituerede pyridylcarbonylgrupper er grupper afledt af picolinsyre, isonicotinsyre og nicotinsyre, som kan være usubstituerede eller substituerede som ovenfor defineret.
Egnede substituerede syrer af pyridin er f.eks. alkoxynicotin-syre, såsom 2-methoxynicotinsyre, halogennicotinsyre såsom 2,4-eller 5-bromnicotinsyre, 3-alkylisonicotinsyre. Udtrykket "den monobasiske rest af en dibasisk alkan- eller alkensyre" omfatter de monobasiske rester af dibasiske alkansyrer såsom ravsyre og de monobasiske rester af dibasiske alkensyrer såsom maleinsyre og glutarsyre. Salte af de sidstnævnte kan fremstilles med eg- 1Λ2Λ56 3 nede baser, såsom alkalimetal-alkoxider, f.eks. natriummethoxid.
En carbamatgruppe, dvs. -CONH-alkyl, kan indføres ved anvendelse af et alkylisocyanat, såsom methylisocyanat, som forestringskomponent. En phosphatgruppe kan indføres ved forestring med f.eks.
polyphosphorsyre, phosphoroxychlorid eller ethylthiophosphat.
1 2 R betyder fortrinsvis chlor, og R fortrinsvis fluor eller chlor.
I øvrigt foretrækkes det at fremstille forbindelser, 1 2 hvori R er chlor, R er fluor, og R betegner N__ -CO-^ %., en carbamatgruppe eller resten af en dibasisk alkan- eller alkensyre, eller salte deraf.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel
C2H4°H
RK^Ac =n- cr 1 2 i hvilken R og R har den ovenfor angivne betydning, på i og for sig kendt måde acyleres til indføring af halogenalkanoyl, alkoxy-alkanoyl, eventuelt med alkyl, alkoxy eller halogen substitueret benzoyl, eventuelt med alkyl, alkoxy eller halogen substitueret pyridylcarbonyl, en monobasisk rest af en dibasisk alkan- eller alkensyre, en syrerest af en alkensyre eller en carbamat- eller phosphatrest hvorhos antallet af carbonatomer i de nævnte grupper eller rester er som ovenfor angivet, og en dannet forbindelse om ønsket omdannes til et salt deraf.
Eksempler på egnede acyleringsmidler til forestring af forbindelser med formlen II er isonicotinoylchlorid, benzoyl-chlorid, 4-methylbenzoylchlorid, 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid, 4
14245 G
ravsyreanhydrid, isonicotinsyre, picolinsyre, maleinsyreanhydrid, glutarsyreanhydrid, methylisocyanat, ethylisocyanat og stærke uorganiske syrer såsom sure phosphater, f.eks, polyphosphorsyre, ethylthiophosphat og phosphoroxychlorid.
Af det ovenstående er det klart, at også organiske syrer, der er substitueret med halogen, alkyl eller alkoxy, kan anvendes som acyleringsmidler. Som eksempler kan nævnes halogeneddikesyrer, såsom chloreddikesyre og alkoxyeddikesyreanhydrid, såsom ethoxy-eddikesyreanhydrid, 4-alkylbenzoylchlorid, såsom 4-methylbenzoyl-chlorid, 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid, 2-, 4- eller 5-halogen-nicotinsyre, f.eks. 5-bromnicotinsyre og 2-, 4- eller 5-alkoxyni-cotinsyre, såsom 2-methoxynicotinsyre.
Forestringsreaktionen sker efter kendte metoder. For-estringen kan f.eks. udføres med et surt middel, såsom et syrean-hydrid eller et syrehalogenid, f.eks. benzoylhalogenid, såsom 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid, eller nicotinoylhalogenid, ved henstand ved stuetemperatur, især når pyridin eller lignende anvendes som opløsningsmiddel.
Reaktionsbetingelserne for forestringen af en forbindelse med formlen II er ikke kritiske og kan let vælges af enhver fagmand, afhængigt af det til enhver tid anvendte forstringsmiddel.
Når en endestillet fri syregruppe er til stede i 1-stil-ling i en forbindelse med formlen I (når en dibasisk syre eller et derivat deraf anvendes som acylgruppe-leverende reagens), kan denne ved behandling med en sædvanlig base, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, alkalimetalalkoxider, såsom natriummethoxid, omdannes til tilsvarende benzodiazepiner med formlen I, som bærer en COOA-gruppe ved enden af sidekæden i 1-stil-ling, i hvilken A betyder kationen af den anvendte base. Fortrinsvis betyder A natrium eller kalium,
Forestringsreaktionen kan gennemføres i et sædvanligt organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, pyridin eller et carbonhydrid, såsom toluen. Det foretrækkes dog så vidt muligt at udføre forestringen i nærværelse af pyridin. I tilfælde af, at et syreanhydrid anvendes som acylgruppe-leverende reagens, kan dette anhydrid desuden også tjene som reaktionsmedium. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved stuetemperatur, dog kan der også arbej- 142456 5 des over eller under stuetemperatur, afhængigt af det anvendte reagens.
