DE1923139C2 - Benzodiazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Benzodiazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description
CH2-OH
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40
mit einem einen Phosphatrest 'liefernden Mittel verestert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt
in ein Salz überführt.
3. Präparate mit sedativen Eigenschaften, gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung nach
Anspruch 1 und einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial.
Die Erfindung betrifft ein Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel I
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(D
sowie Salze dieser Verbindung.
Die Verbindung der Formel I und deren Salze können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man
in an sich bekannter Weise die Verbindung der Formel II
OH
20 mit einem einen Phosphatrest liefernden Mittel verestert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in
ein Salz überführt.
Geeignete Mittel zur Veresterung der Verbindung der Formel II sind z. B. saure Phosphate, Polyphosphorsäure,
Äthylthiophosphat, Phosphoroxychlorid.
Die Veresterung erfolgt nach bekannten Methoden.
Die Reaktionsbedingungen für diese Veresterung sind nicht kritisch und können von jedem Fachmann,
abhängig von dem jeweils gewählten Veresterungsmittel, leicht ausgewählt werden.
Die Veresterung kann in einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin, einem
Kohlenwasserstoff, wie Toluol durchgeführt werden. Es ist jedoch bevorzugt, die Veresterung, wenn immer
möglich, in Gegenwart von Pyridin auszuführen. Die Veresterung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur
durchgeführt, doch kann man auch oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur, abhängig von dem
eingesetzten Reagens, arbeiten.
Die Verbindung der Formel I bildet pharmazeutisch anwendbare Salze mit anorganischen und organischen
pharmazeutisch anwendbaren Basen, wie Ammoniak, Aminen, wie tertiären Aminen, z. B. Triäthylamin,
Alkalihydroxyden, wie Natrium- und Kaliumhydroxyd, Alkalialkoholaten, wie Natriummethylat.
Die Verbindung der Formel I ist von besonderem Nutzen wegen der hohen Wasserlösliehkeit ihrer
pharmazeutisch anwendbaren Salze.
Die Verbindung der Formel I eignet sich als Sedativum. Diese Verbindung sowie deren pharmazeutisch
anwendbaren Salze, können in nach individuellen Erfordernissen angepaßten Dosen verabreicht werden.
Die Verabreichung kann oral oder paranteral in Form von Tabletten, Suspensionen, Lösungen, Kapseln,
Dragees erfolgen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius
angegeben.
worin R einen Phosphatrest bedeutet,
60
4 g (12,0 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
werden in 21 ml wasserfreiem Pyridin und 150 ml trockenem Äther gelöst und die Lösung auf —10°
gekühlt. Eine zweite Lösung von 1,2 ml Phosphoroxy-
chlorid in 75 ml Äther wird während einer halben Stunde unter Rühren aus einem Tropftrichter mit
Druckausgleich zugefügt. Die Temperatur wird weitere Stunden unter 0° gehalten und dann ansteigen
gelassen. Nach einer weiteren Stunde werden 300 ml Eismatsch und 150 ml Äther zugeführt und nach einer
Stunde die Phasen getrennt Die wäßrige Phase wird im Vakuum bei 30° eingedampft und der pH auf 3,2
gebracht Das organische Material wird in 100 ml einer 30%igen wäßrigen Suspension von Säure-gewaschenem
NORIT® absorbiert. Die wäßrige Phase wird entfernt und die Kohle mit dem vierfachen Volumen
Wasser, das den leicht sauren pH der ursprünglichen Lösung hat, gewaschen. Das Phosphat wird dann mit
einer 1 :1-Mischung von Äthanol/Wasser, die 0,3% konzentriertes Ammoniak enthält, in 5 χ 100 ml Chargen
desorbiert Die vereinten Filtrate werden zu einem sehr hygroskopischen Öl eingedampft, worauf mit
absolutem Äthanol konzentriert und zum Schluß einige Male mit Äthyläther verrieben wird. Das erhaltene
Pulver wird in einem Vakuumexsiccator gehalten. Man erhält 2-[7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-1
-yl]äthyl-diammoniumphosphat. Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
A) Eine Lösung von 10 g (0,0346 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid
in 25 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 10,6 ml einer Lösung von 0,0415 Mol Natriummethylat in Methanol versetzt. Die Lösung
wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und dann werden 8,7 g (0,0692 Mol) 2-Bromäthanol
zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden auf 80° erhitzt und dann in 200 ml Wasser
gegossen. Die Reaktionsprodukte werden abfiltriert und in 100 ml Dichlormethan gelöst, worauf
mit Wasser (2 χ 100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Das zurückbleibende Öl
(10,5 g) wird aus Äther kristallisiert, und die Ätherphase filtriert. Die Mutterlauge wird eingedampft,
der Rückstand in Benzol gelöst und über 200 g Kieselgel filtriert. Man eluiert mit Äther, bis
alle Unreinheiten entfernt sind. Darauf wird Methanol als Eluierungsmittel verwendet, wobei
man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1 -(2-hydroxyäthyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
erhält. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man das Produkt als Öl. Ein Überschuß von äthanolischer
Salzsäure wird zugefügt; darauf wird mit Äther versetzt, um das Salz auszufällen. Dreimalige
Umkristallisation des Salzes aus einer Mischung von Methanol und Äther liefert schwach gelbe
Prismen von 7-Chlor-l-(2-hydroxyäthyl)-5-(2-fluor-
phenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onhydrochlorid vom Schmelzpunkt 194 -196° (Zers.).