Særlig foretrukne estere er sådanne med stor vandop-løselighed. Disse estere, der som substituenten R i formel I har en nicotinoyl-, succinoyl- eller phosphatgruppe, er særlig vigtige på grund af deres store opløselighed i vand, som de udviser i farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte. Disse særlig foretrukne estere fremstilles ved forestring af forbindelser med formlen II med et reagens, som indeholder en nicotinoyl-, succinoyl- eller phosphatgruppe.
Ifølge opfindelsen er det særlig fordelagtigt at anvende den omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne N-methyl-2-[7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzo-diazepin-l-yl]-ethylcarbamat, 1-(2-nicotinoyloxyethyl)-7-chlor-5--(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 2-[7-chlor--5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl]--ethylsuccinat eller 7-chlor-l-(2-hydroxyethyl)-5-(2-fluorphenyl)--1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-o-phosphorsyre, fordi disse forbindelser har vist sig i særlig fremtrædende grad at være i besiddelse af de i det følgende omtalte terapeutiske virkninger.
Forbindelser med formlen I er egnede som sedativer, da de har en udpræget søvninducerende virkning. Disse forbindelser samt deres farmaceutisk anvendelige salte kan indgives efter individuelle behov og til ethvert tilfælde afpassede doser. Indgivelsen kan ske oralt eller parenteralt i form af tabletter, suspensioner, opløsninger, kapsler og dragées.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede benzodiazepinderivater udviser en overraskende bedre sedativ virkning end den strukturelt nært beslægtede forbindelse 7-chlor--1,3-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2--on, der er kendt fra USA patentskrift nr. 3.391.138. Dette forhold er blevet påvist ved en række forsøg, nemlig forsøg på hældende plan, potechok-forsøg og forsøg med uanæstetiseret kat.
Forbindelser med formlen I danner farmaceutisk anvendelige salte (afhængigt af den til enhver tid foreliggende substituent i 1-stillingen) med både uorganiske og organiske, farmaceutisk anvendeli- 142456 6 ge syrer og baser, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, citronsyre, myresyre, eddikesyre, ravsyre, methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, ammoniak, aminer, såsom tertiære aminer, f.eks. triethylamin, alkalimetalhydroxider, såsom natrium- og kaliumhydroxid og alkalimetal-alkoxider, såsom natriummethoxid.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1
Til en opløsning af 5 g (0,0151 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)--1-(2-hydroxyethyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 6o ml tør toluen sættes der 2,95 g (0,0302) maleinsyreanhydrid, og der opvarmes i 5 timer under omrøring til tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles og hældes ud i 40 ml ether og 300 ml fortyndet ammoniumhydroxid. Faserne skilles, og den basiske fase syrnes med eddikesyre. Det rå produkt ekstraheres med 2 x 100 ml dichlormethan og inddampes til tørhed. Den tilbageblivende olie opløses i 100 ml dichlormethan, vaskes med 2 x 100 ml vand og 100 ml mættet saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Produktet krystalliseres fra isopropanol og omkrystalliseres to gange fra en blanding af dichlormethan og hexan, hvorved der fås svagt gule prismer af 2-/7-cfrlor-5-(2--fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-ylT-ethylmaleinat med smp. 15>157°C.
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: A) Til en opløsning af 10 g (0,0^46 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)- -l,3“dihydro-2H-3,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid i 25 ml M,N-dime-thylformamid sættes der 10,6 ml af en opløsning af 0,0415 mol natriummethoxid i methanol. Opløsningen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur, og dernæst tilsættes 8,7 g (0,0692 mol) 2-bromethanol. Reaktionsblandingen opvarmes i 2 timer ved 80°C og hældes derpå ud i 200 ml vand. Reaktionsprodukterne filtreres fra, opløses i 100 ml dichlormethan, vaskes med 2 x 100 ml vand og mættet saltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den tilbageblivende olie (10,5 g) krystalliseres fra ether, og etherfasen filtreres. Moderluden inddampes, opløses i benzen og filtreres over 200 g kiselgel. Kiseljorden elueres med ether, 7 142455 indtil alle urenheder er fjernet, og derpå anvendes methanol som elue-ringsmiddel, hvorved der fås 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxy-ethyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Efter fjernelse af opløsningsmidlet fås produktet som en olie. Et overskud af ethanolisk saltsyre tilsættes, og dernæst tilsættes ether for at udfælde saltet. Tre ganges omkrystallisation af saltet fra en blanding af methanol og ether giver svagt gule prismer af 7-chlor-l-(2-hydroxyethyl)-5-(2-fluorphe-nyl )-l,j5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid med smp. 194-196°C (sønderdeling).
B) En opløsning af 1 g (0,00346 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)- -3H-I,4-benzodiazepin-2(lH)-on i 15 ml tørt Ν,Ν-dimethylformamid behandles med 0,9 ml (0,00415 mol) af en 4,69 N opløsning af natriummethoxid i methanol. Blandingen omrøres i en halv time, og derpå tilsættes der en opløsning af 0,45 g (0,0105 mol) ethylenoxid i 5 ml tørt N,N-dimethyl formamid. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og i 1 time ved 6o°C. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen behandles med 1,5 g (0,015 mol) ravsyreanhydrid og 50 ml toluen. Opløsningen opvarmes i 3 timer til tilbagesvaling, afkøles derpå på et isbad, gøres basisk med ammoniumhydroxid (pH = 9), og faserne skilles. Den vandige fase behandles med 5 ml 3 N natriumhydroxidopløsning. Blandingen syrnes efter 30 minutter først med koncentreret saltsyre og gøres dernæst basisk med ammoniumhydroxid. Produktet ekstrahe-res i 100 ml diehlormethan, som vaskes med 50 ml mættet saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den tilbageblivende olie opløses i 15 ml benzen og filtreres over 50 g silica-gel. Silicagelen elueres med 200 ml benzen og dernæst med 250 ml ethyl-acetat. Ethylacetatfraktionen inddampes til tørhed, opløses i 5 ml ethanol og behandles med et overskud af ethanolisk saltsyre. Der tilsættes ether, og der fås 7-chlor-l-(2-hydroxyethyl)-5~(2-fluorphenyl)-l,3--dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid som skilles fra som svagt gule prismer med smp. 195-197°C (lukket rør) ved filtrering.
Eksempel 2
En opløsning af 1,6 g (0,00371 mol) råt 2-/7-ehlor-5-(2-fluor-phenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl7-ethylmaleinat i 10 ml methanol behandles med 0,7 ml (0,00328 mol) 4,69 N natriummethoxid i methanol, og opløsningen inddampes til tørhed. Den tilbage- U2456 8 blivende olie rives med ether, og remanensen krystalliseres fra en blanding af ethanol og ether. Efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og ether fås der svagt gule prismer af 2-/7-chlor-5-(2--fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l ,4-benzodiazepin- l-yl7-ethylmalei-nat-natriumsalt med smp. 143-147°C. Det har vist sig, at denne prøve tilbageholder methanol ved 100°C, men efter omkrystallisation fra en blanding af methanolog acetone fås produktet dog methanolfrit som svagt gule prismer med smp. 220-222°C.
Eksempel 3
En opløsning af 4 g (0,0121 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l--(2-hydroxyethyl)-l,3-clihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 40 ml tør py-ridin behandles med 8,2 g (0,0362 mol) 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid, og blandingen får lov at henstå ved stuetemperatur i l6 timer. Opløsningsmidlet destilleres fra, og remanensen opløses i 100 ml dichlorme-than. Opløsningen vaskes med 100 ml 5#'s kaliumearbonatopløsning og 50 ml mættet saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Omkrystallisation af remanensen fra methanol og derpå fra en blanding af dichlormethan og hexan giver hvide prismer af 2-/T-chlor-5-(2-fluorpheny1)-2,3-dihydro-2-oxo-IH-1,4-benzodiazepin--l-yl7-ethyl-3,4,5-trimethoxybenzoat, med smp. l6l-l63°C.
Eksempel 4
En opløsning af 4 g (0,012 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l--(2-hydroxyethyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 15 ml tør pyridin behandles med 20 ml methylisocyanat, og reaktionsblandingen opvarmes på et dampbad i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes ved formindsket tryk, og remanensen opløses i 50 ml dichlormethan. Opløsningen vaskes med 50 ml fortyndet ammoniumhydroxid og 25 ml mættet saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved der fås N-methyl-2-/7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-ben-zodiazepin-l-yl7-ethylcarbamat som en olie.
Den dannede olie opløses i 10 ml ethanol, og der tilsættes et overskud af ethanolisk saltsyre. Opløsningen inddampes til tørhed, og remanensen krystalliseres først fra en blanding af isopropanol og ether og dernæst fra en blanding af methanol og ether, hvorved hydrochloridet fås som svagt gule prismer med smp. 175-l8o°C (i et lille lukket rør).