B) Eine Lösung von 1 g (0,00346 Mol) 7-Chlor-5-(2-
fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in 15 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wird mit 0,9 ml (0,00415 Mol) einer 4,69N Lösung
von Natriummethylat in Methanol behandelt. Die Mischung wird eine halbe Stunde gerührt, und dann
wird eine Lösung von 0,45 g (0,0105 Mol) Äthylenoxyd in 5 ml trockenem N.N-Dimethylformamid
zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und eine Stunde bei
60° gerührt. Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wird mit 1,5 g (0,015 Mol) Bernsteinsäureanhydrid
und 50 ml Toluol behandelt. Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf einem
Eisbad gekühlt und mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt (pH 9), woraui die Phasen getrennt
werden. Die wäßrige Phase wird mit 5 mi 3N Natriumhydroxydlösung behandelt Die Mischung
wird nach 30 Minuten zuerst mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Ammoniumhydroxyd
basisch gestellt. Das Produkt wird mit 100 ml Dichlormethan extrahiert, worauf mit 50 ml
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft wird. Das zurückbleibende Öl wird in 15 ml Benzol gelöst und über 50 g Kieselsäure
filtriert Das Kieselsäuregel wird mit 200 ml Benzol und dann mit 250 ml Äthylacetat eluiert Die
Äthylacetatfraktion wird zur Trockne eingedampft; der Rückstand wird in 5 ml Äthanol gelöst und mit
einem Überschuß von äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Es wird Äther zugefügt und das
7-Chlor-l-(2-hydroxyäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydroch'iorid
als schwach gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 195 — 197° (verschlossenes Röhrchen) durch Filtration
abgetrenr t.
ml (2 niMol) Dilithium S-(äthyl)-thiophosphat
werden in das Pyridiniumsalz übergeführt (Dowex 50 Pyridinium). Das Pyridiniumsalz wird durch mehrmalige
Hochvakuumkonzentration mit wasserfreiem Pyridin wasserfrei gemacht. Zu dem trockenen Rückstand
werden 332 mg (ImMoI) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-beiTzodiazepin-
2-on, 800 mg (4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und ml wasserfreies Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung
wird 24 Stunden im Dunkeln geschüttelt. Dann werden 3 ml Wasser zugefügt und die Reaktionsmischung
über Nacht stehengelassen. Der Dicyclohexyl-
Ai harnstoff wird abfiltriert und mit wasserfreiem Pyridin
gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, um das Pyridin zu entfernen; der Rückstand wird in 2 ml Wasser
gelöst, und der pH-Wert der Lösung mit verdünntem Ammoniumhydroxyd auf 8 eingestellt. Die Lösung wird
auf eine 4 χ 10-cm-Kolonne von DEAE-Cellulose DE-23
(Bicarbonatform) gebracht und mit einem Lineargradienten von 2 Liter Triäthylammoniumbicarbonat (0,2
Mol, pH 7,2) im Reservoir und 2 Liter Wasser im Mischgefäß gewaschen. Fraktionen von 20 ml werden
bei einer Durchflußgeschwindigkeit von 3 ml pro Minute gesammelt.
Fraktionen 100-220 enthalten das Produkt, das papierchromatographisch identifiziert wird (70 Teile
Acetonitril, 30 Teile 0.1 N Ammoniumchlorid pH 9, steigend). Die Fraktionen werden vereinigt und zu
einem öligen Rückstand eingedampft, der in 10 ml Wasser gelöst wird. Eine Lösung von 1,2 g Jod in 10 ml
Aceton wird zugefügt, und die Mischung wird 3 Stunden stehengelassen. Die Lösung wird mit 6 χ 30 ml Äther
extrahiert: die wäßrige Phase wird eingedampft und der pH-Wert auf 3,2 gebracht. 70 ml einer 30%igen
Suspension von aktiviertem Norit® werden zugefügt, und die Mischung wird 15 Minuten bei 0° stehengelas-
sen. Die Kohle wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird zweimal mit einer
Mischung aus 100 ml Wasser, 100 ml Äthanol und 0,6 ml
konzentriertem Ammoniak desorbiert. Das Filtrat wird eingedampft und mit Äther zu einem Öl rekonzentrierL
Nach Verreiben mit Äther erhält man ein gelbliches Pulver von 2-[7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2^-dihydro-2-
oxo-1H-1,4-benzodiazepin-1 -yl]äthyl-di-ammoniumphosphat.
Claims (2)
1. Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel 1 CH2-CH2-OR
O
(D
worin R einen Phosphatrest bedeutet, und Salze dieser Verbindung.
2. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise die Verbindung der Formel II
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