Eksempel 5 9 142A56 I en 2-liter kolbe med termometer, omrører, tilbagesvalingskøler, tørrerør, nitrogentilførselsrør og tildrypningstragt anbringes der 100 g (0,346 mol) 7-ehlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-ben-zodiazepin-2-on-hydroehlorid og 400 ml tørt Ν,Ν-dimethylformamid. Opløsningen omrøres under en langsom nitrogenstrøm, og der tilsættes 23,2 g (0,692 mol) af en 50#'s dispersion af natriumhydrid i mineralolie. Efter 20 minutter afkøles opløsningen i et isbad til 5°C, og 130 g (0,04 mol) 2-bromethanol i 100 ml tørt Ν,Ν-dimethylformamid tilsættes dråbevis i løbet af 20 minutter. Der lukkes for nitrogenstrømmen, og reaktionsblandingen opvarmes i 5 timer til 100°C og skylles dernæst over i en 3-liter kolbe med benzen og inddampes under formindsket tryk til tørhed. Den således dannede 7-ehlor-5-(2-fluor-phenyl)-l~(2-hydroxyethyl)-l,3~dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on anbringes i en 3-liter trehalset kolbe med 750 ml benzen, dernæst tilsættes der 100 ml (0,719 mol) triethylamin og 100 g (1,0 mol) ravsyre-anhydrid, og reaktionsblandingen omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Blandingen skylles over i en 3-liter kolbe med benzen og inddampes i vakuum til tørhed. Den mørke olie opløses i 750 ml benzen og behandles derpå under omrystning eller omrøring med 450 ml vand. Derpå tilsættes der en blanding af 55 ml is og vand for at bringe temperaturen ned på ea. 10°C. Opløsningen gøres basisk (pH = 8,5) med 175 ml af en 50$'s kaliumcarbonatopløsning under omrøring for at hindre, at den skummer over, og overføres dernæst i en skilletragt. Faserne adskilles, og vandfasen ekstraheres med 2 x 600 ml benzen. Benzenopløsningerne forenes, vaskes med 200 ml mættet saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum til tørhed, hvorved der fås en olie af 2-/7-chlor-5“(2~fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzo-diazepin-l-yl7-ethylsuccinat-kaliumsalt.
Eksempel 6
En opløsning af 5 g (0,0151 mol) 7-chlor-l-(2-hydroxyethyl)-5--(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid i 60 ml pyridin behandles med 8 g (0,044 mol) nicotinoylehlorid-hydro-ehlorid, og opløsningen opvarmes i 2 timer under omrøring på et dampbad. Pyridinet skilles fra i vakuum, og remanensen opløses i 100 ml dichlormethan, vaskes med 10#'s kaliumcarbonatopløsning (2 x 75 ml) U2456 10 og 75 ml af en mættet saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Olien krystalliseres fra ether og omkrystalliseres fra methanol, hvorved der fås hvide prismer af l-(2-nicotinoyl-oxyethyl)-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin--2-on med smp. 138-l40°C.
Eksempel 7
En opløsning af 10 g (0,05 mol) 7-chlor~5~(2-fluorphenyl)-l-- (2-hydroxyethyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 100 ml benzen behandles med 4 g ravsyreanhydrid og 4 ml triethylamin. Efter henstand i l8 timer ved stuetemperatur fjernes opløsningsmidlet under formindsket tryk. Remanensen opløses i 100 ml fortyndet kaliumcarbonatopløsuing og vaskes med 100 ml ether, og de vandige faser syrnes med eddikesyre. Væsken dekanteres fra, og den tilbageblivende olie opløses i 100 ml dichlormethan. Opløsningen vaskes med 100 ml vand, tørres over vandfrit 'natriumsulfat og inddampes til tørhed. 2-/f-Chlor-5-(2-fluorphenyl)--2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl7’-ethylsuccinatet krystalliserer fra ether. Efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og ether fås produktet som hvide prismer med smp. 152-156°C,
Eksempel 8
Til en opløsning af 15 g (0,045 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)--1-(2-hydroxyethyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 200 ml xy-len sættes der 12,8 g (0,135 mol) ehloreddikesyre, og opløsningen opvarmes i 4 timer til tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles, vaskes med 10$'s kaliumearbonatopløsning (3 x 75 mol) og vand (3 x 75 ml), tørres over.vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i dichlormethan (50 ml), filtreres over 100 g Plorisil og elu-eres med 500 ml ether. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen omkrystalliseres to gange fra en blanding af dichlormethan petroleumsether, hvorved der fås hvide prismer af 7-r-chlor-L·*(2-chloracetoxyethyl)-5- (2~ -fluorphenyl)-1,3r-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 135-137°C.
U2456 11
Eksempel 9
En opløsning af 15 g (0,045 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l--(2-hydroxyethyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 17.0 ml xylen behandles med 11,1 g (0,09 mol) isonicotinsyre, og opløsningen opvarmes i 56 timer til tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles med 100 ml 10$’s kaliumcarbonatopløsning og vaskes derpå med 100 ml vand. Xylen-opløsningen ekstraheres med 1 N saltsyre (2 x 75 ml), syrefaserne forenes, vaskes med 100 ml ether og gøres basiske med apnoniumhydroxid. Produktet ekstraheres i 100 ml diehiormethan, som vaskes med 50 ml mættet saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Olien omkrystalliseres fra ether og omkrystalliseres fra en blanding af dichlormethan og petroleumsether, hvorved der fås hvide spåner af 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-isonicotinoyloxyethyl)-l,3-di-hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 138-l42°C.
Eksempel 10 4 g (12,0 mmol) 7-ehlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxyethyl)-l,3--dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on opløses i 21 ml vandfri pyridin og I50 ml tør ether, og opløsningen afkøles til -10°C. En anden opløsning af 1,2 ml phosphoroxyohlorid i 75 ml ether tilsættes i løbet af en halv time under omrøring fra en tildrypningstragt med trykudligning. Temperaturen holdes i yderligere 2 timer under 0°C og får derpå lov.at stige. Efter yderligere 1 time tilsættes 300 ml is-vand-blanding og 15.0 ml ether, og efter 1 times forløb adskilles faserne. Den vandige fase inddampes i vakuum ved 30°C, og pH-værdien indstilles på 3,2. Det organiske materiale absorberes i en 100 ml 30$'s vandig suspension af syre--vasket NORIT. Den vandige fase fjernes, og kullet vaskes med det fire-dobbelte volumen vand, som har den oprindelige opløsnings let sure pH--vaardi. Phosphatet desorberes derpå med en l:l-blanding af ethanol og vand, som indeholder 0,3$ koncentreret ammoniak, i 5 x 100 ml charger.
De forenede filtrater inddampes til en meget hydroskopisk olie, koncentreres med absolut ethanol og rives til sidst nogle gange med ethylether. Det dannede pulver holdes i en vakuumekssiccater, hvorved der fås 7-chlor-l-(2-hydroxyethyl)-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihy-dro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-o-phosphorsyre-diammoniumsalt i form af et ikke-krystallinsk materiale. Det tilsvarende mononatriumsalt udviser et smp. på 194-196°C efter krystallisation fra methanol.
Eksempel 11 12 T42A56
En opløsning af 4,4- g (0,0131 mol) 7-chlor-5~ (2-flucrphenyl)--l-(2-hydroiryethyl)-l,3-diky<3ro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 2,0 g (0,01.31 mol) 2-methoxynicotinsyre i 100 ml xylen opvarmes i 58 timer til tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles og vaskes med 75 ml 1 N saltsyre, som dernæst ekstraheres med 50 ml ether. Etheren forenes med xylenfraktionen og vaskes med 100 ml fortyndet ammoniumhydroxid og 50 ml mættet saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum til tørhed, hvorved der fås 7-ehlor-l,3“dihydro-5-(2-fluorphe-nyl)-l-(2-methoxynicotinoyloxyethyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Olien opløses i 100 ml benzen, der tilsættes 5 ml (0,039 mol) af en 7,8 N ethanolisk saltsyreopløsning, og opløsningen inddampes i vakuum til tørhed. Remanensen krystalliseres fra en blanding af acetone og ether og omkrystaliiseres derpå fra en blanding af methanol og ether, hvorved der fås svagt gule prismer af 7-chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-l--(2-methoxyniaotinoyloxyethyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid med smp. 154-158°C (lukket rør).
Eksempel 12
En opløsning af 3S3 g (0,01 mol) 7-chlor~5-(2-fluorphenyl)-l--(2-hydroxyethyl)-l,3~dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 2,0 g (0,01 mol) 5-bromnicotinsyre i 100 ml xylen opvarmes i 48 timer til tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles og vaskes med 75 ml 1 N saltsyre, hvorved det uomsatte udgangsmateriale fjernes. Den vandige fase ekstraheres med 50 ml ether, der forenes med xylenopløsningen og vaskes med 100 ml fortyndet ammoniumhydroxid og 50 ml mættet saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen krystal li eres fra ether og omkrystalliseres fra en blanding af dichlormethan og hexan, hvorved der fås hvide prismer af 7-chlor-l--(5-bromnicotinoyloxyethyl)-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on med smp. l40-l43°C.
Eksempel 13
En. opløsning af 10 g (0,030 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l--(2-hydroxyethyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 100 ml tør benzen behandles med 6 ml (0,0428 mol) triethylamin og 6,3 g (0,033 mol) ethoxyeddikesyreanhydrid. Efter 18 timers henstand ved stuetemperatur fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen opløses i 100 ml di- 142456 13 chlormethan og vaskes med 100 ml 10#'s kaliumcarbonatopløsning og 50 ml mættet saltopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved der fås 7-chlor-l,>-dihydro-l-(2“ethoxyacetoxyethyl)--5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som en olie. Olien opløses i 100 ml benzen, behandles med 6 ml (0,0468 mol) af en opløsning af 7,8 N ethanolisk saltsyre og inddampes derpå til tørhed. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af acetone og ether og giver svagt gule prismer af 7-chlor-l,3-dihydro-l-(2-ethoxyaeetoxyethyl)-5-(2-fluor-phenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid med smp. 154-158°C (lukket rør).
Eksempel 14 4 g (12,0 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxyethyl)-l,3--dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on opløses i 21 ml vandfri pyridin og 150 ml tør ether, og opløsningen afkøles til -10°C. En opløsning af 1,2 ml phosphoroxychlorid i 75 ml ether tilsættes i løbet af en halv time under omrøring fra en tildrypningstragt med trykudligning. Temperaturen holdes i yderligere 2 timer under 0°C og får derpå lov at stige. Efter yderligere en time tilsættes 500 ml i s-vand-bl ånding og 150 ml ether, og efter 1 time adskilles faserne. Den vandige fase koncentreres i vakuum ved J>0°C forsigtig - for at undgå sprøjtning, og pH-vær-dien indstilles på 5,2. Det organiske materiale absorberes i 100 ml af en 50$’s vandig suspension af syre-vasket N0RIT. Den vandige fase fjernes, og kullet vaskes med den firedobbelte mængde vand, som indstilles på den oprindelige opløsnings svagt sure pH-værdi. Phosphatet desorbe-res derpå med en l:l-blanding af ethanol og vand, som indeholder 0,J>% koncentreret ammoniak, i 5 x 100 ml charger. De forenede filtrater koncentreres til en meget hydroskopisk olie, koncentreres med absolut ether og rives derpå nogle gange med ethylether. Det dannede pulver holdes i en vakuumekssiccator, hvorved der fås 7-chlor-l-(2-hydroxyethyl)-5--(2-fluorphenyl)-l,5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-o-phosphorsyre--diammoniumsalt i form af et ikke-krystallinsk materiale. Det tilsvarende mononatriumsalt udviser et smp. på 194-196°C efter krystallisation fra methanol.
Eksempel 15 14 142456
En opløsning af 0-552 g (l mmol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l--(2-hydroxyethyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 6 ml tør py-ridin blandes med 0,795 g (5 mmol) af et SO-^-pyridin-additionsprodukt, og suspensionen omrystes natten o^er ved stuetemperatur- Den remanens, der dannes efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum ved 25°C, opløses i vand og indstilles på en pH-værdi på 7 med mættet BafOH^-op-løsning. Et lige så stort volumen ethanol tilsættes, og BaSO^ centrifugeres fra. Den ovenstående væske samt ethanolen, som blev anvendt til vask af bundfaldet (50$), forenes og inddampes i vakuum til tørhed, og remanensen opløses i 95$'s ethanol. Det uopløselige materiale centrifugeres. frå, ethanolopløsningen inddampes, og remanensen opløses i 1 ml vand. Der chromatograferes på en diethylaminoethyl(DEAE)-cellulose--(biearbonat)-kolonne, 2 x 20 cm, med en lineær gradient for vand 0,3 mol pH 7 TEABIC (triethylammoniumbicarbonat) på 1500 ml samlet volumen. Fraktionerne 161-235 indeholder 7-chlor-5-(2-flourphenyl)-2,3--dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-ethyl-hydrogensulfat-triethyl-aminsalt, og fraktionen 201-235 inddampes og giver et gult, glasagtigt produkt med = 311 m/u Optisk tæthed ved 311 m/x = 400 svarende omtrent til 0,18 mmol (beregnet på 220 m/^) .
Eksempel 16 500 mg.(2-mmol) dilithium-S-(ethyl)-thiophosphat omdannes, til pyridiniumsaltet (Dowex 50 pyridinium) . Pyridiniumsaltet holdes vandfrit ved- hyppighøjvakuumkoncentration med vandfri pyridin. Til den tørre remanens sættes der 552 mg (l mmol) 7-chlor-5~(2-fluorphenyl)--1-(2-hydroxyethyl)-l,5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 800 mg (4 mmol) dicyclohexylcarbodiimid og 10 ml vandfri pyridin. Reaktionsblandingen omrystes i 24 timer i mørke. 5 ml vand tilsættes, og reaktionsblandingen får lov at henstå natten over. Dicyclohexylurinstof-fet filtreres fra og vaskes med vandfri pyridin. Filtratet inddampes til fjernelse af pyridin, og remanensen opløses i vand (2 ml) og indstilles på en pH-værdi på 8 med fortyndet ammoniumhydroxid. Opløsningen anbringes på en 4 x 40 cm søjle af DEAE-Cellulose DE-25 (bicarbonat-form) og vaskes med én lineærgradient på 2 liter triethylammoniumbicarbonat (0,2 mol, pH-værdi 7,2) i reservoiret og 2 liter vand i blande-karret. Fraktioner på 20 ml samles ved en gennemstrømningshastighed på 5 ml pr.-minut.
142456 15
Fraktioner 100-220 indeholder produktet, som identificeres papirchromatografisk (70 dele acetonitril, JO dele 0,1 N ammoniumchlo-rid, pH-værdi 9, opadstigende). Fraktionerne forenes, inddampes til en olieagtig remanens og opløses i 10 ml vand. En opløsning indeholdende 1,2 g Ig i acetone (10 ml) tilsættes, og blandingen får lov at henstå i J timer. Opløsningen ekstraheres med 6 x JO ml ether, den vandige fase inddampes, og pH-værdien indstilles på J,2 Aktiveret Nori.t (70 ml af en J0%' s suspension) tilsættes, og blandingen får lov at henstå i 15 minutter ved 0°C. Kullet filtreres fra og vaskes med vand. Produktet desorberes 2 gange med en blanding af 100 ml vand, 100 ml ethanol og 0,6 ml koncentreret ammoniak. Filtratet inddampes og koncentreres med ether med en olie. Efter rivning med ether fås der et gulligt pulver af 7-chlor-l-(2-hydroxyethyl)~5~(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4~benzo-diazepin-2-on-o-phosphorsyre-diammoniumsalt i form af et ikke--krystallinsk materiale. Det tilsvarende mononatriumsalt udviser er smp. på 194-196°C efter krystallisation fra methanol.
Claims (2)
142456 16 Patentkrav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-benzodiaze- pinderivater med den almene formel C^H.OR i y> 1/ 12 i hvilken R og R betyder halogen, og R betegner halogenalkanoy1, alkoxyaIkanoyl, eventuelt med alkyl, alkoxy eller halogen substitueret benzoyl,. eventuelt med alkyl, alkoxy eller halogen substitueret pyridylcarbonyl, den monobasiske rest af en dibasisk alkan- eller al-kensyre eller dens salte, resten af en alkensyre, en carbamat- eller phosphatrest, idet alkyl, alkoxy og alkanoyl kan indeholde 1-7 car-bpnatomer, og alkensyren kan indeholde 4-7 carbonatomer og en ethy-lenisk dobbeltbinding, hvorhos den monobasiske rest af en dibasisk alkan- eller alkensyre kan indeholde 4-7 carbonatomer, eller salte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel ^2Η4°* 0 . N --of j0( > I R2 "Ίί 12 i hvilken R og R har den ovenfor angivne betydning, på i og for sig kendt måde acyleres til indføring af halogenalkanoyl, alkoxyalkanoyl, eventuelt med alkyl, alkoxy eller halogen substitueret benzoyl, eventuelt med alkyl, alkoxy eller halogen substitueret py-rydylcarbonyl, en monobasisk rest af en dibasisk alkan- eller alkensyre, en syrerest af en alkensyre eller en carbamat- eller phosphatrest, hvorhos antallet af carbonatomer i de nævnte grupper eller rester er som ovenfor angivet, og en dannet forbindelse om ønsket omdannes til et salt deraf.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK91172A DK143900C (da) | 1969-03-12 | 1972-02-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-benzodiazepinderivater eller salte deraf |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72735668A | 1968-05-07 | 1968-05-07 | |
US72735668 | 1968-05-07 | ||
US80670269A | 1969-03-12 | 1969-03-12 | |
US80670269 | 1969-03-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK142456B true DK142456B (da) | 1980-11-03 |
DK142456C DK142456C (da) | 1981-08-03 |
Family
ID=27111492
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK247869AA DK142456B (da) | 1968-05-07 | 1969-05-06 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-benzodiazepinderivater eller salte deraf. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS4810479B1 (da) |
AT (2) | AT288404B (da) |
BE (1) | BE732558A (da) |
CA (2) | CA971170A (da) |
CH (3) | CH579058A5 (da) |
DE (1) | DE1923139C2 (da) |
DK (1) | DK142456B (da) |
FR (1) | FR2007970A1 (da) |
GB (1) | GB1208541A (da) |
IL (1) | IL32100A (da) |
MY (1) | MY7100097A (da) |
NL (1) | NL165176C (da) |
NO (1) | NO123492B (da) |
SE (1) | SE351647B (da) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6038255U (ja) * | 1983-08-24 | 1985-03-16 | 丸山 久子 | 簡易ふくさ |
US7029918B2 (en) | 2002-01-25 | 2006-04-18 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Water-soluble derivatives of lipophilic drugs |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT224121B (de) * | 1959-12-10 | 1962-11-12 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Benzodiazepin-Derivaten |
AT256114B (de) * | 1964-08-13 | 1967-08-10 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten |
-
1969
- 1969-04-25 CH CH1581271A patent/CH579058A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-04-25 CH CH1581371A patent/CH579059A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-04-25 CH CH631569A patent/CH568996A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-04-25 CA CA049,759A patent/CA971170A/en not_active Expired
- 1969-04-29 IL IL32100A patent/IL32100A/en unknown
- 1969-05-01 CA CA050,258,A patent/CA950455A/en not_active Expired
- 1969-05-05 GB GB22780/69A patent/GB1208541A/en not_active Expired
- 1969-05-06 AT AT434469A patent/AT288404B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-05-06 DK DK247869AA patent/DK142456B/da not_active IP Right Cessation
- 1969-05-06 NO NO1865/69A patent/NO123492B/no unknown
- 1969-05-06 FR FR6914421A patent/FR2007970A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-05-06 AT AT434369A patent/AT288403B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-05-06 BE BE732558D patent/BE732558A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-05-07 SE SE06468/69A patent/SE351647B/xx unknown
- 1969-05-07 NL NL6906971.A patent/NL165176C/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-05-07 DE DE1923139A patent/DE1923139C2/de not_active Expired
- 1969-05-07 JP JP44035117A patent/JPS4810479B1/ja active Pending
-
1971
- 1971-12-30 MY MY97/71A patent/MY7100097A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL32100A0 (en) | 1969-06-25 |
JPS4810479B1 (da) | 1973-04-03 |
CH579058A5 (da) | 1976-08-31 |
DE1923139A1 (de) | 1969-11-20 |
GB1208541A (en) | 1970-10-14 |
IL32100A (en) | 1972-12-29 |
CH579059A5 (da) | 1976-08-31 |
CA950455A (en) | 1974-07-02 |
NL165176B (nl) | 1980-10-15 |
NO123492B (da) | 1971-11-29 |
MY7100097A (en) | 1971-12-31 |
AT288404B (de) | 1971-03-10 |
FR2007970A1 (da) | 1970-01-16 |
BE732558A (da) | 1969-11-06 |
DE1923139C2 (de) | 1982-04-15 |
NL165176C (nl) | 1981-03-16 |
SE351647B (da) | 1972-12-04 |
NL6906971A (da) | 1969-11-11 |
CH568996A5 (da) | 1975-11-14 |
DK142456C (da) | 1981-08-03 |
CA971170A (en) | 1975-07-15 |
AT288403B (de) | 1971-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3100770A (en) | 5-pyridyl-1,4-benzodiazepine compounds | |
DK141098B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af naphthyridinderivater. | |
CH630381A5 (de) | Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten. | |
US3772371A (en) | Benzodiazepine derivatives and process for preparing the same | |
DK142456B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-benzodiazepinderivater eller salte deraf. | |
DE2056174A1 (de) | 1 Oxo und 1 Thioxo s triazol eckige Klammer auf 4,3 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzo diazepindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US3546212A (en) | Oxidation of benzodiazepines with ruthenium tetroxide | |
SU436495A3 (ru) | Способ получения производных бензодиазепина | |
US2850501A (en) | Basic esters of 9-pyrid (3, 4-b) indole alkanoic acid | |
CS195290B2 (en) | Method of producing racemic or optically active derivatives of 4-substituted 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones | |
CS207398B2 (en) | Method of making the derivates of the benzodiazepine | |
US3819602A (en) | 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-one and esters thereof | |
US3182066A (en) | Aminophenyl-pyridyl ketones | |
US3028384A (en) | Dihydroquinoxalone-(2) derivatives and process of preparing same | |
US3475415A (en) | Process for the preparation of 1,3-dihydro-2-oxo-5-aryl - 2h - 1,4 benzodiazepines bearing in the 3-position thereof,an esterified carboxy group | |
US3904603A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-4,4-dialkyl-1h-1,4-benzodiazepine halides | |
US3290292A (en) | 1, 1'-lower alkylene-bis | |
US3738982A (en) | 1,3-dihydro-1 oxophosphinylalkyl-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones | |
US3170924A (en) | 1(or 3)-aminoalkyl-1h-indeno[2, 1-d]-pyrimidines | |
PL114759B1 (en) | Process for preparing novel 3-di-n-propyloacetoxybenzodiazepin-2-ones | |
AT275531B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
AT276400B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten und von deren Säureadditionssalzen und quaternären Salzen | |
US4073789A (en) | Indolobenzoxazepines | |
PL91847B1 (da) | ||
EP0500137B1 (en) | 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives, a process for preparing them as well as medicaments containing them and the use of them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |