NO843376L - Benzodiazepinderivater - Google Patents

Benzodiazepinderivater

Info

Publication number
NO843376L
NO843376L NO843376A NO843376A NO843376L NO 843376 L NO843376 L NO 843376L NO 843376 A NO843376 A NO 843376A NO 843376 A NO843376 A NO 843376A NO 843376 L NO843376 L NO 843376L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzodiazepine
chlorophenyl
imidazo
formula
methylene chloride
Prior art date
Application number
NO843376A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney Ian Fryer
Armin Walser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO843376L publication Critical patent/NO843376L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C07D239/76—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører imidazobenzodiazepinde-
rivater med den generelle formel
hvori R"*" betyr hydrogen, di-lavere alkylamino-lavere alkyl eller lavere alkyl, R<2>hydrogen, lavere alkanoyl eller lavere alkyl, R^ hydrogen, lavere alkanoyloksy eller hydroksy, R 4 klor, brom, fluor eller trifluorme-
tyl og R 5 hydrogen, fluor eller klor, med de forbehold at a) R 3 kan ikke bety hydroksy hvis R 2 betyr lavere
3 1
alkanoyl og b) R betyr hydrogen hvis R betyr di-
lavere alkylamino-1avere alkyl,
og de farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene med ovennevnte formel I har en angstløsende
virkning, uten at de har de uheldige bivirkninger av CNS-
aktive forbindelser såsom overdreven sedasjon og ataksi.
Forbindelsene med formel I er åpenbart i US patent nr.
4.280.957 publisert 28. juli 1981 som en del av en bred generisk oppfinnelse og krevet heri. Først senere har man funnet at forbindelsen med formel I, en undergruppe av den opprinnelige forbindelse, har en selektiv anksiolytisk virkning og ikke har de uønskede bivirkninger såsom over-
dreven sedasjon, etanolpotensiering og ataksi som finnes ved mange av de for tiden solgte anksiolytika. Uttrykket "lavere alkanooyl" som anvendes i denne beskrivelse omfat-
ter acylresten av en rettkjedet eller forgrenet mettet
alifatisk karboksylsyre med 1-4 karbonatomer, såsom f.eks. formyl, acetyl, propionyl o.l. Uttrykket"lavere alkanoyloksy" vedrører en lavere alkanoylrest, som har en substi-tuert oksygenfunksjon såsom f.eks. acetoksy, propionyloksy o.l.
Det i denne beskrivelse anvendte uttrykk "lavere alkyl" - alene eller i kombinasjon - betyr rettkjedede, forgrenede sykliske hydrokarbonrester med 1-7 karbonatomer, fortrinnsvis rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonrester med 1-4 karbonatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopro-pyl, butyl, t-butyl o.l.
Uttrykket "farmasøytisk anvendelige salter" vedrører salter med uorganiske og organiske, farmasøytisk anvendelige syrer, såsom svovelsyre, saltsyre, salpetersyre, metansul-fonsyre og p-toluensulfonsyre. Slike salter kan lett fremstilles av en fagmann etter kjente metoder og avhengig av forbindelsens art, som man vil overføre i et salt.
En foretrukket klasse av forbindelser med ovennevnte for-1 2
mel I er slike hvori R betyr hydrogen, R hydrogen
4 5
eller etyl, R klor eller fluor og R hydrogen.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er f.eks.: 9-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin -3-karboksamid,
6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid,
6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid,
6-(2-klorfenyl)-4-hydroksy-4H-imidazo/l,5-a//l,4-benzodiazepin-3-karboksamid og
N-acetyl-6-(2-klorfeny)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige salter kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man
a) underkaster en forbindelse med den generelle formel
14 5
hvori R betyr lavere alkyl og R , R og R har
ovennevnte betydning,
en aminolyse med en aminoforbindelse med formel
21 21
H2NR , hvori R betyr hydrogen eller lavere alkyl, eller
b) underkaster en forbindelse med den generelle formel
14 5
hvori R , R og R har ovennevnte betydning,
en aminolyse med en aminoforbindelse med formel
21 21
F^NR , hvori R har ovennevnte betydning, eller
c) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori R"1", R^\ og R^ har ovennevnte betydning,
med et C^-C^-karboksylsyreanhydrid, eller
d) omsétter en forbindelse med den- generelle formel
1214
hvori R' betyr C,-C.-alkyl og R , R , R og
5 14
R har ovennevnte betydning,
med et alkalimetallhydroksyd, eller
e) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori R betyr hydrogen eller lavere alkyl og R, R' 4 5
R og R har ovennevnte betydning,
21 21 med en aminoforbindelse med formel P^NR , hvori R har ovennevnte betydning, bg
f) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori R"*""*" , R^ , og R~* har ovennevnte betydning, med et C^-C^-karboksylsyreklorid eller -anhydrid, eller g) omsetter en forbindelse med den generelle formel
114 5
hvori R1, R , R og R har ovennevnte betydning,
med et C^-C^-karboksylsyreklorid eller -anhydrid, og
h) om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel I i et farmasøytisk anvendelig salt.
De følgende generelle reaksjonsskjemaer A-D illustrerer reaksjonene som er brukbare for fremstillingen av forbindelsene med formel I. I dette reaksjonsskjerna betyr R lav-11 21
ere alkyl. R1, C-^-C^-alkyl , R og R hydrogen eller lavere alkyl. R<12>di-lavee alkylaminometyl,R31
lavere alkanoyloksy eller hydroksy, X halogen og Z benzyl-12 4 5
oksykarbonyl og R , R , R og R har den i formel I angitte betydning. Reaksjonen ifølge skjema A kan utfø-res også med de tilsvarende N-oksyder, men en N-oksydrest som foreligger i forbindelsene med formel VI fjernes under omvandlingen VI-^VII.
Trinn
Forbindelsene med formel III fremstilles ved nitrosering av forbindelser med formel II. En slik nitrosering kan bevirkes ved in situ dannet salpetersyre. Reagenser som kan anvendes er (1) alkalimetallnitritter, f.eks. natrium-nitritt, i nærvær av organiske eller uorganiske syre, f. eks. iseddik, og vandige eller ikke vandige løsningsmid-ler; (2) alkylnitritter, eksempelvis metylnitritt i nærvær av et inert løsningsmiddel, såsom alkohol, et klorert hydrokarbon eller f.eks. dimetylformamid; og (3) en nitrosyl-kloridgassløsning i et inert løsningsmiddel i nærvær av en syreakseptor såsom pyridin. En slik nitroseringsreaksjon bør utføres ved eller under romtemperatur, dvs. i området fra -20° til 25°C.
Trinn VIII — »IX
Forbindelser med formel IX kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel VIII med dimorfolinfosfinklo-rid. Den omsetning som er nødvendig for fremstilling av forbindelser med formel IX fra forbindelser med formel VIII med fosforyleringsmiddelet utføres ved at man omsetter en forbindelse med formel VIII med en base som er sterk nok til å ionisere forbindelsen med formel VIII under dannelse av et tilsvarende anion. Egnede baser om-fatter alkalimetallalkoksyder, såsom kaliut-butoksyd eller natriummetoksyd, alkalimetallhydrider såsom natriumhydrid og alkyllitiumforbindelser såsom n-butyllitium. Reaksjonstemperaturen ligger i området fra 0° til 100°C, og reaksjonen utføres fortrinnsvis i et aprotisk polært inert løsningsmiddel, dvs. et løsningsmiddel som fullstendig eller i det minste delvis solubiliserer de omgitte salter av forbindelsen med formel VIII. Foretrukne løsningsmidler er etere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan eller ter-tiære amider, f.eks. dimetylformamid.
Trinn III eller IX- >IV
Forbindelser med formel III eller IX kan kondenseres med anionet, som stammer fra en malonsyreester med formel
under dannelse av en forbindelse med formel IV. Anionet dannes ved deprotonering av malonsyreesteren med en egnet sterk base såsom alkalimetall- eller jordalkalimetallalkoksyder, hydrider eller amider. Omsetningen av forbindelsen med formel III eller IX med malonsyreesteranionet utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel såsom et hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen eller haksan, en eter, f. eks. dioksan, tetrahydrofuran eller dietyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd osv. ved en temperaur i området fra under romtemperatur til 150°C, fortrinnsvis 0 til 100°C, og aller helst ved romtemperatur.
Trinn IV- »V
Forbindelsene med formel V erholdes ved dekarboksylering av forbindelser med formel IV idet man omsetter en forbindelse med formel IV med et alkalimetallhydroksyd, såsom natrium- eller kaliumhydroksyd i et egnet løsningsmiddel, såsom en alkalohol, eter eller dimetylsulfoksyd ved en temperatur i området mellom romtemperatur og tilbakeløps-temperatur, fortrinnsvis 60 til 100°C.
Trinn XIV-^ V
Ifølge en alternativ fremgangsmåte kan en forbindelse med formel V også fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel XIV med en eddiksyreester, f.eks. en forbindelse med formel CH^COOR, i nærvær av en base, som er sterk nok til å fjerne protonet fra esteren, hvorunder anionet av den foreliggende eddiksyreester dannes. Et egnet eksempel på en slik base er litiumdiisopropylamid.
Trinn V- »VI
Forbindelser med formel VI fremstilles ved nitrosering av forbindelser med formel V, idet denne omsettes med salpe-tersyrling, som f.eks. fremstilles fra et alkalimetallni-tritt, alkylnitritt eller nitrosylklorid ved omsetning med en organisk eller uorganisk syre. Egnede løsningsmidler for nitroseringsreaksjonen er etere, alkoholer, vann, syrer, f.eks. eddiksye, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller klorerte hydrokarboner. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur selv om temperaturen ikke er kritisk.
Trinn VI- » VII
Forbindelsene med formel VII fremstilles ved reduksjon av forbindelser med formel VI med f.eks. Raney-nikkel og hydrogen eller sink og eddiksyre. Denne reduksjonen gir hovedsakelig forbindelser med formel VII og samtidig små mengder av forskjellige mulige isomerer, dvs. forbindelser med formel
Trinn VII- >XII
Forbindelser med formel XII dannes så ved omsetning av en forbindelse med formel VII med en alkansyreortoester med
formel
14
eventuelt i nærvær av en syrekatalysator, f.eks. en organisk leier uorganisk syre, f.eks. p-toluensulfonsyre, fos-forsyre osv. ved romtemperatur eller høyere, dvs. 25-150°C, hvorunder sykliseringen til forbindelsen XII for-løper spontant under disse betingelser. Tekniske ekviva-lenter av den ovenfor nevnte ortoester er ortoamider, f.eks. dimetylacetal av N,N-dimetylformamid, N,N,N',N', N",N"-heksametylenmetantriamin, nitriler, f.eks. acetoni-tril, esterimidatet, f.eks. CH3~C(=NH)-OC2H5.
Trinn VII- »XI
Forbindelser med formel XI kan fremstilles ved acylering av forbindelser med formel VII med en forbindelse med formel
Løsningsmidler for et reaksjonstrinn er metylenklorid, eter, klorerte hydrokarboner osv., fortrinnsvis i kombinasjon med en syreakseptor, såsom en organisk eller uorganisk base, såsom trietylamin, pyridin eller et alkalime-tallkarbonat. Reaksjonen kan utføres over .eller under romtemperatur, men fortrinnsvis ved romtemperatur. Forbindelser med formel XI er isomerer, dvs. de kan ha de følg-ende stereokjemiske strukturer:
Trinn XI -^ XII
Forbindelser med formel XII kan også fremstilles ved de-hydratisering av forbindelser med formel XI eller isomerer derav under samtidig syklisering ved oppvarming. Disse reaksjonstrinn kan utføres med eller uten løsningsmidler, f.eks. dimetylformamid, etylenglykol, heksametylfosforsyretriamid, ved en temperatur i området fra 100-300°C, fortrinnvis 150-250°C, f.eks. 200°C med eller uten katalysator og vannbindende midler.
Trinn IX-^ X
Forbindelser med formel X kan fremstilles idet man omsetter en forbindelser med formel IX med anionet som stammer fra en acylaminomalonsyreester med formel
Anionet fremstilles ved deprotonering av acylaminoma-lonsyreesteren med en egnet sterk base, såsom alkalimetall- eller jordalkalimetallalkoksyder, -hydrider eller -amider. Omsetningen av en forbndelse med formel IX med acylaminomalonsyreesteranionet utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel såsom et hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen eller heksan, en eter, f.eks. dioksan, tetrahydrofuran eller dietyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd osv. ved en temperatur i området fra under romtemperatur til 150°C, fortrinnsvis 0 til 100°C, helst ved romtemperatur .
Trinn X-^ XI
Forbindelser med,formel XI og isomerer derav fremstilles ved dekarboksylering av forbindelser med formel X med et alkalimetallalkoksyd i et løsningsmiddel, såsom en eter, alkohol, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid osv. over eller under romtemperatur, fortrinnsvis ved romtemperatur. Forbindelsene med formel X og XI behøver ikke å isoleres, men kan overføres in situ i forbindelsene med formel XII.
Trinn VII- »XIII
Forbindelsene med formel XIII fremstilles ved omsetning av en forbndelse med formel VII med et aldehyd med formel R^CHO. Egnede løsningsmidler for dette reaksjonstrinn er hydrokarboner, såsom benzen, alkoholer, etere, klorerte hydrokarboner, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd osv. Omsetningen kan utføres med eller uten vannbindende midler, f.eks. molekylar sikt, over eller under romtemperatur, fortrinnsvis mellom romtemperatur og løsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur.
En ytterligere metode for fremstilling av forbindelser med formel XIII, hvori R"<*>" betyr di-lavere alkylaminoetyl består i kondensasjon av en forbindelse med formel VII med et di-lavere alkylamin, f.eks. dimetylamin, sammen med akrolein.
Trinn XIII- » XII
Forbindelser med formel XIII kan ved oksydasjon overføres in situ med oksydasjonsmidler, såsom mangandioksyd, luft, oksygen osv., i forbindelse med formel XII.
En annen fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel XII består først i å omsette en forbindelse med formel IX med en beskyttet aminomalonsyreester med formel
overføring av den således erholdte forbindelse, som tilsvarer formel X hvori R"^ imidlertid betyr benzyloksy, i en forbindelse som tilsvarer formel XI, som ovenfor angitt for trinnet X-^XI og tilslutt behandle den således erholdte forbindelse med hydrogenbromid i iseddik under dannelse av en forbindelse med formel VII.
Mellomproduktene med formel X og XI behøver ikke isoleres. Den således erholdte forbindelse med formel VII overføres videre i forbindelse med formel XII ved de ovenfor beskrevne reaksjonstrinn VII-^XIII og XIII->XII.
Ifølge ennå en annen fremgangsmåte kan forbindelser med formewl XII, hvori ^ betyr hydrogen, fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel III eller IX eller en forbindelse som tilsvarer formlene III og IX, men som i 2-stilling av en annen egnet avspaltbar ggruppe, såsom en di-lavere alkoksyf of onogruppe -0P0( Oalkyl) ^ , me(3 et iso-cyanat med formel C=N-CH2-C00Ri nærvær av en base som er basisk nok til å danne anionet av isocyanatacetatet. Omsetningen finner sted i et inert løsningsmiddel såsom dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran eller ethvert annet egnet organisk løsningsmiddel. Alt som forlanges av det organiske løs-ningsmiddel i det ovenfor nevnte trinn, er at utgangs-materialene er løselige i dette og at løsningsmiddelet ikke griper inn i reaksjonen. Reaksjons temperaturen ligger mellom ca. -40°C og romtemperautr, fortrinnsvis mellom 0°C og romtemperatur.
Baser som er sterke nok til å danne anionet av isocyano-acetatet er alkalimetallalkoksyder såsom kalium t-butoksyd eller natriummetoksyd, alkalimetallhydrider, såsom natriumhydrid og alkalimetallamider, såsom litiumamid eller li tiumdiisopropylamid.
Trinn XII-* >XV
Forbindelser med formel XV fremstilles ved hydrolyse av forbindelser med formel XII til de tilsvarende syrer, fortrinnsvis med alkalimetallhydroksyder, f.eks. natrium-eller kaliumhydroksyd. Hydrlysen utføres hensiktsmessig i et inert løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er alkoholer, f.eks. metanol eller etanol, etere, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, dimetylformamid i kombinasjon med vann. Fortrinnsvis utføres dette reaksjonstrinn ved en temperatur mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.
Trinn XII eller XV ^ »Ia
Forbindelsene med formel Ia kan fremstilles ved direkte aminolyse av forbindelser med formel XII (med en aminofor-21
bindelse med formel f^NR ) eller ved omvandling av en forbindelse med formel XV i syrekloridet XVI, eksempelvis ved behandling med fosforpentaklorid, og etterølgende om-21
setning med en aminoforbindelse med formel f^NR
Trinnet XII-^Ia utføres hensiktsmessig i et inert løs-ningsmiddel eller uten et løsningsmiddel. Egnede løsnings-midler er hydrokarboner, f.eks. heksan eller toluen, etere, f.eks. tetrahydrofuran, alkoholer, f.eks. metanol eller etanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid. Det foretrukkes å utføres dette reaksjonstrinnet ved en temperatur mellom ca. 50°C, spesielt mellom ca. 100 og 150°C ved et trykk over atmosfæretrykk.
Trinnet XV-^Ia via XVI utføres hensiktsmessig i et inert løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er hydrokarboner, f.eks. heksan eller toluen, etere, f.eks. tetrahydrofuran, klorerte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid eller klor-benzen. Fortrinnsvis utføres denne reaksjon ved en temperatur mellom ca. -20°C og reaksjonsblandingens kokepunkt, spesielt mellom ca. 0 og 50°C.
Trinn Ia-^ >XVII
Forbindelser med formel XVII fremstilles ved omvandling av de tilsvarende forbindelser Ia i N-oksydene derav. Omvandlingen oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel Ia med en organisk persyre. En vanlig organisk persyre, såsom pereddiksyre, perpropionsyre, m-klorperbenzosyre osv. kan anvendes ved gjennomføringen av dette reaksjonstrinn. Oksydasjonen kan finne sted ved romtemperatur eller
over eller under romtemperatur.
Trinn XVII- > Ib
Forbindelser med formel XVII kan anvendes ved fremstilling av forbindelser med formel Ib ved kjente metoder, såsom f.eks. Polonovski-omleiringen under anvendlese av et syre-anhydrid under dannelse av den lavere alkanoyloksyrest, som så ved behandling med et alkalimetallhydroksyd, såsom natriumhydorksyd kan overføres i hydroksygruppen. Et eksempel på en slik Polonovski-omleiring er beskrevet i US patent nr. 3.296.249.
Trinn Xlla-^ XVIII
Forbindelsene med formel XVIII erholdes idet man omsetter et N-oksyd med formel Xlla med et C^-C^-karbonsyre-anhydrid, fortrinnsvis eddiksyreanhydrid, med eller uten et inert organisk løsningsmiddel, såsom xylen eller toluen ved en reaksjonstemperatur mellom ca. 100°C og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, hvorunder reaksjonstemperaturen fortrinnsvis ligger på kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel. Man skal være oppmerksom på at denne omsetning om ønsket også kan utføres uten løsnings-middel, dvs. med anhydridet alene.
Trinn XVIII~ >Ib"
Forbindelser med formel Ib" kan fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel XVIII med ammoniakk eller et lavere alkylamin, f.eks. et C^-C^-alkylamin., fortrinnsvis metyl- eller etylamin, i en C^-C^-alkohol, fortrinnsvis metanol, eller om ønsket gi aminkomponenten selv. Reaksjonstemperaturen ligger mellom ca. 0° og 100°C, hvorunder rundt romtemperatur er foretrukket.
Trinn Ib"- frlc
Forbindelser med formel Ib" omsettes med et lavere alkansyreklorid eller -anhydrid med 1-4 karbonatomer i nærvær av en syreakseptor såsom pyridin. Lar man den erholdte forbindelse med formel Ic, hvori R 2 betyr hydrogen, rea-gere ennå videre med det lavere alkansyreklorid eller -anhydrid, eksempelvis eddiksyreklorid eler -anhydrid, kan det som R 2 angitte hydrogenatom erstattes med en lavere alkanoylgruppe. Reaksjonen utføres'fortrinnsvis under til-ba kei øpsbe tingel ser .
Trinn XIX^ »XX
En forbindelse med formel XIX kan fremstilles under anvendelse av analoge betingelser som beskrevet for fremstillingen av forbindelser med formelen XII ut fra den tidligere beskrevne forbindelse med formel V. Diesteren med formel XIX kan reduseres med natriumborhydrid i en kokende alkanol, f.eks. etanol, til forbindelsen med formel XX.
Trinn XX~ »XI
Forbindelsen med formel XX kan deretter omsettes med tionylklorid, hvorunder hydroksygruppen erstattes med et kloratom.
Trinn XXI- »XXII
Foribndalesen med formel XXI kan så omsettes med et di-lavere alkylamin, f.eks. dimetylamin, ved ca. 100°C hvorunder man får en forbindelse med formel XXII.
Trinn XXII- »XIIb
t-butylestersubstituenten i en forbindelse med formel XXII kan overføres i den tilsvarende metylester ved omsetning med metanolisk svovelsyre.
Trinn Xllb -$ Ed
Overføringen av en forbindelse med formel Xllb kan utføres som ovenfor beskrevet for trinnet XII Ia, f.eks. ved omsetning av denne forbindelsen med metanolisk ammoniakk i ærvær av ammoniumklorid eller et alkylamin i nærvær av dets hydrokloridsalt.
Forbindelsene med formel I virker angstløsende. Denne aktivitet kan påvirkes med de følgende forsøk hvorunder de foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendt. Det skal påpekes at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er inaktive eller praktisk talt inaktive i de roterende stavforsøk, som er relevant som utsagn med hensyn til muskelrelakserende virkning, mens de i antimetrazolforsøket, som er relevant som et utsagn med hensyn til angstløsende virkning, har en høy aktivitet.
Roterende stavforsøk
Dette forsøket er en modifikasjon av den metode som er beskrevet av N.W. Dunham og T.S. Miya i J.A. Ph. A. Sei. Ed. 46, 208 (1957) . CF-l-mus, som var utvalgt p.g.a. sin evne til å kunne holde seg 2 minutter på en roterende stav med 30 mm tverrsnitt og 16 omdreininger pr. minutt ble anvendt. Grupper på 8 mus hver bringes 30 minutter etter administrering av forsøksforbindelsen på den roterende stav og observeres i 2 minutter. De mus som ikke kan holde seg fulle 2 minutter på den roterende stav kvalifiseres som påvirket av forsøksforbindelsen. Antallet av de mus som ikke kunne holde seg på den roterende staven, angis i prosent av det totale antall mus i hver gruppe ved forskjellige doser. Disse prosentverdier opptegnes mot dosen på logaritmisk papir og EDj-q-verdien måles ved metoden til L.C. Miller og M.L. Tainter i Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 26 (1944).
Hensikten med de foreliggende forsøk er å undersøke kjem-iske forbindelser med hensyn til deres virkning på muskel- tonus og/eller muskulær koordinasjon, spesielt sådanne for muskelrelakserende midler, sedativer og stimulanter.
Resultater:
Intravenøs antimetrazolprøve
CF-l-hanmus som er 45-54 dager gamle og ikke har fått for på ca. 24 timer anvendes i dette forsøket. Forsøksforbind-elsen dispergerte 5% akazeolje, gis 3 mus oralt ved en dosering som tilsvarer 1/10 av den letale dose målt i TSP-forsøket. En time senere gis metrazol intravenøst (70 mg/ kg; konvulsiv dose 100 mg/kg) og forsøksdyrene observeres 30 sekunder, om en beskyttelse mot krampeanfall inntrer. Hvis forsøksforbindelsen er oralt aktiv anvendes 3 for-søksdype doser. Den dose ved hviken 50% av forsøksdyrene ikke får noe slags krampeanfall betegnes som ED^-q-verdien.
Foretatte målinger: De antall forsøksdyr som beskyttes mot krampeanfall.
Beregninger: Hvis forsøkssubstansen er aktiv og 3 mus anvendes pr. dose, beregnes den omtrentlige ED^^-verdi ifølge metoden til Miller og Tainter (Proe. Soc. Exp. Biol. med. 57:261 (1944)). Hvis 6 eller flere mus pr. dose anvendes, beregnes ED^^-verdien samt det 95%-ige signi-fikansområdet ved hjelp av et computerprogram, som bygger på metoden til D.J.Finney (Probit Analysis, Cambridge University Press, Cambridge, England, 1971).
Aktivitet av standardforbindelser
Dette forsøket egner seg for vurdering av antikonvulsive og er relevant som et utsagn med hensyn til den angstløs-ende virkning.
Resultater:
Imidazobenzodiazepinet som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er verdifulle farmasøytika og utmerker seg ved en selektiv angstløsende virkning. Disse forbindelser kan gis i form av vanlige farmasøytiske doseringsformer. F.eks. kan disse forbindelser blandes med vanlige organiske eller uorganiske inerte farmasøytiske bærematerialer som er egnet for parenteral eller enteral administrering, såsom f.eks. vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magne-siumstearat, talkum, planteoljer, gummi, polyalkylenglyko-ler, vaseliner o.l. De kan også gis i vanlige farmasøyt-iske former, f.eks. i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier e.l. eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Dertil kan de farmasøytiske blandinger som inneholder forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen underkastes vanlige farmasøytiske behandlinger såsom sterilisering og de kan også inneholde vanlige farmsøytiske eksipienter såsom konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, emulgeringsmid-ler, salter for variasjon av osmotisk trykk eller puffer. Blandingen kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle forbindelser.
En egnet farmasøytisk doseringsenhet kan inneholde omtrent 0,1 til 500 mg av et imidazobenzodiazepinprodukt, hvorunder et doseringsområde fra ca. 0,1 mg til 100 mg er foretrukket for oral administrering, mens et doseringsområde fra ca. 0,1 til 50 mg er foretrukket for parenteral administrering. Imidlertid bør for hver enkelt den spesifikke dosering bestemmes avhengig av de individuelle behov og vurderinger til den person som gir blandingen eller over-våker administreringen. Det skal her imidlertid betones at de ovenfor nevnte doseringer bare er angitt som eksempler og på ingen måte begrenser omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Uttrykket "doseringsenhet" som anvendes i denne beskrivelse refererer til enkelte farmasøytiske enheter, som er egnet som enhetsdoser for varmblodige dyr og ved siden av de nødvendige farmasøytiske fortynningsmidler bærer eller bærerstoff, inneholder en nøyaktig bestemt mengde aktivt virkestoff, som er nødvendig etter beregninger for å oppnå den ønskede terapeutiske virkning.
De etterfølgende eksempler anskueliggjør foreliggende oppfinnelse uten på noen måte å begrense denne. Alle tempera-turer er angitt i °C.
Eksempel 1
6-( 2- klorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksylsyre- etyles ter 9 g (0,08 mol) kalium-t-butoksyd settes til en løsning av 19 g (0,07 mol) 5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 350 ml dimetylformamid som er avkjølt til 5°C. Etter 5 minutters røring under nitrogen tilsettes 18,1 g dietylklorfosfat, og blandingen røres ytterligere 10 minutter. Deretter tilsettes 12,7 g (0,112 mol) etylisocyanoacetat i 150 ml dimetylformamid etterfulgt av 12,6 g kalium-t-butoksyd. etter 1-times røring uten kjøling surgjøres reaksjonsblåndingen i iseddik og fordeles mellom toluen og mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fasen tørkes og inndampes. Krystallisering fra eter gir 6-82-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/-benzodiazepin-3-karboksylsyre-etylester, smeltepunkt 225-227°C. For analyse omkrystalliseres den fra metylenklorid/-etylacetat, hvorunder man får lett gulaktige krystaller, smp. 226-228°C.
Eksempel 2
6-( 2- fluorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3-karboksylsyre- etyles ter
2,5 g (23 mol) kalium-t-butoksyd settes til en løsning av 5,08 g 820 mmol) 5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 75 ml tetrahydrofuran avkjølt til 0°C. Etter 5 minutters røring tilsettes 4,3 ml (30 mmol) dietylklorfosfat og røring fortsettes under nitrogen i 15 minutter. En løsning av 3,4 ml (32 mmol) etylisocyanoacetat tilsettes så, umiddelbart etterfulgt av 3,5 g (32 mmol) kalium-t-butoksyd. Blandingen røres ved romtemperatur i 2 timer, surgjøres med iseddik og fordeles mellom vann og metylenklorid. Den organiske fasen tørkes og inndampes, resten omkrystalliseres fra eter, hvorunder man får 6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-etylester. For analyse omkrystalliseres
denne fra eter (smp. 197-198°C).
Eksempel 3
6-( 2- bromfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3-karboksylsyre- etyles ter
4,5 g (40 mmol) kalium-t-butoksyd settes til en løsning av 11 g (35 mmol) 5-(2-bromfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 300 ml dimetylformamid avkjølt i isvann. Under nitrogen og røring tilsettes 7,6 ml (9 g, 52 mmol) dietylklorfosfat. Etter 5 minutters røring tilsettes 7,9 g (70 mmol) etylisocyanoacetat og 7,8 g (70 mmol) kalium-t-butoksyd. Blandingen røres ved romtemperatur i 2 timer, surgjøres med iseddik og fordeles mellom toluen og vann. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten filtreres med 10% etylacetat i metylenklorid over kiselgel. Filtratet inndampes og resten krystalliseres fra eter, hvorunder man får 6-(2-bromfenyl)-4H-imidazo/l,5-a/- /l,4/benzodiazepin-3-kar b oksylsyre-etylester, smp. 230-232°C. En analyseprøve omkrystalliseres fra metylenklorid/etylacetat, hvorunder man oppnår fargeløse krystaller med samme smeltepunkt.
Benzodiazepin-2-onet som anvendes som utgangsmateriale i eksempel 3 kan fremstilles som følger (eksempel 4-8): Eksempel 4
N-/ 2-/( 2- bromfenyl) hydroksyrnetyl/ fenyl/- N-( fenylmetyl)- 2-kloracetamid
17,5 g (0,15 mol) bortriklorid oppløses i 100 ml metylenklorid og settes under isavkjøling til en løsning av 27,45 g (0,15 mol) N-(fenyl)benzyl amin i 400 ml metylenklorid. Etter tilsetning av 15,1 g (0,15 mol) trietylamin ble reaksjonsblåndingen oppvarmet i 2 timer under tilbakeløps-koking. Under kjøling med isvann tilsettes langsomt en løsning av 27,75 g (0,15 mol) 2-brombenzaldehyd og 19,7 g
(0,195 mol) trietylamin i 400 ml metylenklorid. Etter 18 timers røring ved romtemperatur ble reaksjonsblåndingen vasket med 10%-ig vandig natriumkarbonatløsning, tørket og inndampet. Den oljeaktige rest oppløses ill metylenklorid, og 32 g kloracetylklorid gis til en isvannavkjølt løsning. Reaksjonsblandingen omsettes med 10%ig vandig natriumkarbonatløsning og tofasesystemet røres heftig i 30 minutter. Den organiske fase tørkes og inndampes. Krystallisering fra etylacetat/eter gir et naboprodukt, hvilket avfiltreres. Filtratet inndampes og resten krystalliseres fra eter, hvorved man får N-/2-/(2-bromfenyl)hydroksyme-tyl/-fenyl/-N-(fenylmetyl)-2 kloracetamid i tre fraksjoner. Dette materialet oksyderes uten videre rengjøring. En analyseprøve fås ved omkrystallisering fra metylenklorid/- heksan og smelter ved 163-166°C. NMR (CDCl^) viser en blanding av to rotamerer.
Eksempel 5
N-/ 2-( 2- brombenzoyl) fenyl/- N-( fenylmetyl)- 2- kloracetamid
En blanding av 27,7 g (62 mmol) N-/2-/(2-bromfenyl)-hydr-oksymetyl/fenyl/-N-(fenylmetyl)-2 kloracetamid, 140 g mangandioksyd og 1,4 1 metylenklorid røres ved romtemperatur i 5 timer. Mangandioksydet avfiltreres over celitt og filtratet inndampes. Krystallisering av resten fra 2-propanol gir N-/2-(2-brombenzoyl)fenyl/-N-(fenylmetyl)-2-kloracetamid, smp. 120-123°C.
Eksempel 6
2- azido- N-/ 2-( 2- brombenzoyl) fenyl/- N-( fenylmetyl) acetamid
En blanding av 16,7 g (37,5 mmol) N-/2-(2-brombenzoyl)fenyl/-N-(fenylmetyl)-2-kloracetamid, 3,45 g (53 mmol) nat-riumazid og 200 ml dimetylformamid oppvarmes i 45 minutter ved 65-76°C. Så fordeles den mellom vann og metylenklorid. Den organiske fase tørkes og inndampes, og resten krystalliseres fra eter/-heksan,. hvorved man får 2-azido- N-/2-(2-brombenzoyl)fenyl/-N-(fenylmetyl)acetamid, smp. 93-95°C.
Eksempel 7
5-( 2- bromfenyl)- 1, 3- dihydro- l-( fenylmetyl)- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- on
En blanding av 14,8 g (33 mmol) 2-azido-N-/2-(brombenzoyl)fenyl/-N-(fenylmetyl)acetamid, 200 ml tetrahydrofuran, 350 ml etanol og 15 g Raney-nikke hydreres ved atmosfæretrykk i løpet av 1,5 timer. Katalysatoren avfiltreres og filtratet oppvarmes 30 minutter ved tilbakeløp, hvor-etter tilsetter 10 ml iseddik. Løsningen inndampes og resten fordeles mellom metylenklorid og 10%ig vandig natrium-karbonatløsning. Den organiske fase tørkes og inndampes. Krystallisering av restene fra 2-propanol gir 5-(2-2-bromfenyl)-1,3-dihydro-l-(fenylmetyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on som•farveløst produkt, smp. 132-134°C. For analysen omkrystalliseres den fra 2-propanol, smp. 135-138°C.
Eksempel 8
5-( 2- bromfenyl)- 1, 3- dihydro- 2H- 1, 4- benzodiazepin- 2- on
En løsning av 6,6 g (16,3 mmol) 5-(2-bromfenyl)-1,3-dihydro-l- ( f enylmetyl ) -2H-1 , 4-benzodi a zepin-2-on i 125 ml kons. svovelsyre oppvarmes 12 minutter på et dampbad. Den avkjølte reaksjonsblanding helles på is og stilles alkalisk med ammoniakk. Det utfelte bunnfall ekstraheres med metylenklorid/etanol.. Ekstraktene tørkes og filtreres over kiselgel, hvorved man får ved utvasking 5 % etanol i metylenklorid. Filtratet inndampes og resten krystalliseres fra metylenklorid/etylacetat/heksan, hvorved man får 5-(2-bromfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on som farveløse krystaller, smp. 220-222°C.
Eksempel 9
6-/ 2-( trifluormetyl) fenyl/- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksylsyre- etylester
Omsetning av 8 g (26,3 mmol) 1,3-dihydro-5-(2-trifluormetyl)fenyl-2H-l,4-benzodiazepin2-on med kalium-t-butoksyd og dietylklorfosfat og etterfølgende behandling med anionet fra etylisocyanat gir etter krystallisering fra mety-len kl or id/et er 6-/2-(trifluormetyl)fenyl/-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodia z epin-3-karboksylsyre-etylester. Dette omkrystalliseres fra metylnklorid/etanol til analysemål og smelter ved 236-238°C.
Eksempel 10
9- fluor- 6-( 2- fluorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksylsyre- etyles ter
En løsning av 0,82 g (3 mmol) 8-fluor-5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin 2-on i 20 ml tetrahydrofuran avkjøles til -10°C og røres under nitrogen, men man tilsetter 0,4 g (3,56 mmol) kalium-t-butoksyd. Etter 5 minutter gir man 0,61 g (0,51 ml eller 3,56 mol) dietylklorfosfat og rører videre 10 minutter. Man gir så 0,4 ml etylisocyanat, etterfulgt av 0,4 g (3,56 mmol) kalium-t-butoksyd. Etter fjerning av kjølingen røres blandingen i 30 minutter, surgjøres med iseddiksyre og fordeles mellom metylenklorid og natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase tørkes og inndampes. Krystallisering fra restene av eter gir 9-fluor-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/- benzodiazepin-3-karboksylsyre-etylester. Dette omkrystalliseres fra etylacetat/heksan til analyseformål og smelter ved 215-217°C.
Det i eksmepel 10 som utgangsmateriale anvendte benzodiazepin-2-on kan fremstilles etter indolmetoden som følger (eksempler 11-15): Eksempel 11
6- fluor- 3-( 2- fluorfenyl)- lH- indol- 2- karboksylsyre- metylester
En løsning av 30,4 g (0,44 mol) natriumnitrit i 200 ml vann tilsettes dråpevis ved -20 til -5°C en blanding av 44,4 g (0,4 mol) 3-fluoranilin i 160 ml kons. saltsyre. Etter avsluttet tilsetning røres denne løsning i 15 minutter ved -5 til 0°C og deretter helt på en av de følgende fremstilte blandinger: 90 g (0,4 mol) 2-acetyl-3-(2-fluor-fenyl)propionsyre-metylester oppløses i 320 ml metanol, og den erholdte løsning avkjølt til -50°C. En løsning av 76
g (1,9 mol) natriumhydroksyd tilsettes i 200 ml vann, mens man holder temperaturen under -5°C. Etter forening av begge reaksjonsblandinger under 0°C røres den nye reak-sjonsbalnding uten kjøling i 45 minutter. Deretter fortynnes den med vann og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktene tørkes og inndampes. Den røde olje oppløses ill metanol og løsningen mettes med hydrogenkloridgass. Etter 2 timers oppvarming ved tilbakeløp fortynens løsningen med vann og de utfelte krystaller tas bort. Omkrystallisering fra eter/heksan gir 6-fluor-3-(2-fluorfenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-metylester. En analyseprøve rengjøres hvori man filtrerer med metylenklorid som løsningsmiddel over kiselgel. Krystallisering fra metylenklorid/heksan gir farveløse krystaller, smp. 158-160°C.
Eksempel 12
6- fluor- 3-( 2- fluorfenyl)- 1H- indol- 2- karboksylsyre
En blanding v 50 g (0,174 mol) 6-fluor-3-(2-fluor-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-metyles ter, 39 g (0,7 mol) kaliumhydroksyd, 150 ml vann og 1,5 1 metanol oppvarmes i 2 timer ved tilbakeløp. Deretter surgjøres blandingen med iseddik og partiell inndampning. Den varme løsning fortynnes med vann, hvorved produktet krystalliseres. Etter avkjøling skilles krystallene fra og suget tørre. Omkry stallisering fra eter/heksan gir 6-fluor-3-(2-flurofenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre som et farveløst produkt, smp. 215-218 C. En analyseprøve omkrystalliseres fra de like løsningsmidler og oppviste et uforandret smp.
Eksempel 13
6- fluor- 3-( 2- fluorfe nyl)- lH-i ndol- 2- karboksamid
34,8 g (0,127 mol) 6-fluor-3-(2-fluorfenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre overføres i det tilsvarende syreklorid hvori man rører den med 37,1 g (0,178 mol) fosforpentaklorid i 3 1 metylenklorid i 1 time ved romtemperatur. Deretter innledes ammoniakk til reaksjonsbalndingen reagerer basisk. Deretter tilsetter man vann og rører i 1 time. Den organiske fase skilles fra, tørkes og inndampes. Krystallisering av restene fra etylacetat/heksan gir 6-fluor-3-(2-fluorfenyl)-lH-indol-2-karboksamid, smp. 191-193°C. For analysen omkrystalliseres det fra det sa,,e øæsmomgs,oddeøjvprved man får farveløse krystaller, smp. 195-197°C.
Eksempel 14
6- fluor- 3-( 2- flurofenyl)- lH- indol- 2- metanamin- hydroklorid
En løsning av 5 g (18,4 mmol) 6-fluor-3-(2-fluorfenyl)-1H-indol-2-karboksamid i 100 ml tetrahydrofuran settes til en suspensjon av 5 g litiumaluminiumhydrid i 150 ml eter. Denne reaksjonsblanding oppvarmes under nitrogen i 6 timers tilbakeløp og deretter røres ved romtemperatur over natten. Det overskytende reagens tas forsiktig bort ved tilsetning av 25 ml vann. Etter fortynning med eter avfiltreres det anorgaiske materialet og vaskes med metylenklorid. Filtratet tørkes og inndampes. Resten oppløses i eter og omsettes med etanolisk saltsyre. De utfelte krystaller skilles fra og vaskes med eter, hvorved man får 6-fluor--3-(2-fluorfenyl)-lH-indol-2-metanamin-hydrokorid som et farveløst produkt. Analyseprøvene omkrystalliseres fra etanol/eter og smiter ved 241-245°c (Spaltn.).
Eksempel 15
8- fluor- 5-( 2- fluorfenyl)- 1, 3- dihydro- 2H- 1, 4- benzodiazepin-2- on
En blanding av 8,4 g (28,5 mmol) 6-fluor-3-(2-fluorfenyl)-lH-indol-2-metanamin-hydroklorid, 84 ml eddiksyre, 8,4 ml vann og 8,4 g kromtrioksyd røres i et kjølebad i 2 timer. Deretter helles den på isvann, stilles alkalisk med ammoniakk og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktene tørkes og etter tilsetning av 10 ml eddiksyre får de stå over helgen. Metylenkloridløsningen vaskes med vandig bikarbo-natløsning, tørkes og inndampes. Resten kromatograferes under anvendelse a metylenklorid/-etylacetat 1:1 (V/V) som elueringsmiddel på 100 g kiselgel. Fraksjonene som inneholder sluttproduktet forenes og resten omkrystalliseres fra etylacetat/heksan, hvorved man får 8-fluor-5-(2-fluor-fenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin2-on som lett gulaktige krystaller, smp. 175-177°C. For analysen omkrystalliseres fra de samme løsningsmidler, hvorved man får farveløse krystaller, smp. 177-179°C.
Eksempel 16
6-( 2- klorfenyl)- 9- fluor- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksylsyre- etyles ter
På samme måte som beskrevet i eksempel 9 får man denne forbindelse ved omsetning av 5-(2-klorfenyl)-8-fluor-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2 on med kalium-t-butoksyd og dietylklorfosfat og etterfølgende reaksjon med anionet av etylisocyanacetat. Esteren krystalliseres fra eter og omkrystalliseres fra etylacetat til analyseformål. De farve-løse krystaller smelter ved 213-215°C.
Utgangsmaterialet for eksempel 16 fremstilles ved indol-oksydasjon som beskrevet i det følgende (eksempler 17-21) : Eksempel 17
3-( 2- klorfenyl)- 6- fluor- lH- indo1- 2- karboksylsyre- etyles ter
Denne forbindelse fremstilles som beskrevet i eksempel 11, hvori man kobler diazoniumsaltet av 3-fluoranilin med nat-riumsalt av 2-acetyl-3-(2-klorfenyl)propionsyre-etylester og oppvarmes deretter i etanolisk saltsyre. 3-(2-klorfenyl)-6-fluor-lH-indol-2-karboksylsyre-etyles ter erholdes og krystalliseres fra etanol/-vann. En analyseprøve omkrystalliseres fra heksan, hvorved man får farveløse krystaller, smp. 123-125°C.
Eksempel 18
3-( 2- klorfenyl)- 6- fluor- lH- indol- 2- karboksylsyre
Denne forbindelse får man ved alkalisk hydrolyse av etyl-esterene på samme måte som beskrevet i eksempel 12. De krystalliseres fra eter/heksan og omkrystalliseres fra de lette løsningsmidler til analyseformål, hvorved man får 3-(2-klorfenyl9-6-fluor-lH-indol-2-karboksylsyre som lett gulaktige krystaller, smp. 198-200°C.
Eksempel 19
3-( 2- korfenyl)- 6- fluor- lH- indol- 2- karboksamid
3-(2-klorfenyl)-6-fluor-1H-indol-2-karboksylsyre overføres etter fosforpentaklorid/ammoniakkmetoden som beskrevet i eksempel 13 i 3-(2-klorfenyl)-6-fluor-lH-indol-2-karboksamid. Dette krystalliseres fra etylacetat/-heksan og omkrystalliseres for analyseformål fra de samme løsnings-midler, hvorved man får farveløse krystaller, smp. 208-211°C.
Eksempel 20
3-( 2- klorfenyl)- 6- fluor- lH- indol- 2- metanaminhydroklorid
En løsning av 11 g (38 mmol) 3-(2-klorfenyl)-6-fluor-lH-indol-2-karboksamid i 250 ml tetrahydrofuran tilsettes til en suspensjon av 6,5 g litiumaluminiumhydrid i 500 ml tetrahydrofuran. Etter 1-times oppvarming ved tilbakeløp omsettes det overskytende reagens forsiktig ved tilsetning av 40 ml vann. Det anorganiske materialet frafiltreres og filtratet tørkes og inndampes. Resten omsettes med etanolisk saltsyre og eter. Det utfelte produkt avfiltreres hvorved man får 3-(2-klorfenyl)-6-fluor-lH-indol-2-metanamin-hydroklorid som krystaller. Smp. 242-245°C. Ana-lyseprøvene omkrystalliseres fra etanol/eter og smelter ved 252-255°C.
Eksempel 21
5- ( 2- klorfenyl)- 8- fluor- 1, 3- dihydro- 2H- l, 4- benzodiazepin-2- on
Denne forbindelse fremstilles som i eksmepel 15, hvori man oksyderer 3-(2-klorfenyl)-6-fluor-lH-indol-2-metanaminhydroklorid med kromtrioksyd. Ved filtrering over kiselgel under anvendelse av metylenklorid/etylacetat 1:1 (V/V) og krystallisering fra etylacetat/heksan ble produktet ren-gjort og ga farveløse krystaller, smp. 239-242°C.
Eksempel 22
6- ( 2- klorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksylsyre
En løsning av 13,8 g (35 mmol) 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo-/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-(1,1-dimetyl)-etylester i 50 ml trifluoreddiksyre røres ved romtemperatur i 16 timer. Reagenset avdampes, til slutt azeotrop med toluen. Resten røres med etylacetat og vann, og de utfal- lende krystaller tas bort, hvorved man far 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a/-/l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre, smp. 257-259°C. Filtratet ekstraheres med fortynnet ammoniakk, og ekstraktene surgjøres med eddiksyre. Bunn-fallet skilles fra, hvrved man får en andre fraksjon, hvilken omkrystalliseres fra metanol/etylacetat. Analyse-prøven omkrystalliseres fra de samme løsningsmidler og smelter ved 258-260°C.
Eksempel 23
9- klor- 6-( 2- klorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin
- 3- karboksylsyre
En løsning av 3,2 g (7,5 mmol) 9-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre(1,1-dimetyl/etylester i 30 ml trifluoreddiksyre får stå i 1,5 time ved romtemperatur. Reagenset avdampes under forminsket trykk, tilslutt azeotrop med toluen. Resten oppløses i metylenklorid, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Krystallisering fra etanol gir 9-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepin -3-karboksylsyre som et farveløst produkt. For analyseformål omkrystalliseres det fra etanol, smp. 264-265°C.
Eksempel 24
6- 82- klorfenyl)- 9- fluor- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksylsyre
En løsning av 6,3 g (16,5 mmol) 6-(2-klorfenyl)-9-fluor-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-etylester i 200 ml 6N saltsyre oppvarmes i 8 timer på et dampbad. Etter inndampning til tørrhet røres resten med 150 ml vann, 6 g natriumacetat og 6 ml eddiksyre i 1 time ved romtemperatur. De utfelte krystaller avfiltreres, vaskes med vann, suges tørre og omkrystalliseres fra metanol/etylacetat, hvorved man får 6-(2-klorfenyl)-9-fluor-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre som et
farveløst produkt, smp. 270-272°C.
Eksempel 25
9- fluor- 6-( 2- fluorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksylsyre
En løsning av 2,6 g (7 mmol) 9-fluor-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyreetyles-ter i 100 ml 6N saltsyre oppvarmes 8 timer på et dampbad. Etter inndampning til tørrhet røres resten med 50 ml vann, 2 g natriumacetat og 2 ml eddiksyre. De utfelte syrer avfiltreres, vaskes med vann og suges tørre. Deretter omkrystalliseres de fra metanol/etylacetat, hvorved man får 9-fluor-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre, smp. 255-257°C, (Spaltn.).
Eksempel 26
6-( 2- fluorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3-kårboksylsyre
En løsning av 16,9 g (45 mmol) 6-(2-fluorfenyl)-4H-imida-zo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-(1,1-dimetyl)-etylester i 60 ml trifluoreddiksyre får stå ved romtemperatur i 1,5 timer. Reagenset avdampes under forminsket trykk, og resten oppløses i 250 ml metylenklorid og omsettes med 10%ig vandig natriumacetatløsning. Etter at man har rørt heftig i 30 minutter avfiltreres de utfelte krystaller og suges tørre. Etter tørking under forminsket trykk over natten omkrystalliseres produktet fra metanol/etylacetat, hvorved man får 6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo-/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre som farveløse krystaller, smp. 241-243°C.
Eksempel 27
6-( 2- klorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksamid
(A) En blanding av 5 g (13,7 mmol) 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-etylester,5
g ammoniumklorid og 100 ml metanol som inneholder 20%
(V/V) ammoniakk oppvarmes i en stålbombe i 18 timer ved 100°C. Størstedelen av løsningsmiddelet innampes og resten fortynnes med vann.Krystallene avfiltreres, suges tørre og omkrystalliseres fra metylenklorid/etanol, hvorved man får 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid som farveløse krystaller, smp. 310-314°C.
(B) Den samme forbindelse erholdes, hvori man omsetter 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre med fosforpentaklorid og det ikke isolerte syreklorid deretter med ammoniakk. Eksempel 28 6- 82- fluorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3-karboksamid (A) En blanding av 1,5 g (4,3 mmol) 6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-etylester , 1,5 g ammoniumklorid og 20 ml metanolisk ammoniakk (20%, V/V) oppvarmes i 18 timer i en stålbombe på 100°C. De øvrige utarbeidelser og krystaller fra metanol/etanol/metylenklorid gir 6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a/- /l,4/benzodiazepin-3-karboksamid som farveløse krystaller, smp. >300°C. (B) Den samme forbindelse ble erholdt, idet man omsatte 6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-kar boksylsyre med fosforpentaklorid og det ikke isolerte syreklorid deretter med ammoniakk. Eksempel 29 6-( 2- bromfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3-karboksamid 3 g (7,3 mmol) 6-(2-bromfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/- benzodiazepin-3-karboksylsyre-etylester oppvarmes på et dampbad i løpet av 8 timer med 100 ml 6N saltsyre. Etter inndampning under forminsket trykk røres resten med 150 ml vann, 2 ml eddiksyre og 1,5 g natriumacetat i 1 time ved romtemperatur. Det utfelte produkt avfiltreres og suges tørt. Omkrystallisering fra metanol/etylacetat gir en farveløs syre, som smelter ved 265-268°C. Denne syre overføres etter fosforpentaklorid/ammoniakkmetoden som er beskrevet i eksempel 31, i amidet og gir 6-(2-bromfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-kårboksamid som krystaller, hvilke smelter ved 307-309°C (fra metylenklorid/etanol).
Eksempel 30
6-/ 2-( trifluormetyl) fenyl/- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- kårboksamid
6-/2-(trifluormetyl)fenyl/-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-etylester ble ved oppvarming som beskrevet i eksempel 27 overført i metanolisk ammoniakk i motsetning til ammoniumklorid i 6-/2-(trifluormetyl)-fenyl/-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid. Dette omkrystalliseres fra metylenklorid/etanol og gir farveløse krystaller, smp. 295-296°.
Eksempel 31
9- klor- 6-( 2- klorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin
- 3- kårboksamid
En blanding av 2,3 g (6 mmol) 9-klor-6-(2-klorfenyl)-4H--imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepin -3-karboksylsyre, 1,6 g (7,6 mmol) fosforpentaklorid og 75 ml metylenklorid ble rørt 1,5 timer ved romtemperatur. Deretter lot man sette til løsningen ammoniakk til denne reagerte basisk. Etter tilsetning av vann ble tofasesystemet rørt i 1 time. Produktet ble ekstrahert metylenklorid, hvilet inneholder 10%
(V/V) etanol. Ekstraktene ble tørket og inndampet. Krystallisering fra metylenklorid/etanol ga 9-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-kårboksamid som farveløse krystaller, smp. 278-280°C.
Eksempel 32
9- fluor- 6-( 2- fluorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin - 3- kar bok sam id (A) 2,4 g 9-fluor-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/- benzodiazepin-3-karboksylsyre ble overført i amidet, hvorved man har gått frem etter fosforpentaklorid/ammoniakk-metoden som den er beskrevet i eksempel 31 og erholdt sluttproduktet som er krystallisert fra metylenklorid/etanol. Til analyseformål omkrystalliseres denne fra de samme løsningsmidler, hvorved man får 9-fluor-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-kårboksamid som farveløse krystaller.Smp. 283-286°C. (B) Dette amid erholdes ved omsetning av de tilsvarende etylestere med ammoniakk/ammoniumklorid.
Eksempel 33
6-( 2- klorfenyl)- 9- fluor- 4H- imidazo/ l>5- a// l, 4/ benzodazepin
- 3- karboksamid
3,3 g 6-82-klorfenyl)-9-fluor-4H-imidazo/l,5-a//l,4/-benzodiazepin-3-karboksylsyre overføres etter fosforpentaklorid/ammoniakkmetoden som den er beskrevet i eksempel 31 i amidet, hvorved man etter krystallisering fra metylenklorid/etanol får sluttproduktet, smp. 295-297°C.
Eksempel 34
6- 82- klorfenyl)- N- metyl- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksamid
Omsetning av 2 g (6 mmol) 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre i 400 ml metylenklorid med 1,7 g (8 mmol) fosforpentaklorid og etterfølgende omsetning med metylamin gir det rå amid, som filtreres over kiselgel, hvorved man anvender 5% (V/V) etanol i metylenklorid som løsningsmiddel. Krystallisering av de inndampede filtrater fra etylacetat/heksan gir 6-(2-klorfenyl)-N-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid som farveløse krystaller, smp. 216-219°C.
Eksempel 35
6-( 2- klorfenyl)- etyl- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3
- karboksamid
2 g 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre overføres som beskrevet i eksempel 34 i klo-ridet og deretter omsatt med etylamin. Produktet rengjøres ved kromatografi på 50 g kiselgel under anvendelse av
metylenklorid/etylacetat 1:1 (V/V). De rene inndampede fraksjoner omkrystalliseres fra etanol, hvorved man får 6-(2-klorfenyl)-N-etyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin -3-karboksamid som farveløse krystaller, smp. 211-212°c.
Eksempel 36
6-( 2- klorfenyl)- N-( 1- metyletyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/benzodi azepin- 3- karboksamid
Omsetning av 1,5 g (4,45 mmol) 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo-/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karb oksylsyre med 1,3 g (6,25 mmol) fosforpentaklorid i 150 ml metylenklorid og etter-følgende omsenting med overskytende isopropylamin gir 6-(2-klorfenyl)-N-(1-metyletyl)-4H-imidazo-/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid. En analyseprøve rengjøres, idet men filtrerer med etylacetat/metylenklorid 1:1 (V/V) over kiselgel og krystalliseres fra etylacetat/eter, hvorved man får farveløse krystaller, smp. 218-221°C.
Eksmepel 37
9- klor- 6-( 2- klorfenyl)- N- etyl- 4H- imidazo/ l, 5- a// I, 4/- benzodiazepin- 3- karboksamid
9-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin -3-karboksylsyre overføres som beskrevet i eksempel 31 i syrekloridet og omsatt in situ med overskytende etylamin. Krystallisering fra metylenklorid/etanol ga 9-klor-6-(2-klorfenyl)-N-etyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid som farveløst produkt, smp. 198-200°C.
Eksmepel 38
( 2- amino- 4- klorfenyl)( 2- klorfenyl) metanon
52,8 ml (0,5 mol) 3-kloranilin gis i porsjoner til 142,5 ml (1,125 mmol) på 120°C oppvarmet 2-klorbenzoylklorid. Blandingen oppvarmes til 180-200°C og omsettes så por-sjonsvis med 87,2 g (0,64 mol) sinklorid.
Etter ferdig tilsetning oppvarmes reaksjonsblåndingen 1,5 timer på 200-205°C. Etter denne tid har hydrogenklorid-utvikling opphørt., Etter akjøling til 120°c tilsettes 500 ml 3N saltsyre og blandingen oppvarmes under tilbake-løp. Saltsyren avdekanteres deretter hvorved denne prose-dyren gjentas ennå to ganger. Resten oppløst under oppvarming i 500 ml eddiksyre. Til denne løsning gis 300 ml kons. saltsyre, og blandingen oppvarmes i løpet av 18 timer ved tilbakeløp. Løsningsmidlene fjernes under forminsket trykk og resten fordeles mellom metylenklorid og vann. Den orgnaiske fase vaskes med 3N natriumhydroksyd-løsning, tørket og inndampes. Resten filtreres med toluen ved 300 g kiselgel.Krystallisering av sluttproduktet inneholdende raks joner fra etanol gir ( 2-ami.no-4-klor f e-nyl)(2-klorfenyl)metanon som gule krystaller i to fraksjoner. En analyseprøve omkrystalliseres fra etanol, smp. 104-106°C.
Eksmepel 39
2- klormetyl- 4-( 2- klorfenyl)- 6- fluor- l, 2- dihydrokinazolin- 3
- oksyd
En blanding av 25 g (0,1 mol) (2-amino-5-fluorfenyl)-(2-klorfenyl)metanon, 9 g hydroksylaminsulfat, 120 ml etanol og en løsning av 2-kloracetaldehyd, som ved 10-minutters oppvarming under tilbakeløp fremstiller en blanding av 20 g kloracetaldehyd-dimetylacetal og 20 ml 1,5N saltsyre, røres 3 timer ved romtemperatur. Deretter fordeles det mellom vann og metylenklorid. Den organiske fase vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning, tørkes og inndampes. Krystallisering av restene fra eter/heksan gir 2-klormetyl-4-(2-klorfenyl)-6-fluor-l,2-dihydrokinazolin-3-oksyd i to fraksjoner. Analyseprøvene omkrystalliseres fra etylacetat/eter/heksan, hvorved man får gule krystaller, smp. 138-141°C.
Eksempel 40
7- klor- 2- klormetyl- 4-( 2- klorfenyl)- l, 2- dihydrokinazolin- 3-oksyd
Denne forbindelse får man i 78%ig utbytte, idet man som beskrevet i eksempel 41 omsetter (2-amino-4-klorfenyl)-(2-klorfenyl)metanon med hydroksylaminsulfat og 2-kloracetaldehyd. Denne analyseprøve omkrystalliseres fra metylenklorid/etanol, hvorved man får gulaktige krystaller, smp. 197-198°C. I dette tilfellet isoleres 1,2-dihydroderivå-tet for gjennomføring av oksydasjon ifølge eksempel 42 til analyseformål.
Eksempel 41
2- klormetyl- 4-( 2- klorfenyl) kinazolin- 3- oksyd
En løsning av 2-kloracetaldehyd, hvilken gjennom 5-minutters oppvarming ved tilbakeløp av 200 g 2-klor-l,1-dimet-oksyetan i 200 ml får 1,5N saltsyre, gis til en blanding av 231 g (1 mol) (2-aminofenyl)(2-klorfenyl)metanon , 90 g hydroksylaminsulfat og 1,1 1 etanol. Etter 2 timers røring ved romtemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med vann og de utfelte krystaller frafiltreres, vaskes med vann og suges tørt, hvorved man får rått 2-klormetyl-4-(2-klorfenyl)-1,2-dihydrokinazolin-3-oksyd, hvilket som følger oksyderes direkte: En løsning av de erholdte materialer røres i 1,4 1 metylenklorid i 2 timer med 600 g mangandioksyd. Mangandioksydet frafiltreres og filtratet inndampes og krystalliseres ved tilsetning av eter, hvorved man får 2-klormetyl-4-(2-klorfenyl)kinazolin-3-oksyd som gule krystaller. Til analyseformål omkrystalliseres fra metylenklorid/eter/heksan, smp. 167-168°C.
Eksempel 42
7- klor- 2- klormetyl- 4-( 2- klorfenyl) kinazolin- 3- oksyd
Oksydering av 24 g (70 mmol) 7-klor-2-klormetyl-4-(2-klorfenyl)-1,2-dihydrokinazolin-3oksyd i 300 ml metylenklorid med 50 g mangandioksyd gir 7-klor-2-klormetyl-4-(2-klorfenyl)kinazolin-3-oksyd, smp. 159-162°C. Analyseprøven omkrystalliseres fra tetrahydrofuran/etanol, hvorved man får lett gule krystaller, smp. 161-162°<C>"
Eksempel 43
5-( 2- klorfenyl)- l, 3- dihydro- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- yliden-eddiksyre- etyles ter- 4- oksyd
En løsning av 193 ml 1,55 molar (0,3 mol) løsning av butyllitium i heksan gis ved -50°C til 200 ml av en 2 molar løsning av diisopropylamin i tetrahydrofuran. Deretter tilsetter man etylacetat langsomt, hvorved man holder temperaturen i underkant av -45°C. Etter tilsetning tilsettes ytterligere en løsning av 30,5 g (0,1 mol) 2-klormetyl-4-(2-klorfenyl)kinazolin-3-oksyd i 200 ml tetrahydrofuran. Etter fjerning av kjøling røres reaksjonsblandingen 2 timer under nitrogen. Så surgjøres den ved tilsetning av 30 ml eddiksyre og fordeles mellom toluen og vann. Den organiske fase tørkes og inndampes. Krystallisering av restene fra eter gir 5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ylidene ddiksyre-etylester-4-oksyd. Til analyseformål omkrystalliseres en prøve derav fra metylenklorid/-eter, smp. 172-174°C.
Eksempel 44
5-( 2- fluorfenyl)- l, 3- dihydro- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- yliden eddiksyre-( 1, 1- dimetyl) etyles ter- 4- oksyd
En løsning av 406 ml 1,6 molar (0,65 mol) n-butyllitium i heksan gis ved -50°c til 40o ml (0,8 mol) av en 2 molar løsning av diisopropylamin i tetrahydrofuran. Etter 10 minutters røring under nitrogen tilsettes 108 ml (0,8 mol) t-butylacetat, hvorved man holdes temperaturen mellom -40 og -50°C. Etter tilsetningen røres reaksjonsblanding 10 minutter, mens man kjøles til -60°C. En løsning av 57,7
g (0,2 mol) 2-klormetyl-4-(2-fluorfenyl)kinazolin-3-oksyd i 750 ml tetrahydrofruan tilsettes så på en gang. Kjøling sluttes og blandingen røres i 2,5 timer. Etter surgjøring med iseddik fordeles reaksjonsblåndingen mellom vann og toluen. De organiske faser tørkes og inndampes. Det ved fortynning med heksan utfelte produkt skilles fra og vaskes med litt eter, hvorved man får 5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ylideneddiksyre-(1,1-dimetyl)etylester-4-oksyd, smp. 184-186°C. Til analyseformål omkrystalliseres fra etanol, hvorved man får farveløse krystaller, smp. 186-188°C (Spaltn.).
Eksempel 45
5-( 2- klorfenyl)- l, 3- dihydro- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- ylidene ddiksyre-( 1, 1- dimetyl) etyles ter- 4- oksyd
Omsetning av 61 g (0,2 mol) 2-klormetyl-4-(2-klorfenyl)-kinazolin-3-oksyd med anionet av t-butylacetat som beskrevet i eksempel 44 gir 5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ylideneddiksyre-(1,l-dimetyl)etylester-4-oksyd, smp. 229-231°C (Spaltn.). Analyseprøvene omkrystalliseres fra metylenklorid/etanol.
Eksempel 46
8- klor- 5-( 2- klorfenyl)- 1, 3- dihydro- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2-ylideneddiksyre-( 1, l- dimetyl) etylester- 4- oksyd
Omsetning av 20 g (0,059 mol) 7-klor-2-klormetyl-4-(2-klorfenyl)kinazolin-3-oksyd med anionet av t-butyl-acetat som beskrevet i eksempel 44 gir 8-klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2 ylideneddiksyre-(1,1-dimetyl)etylester-4-oksyd, som krystalliseres fra eter. For analyseformål omrkystalliseres fra eter, smp. 197-199°C.
Eksempel 47
5-( 2- klorfenyl)- 1, 3- dihydro- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- yliden-eddiksyre-( l, l- dimetyl) etylester
145 ml fosfortriklorid gis i tre porsjoner innen 15 minutter til en løsning av 145 g (0,376 mol) 5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodi azepin-2-ylideneddiksyre-(1,1-dimetyl)etyl ester-4-oksyd i 1,5 1 med isvann avkjølt metylenklorid. Etter videre 15 minutters røring inndampes reaksjonsblåndingen under forminsket trykk. Resten fordeles mellom metylenklorid og 10%ig vandig natriumkarbonat-løsning. Den organiske fase tørkes og inndampes, hvorved man får 5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ylideneddiksyre-(1,1-dimetyl)etylester som gul olje. En 2 g prøve filtreres over kiselgel, hvorved man anvender 10% (V/V) etylacetat i metylenklorid som løsningsmiddel. Krystallisering fra metylenklorid/etanol gir lett gulaktige krystaller, smp. 170-173°C.
Eksmepel 48
5-( 2- fluorfenyl)- l, 3- dihydro- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- yliden eddiksyre-( 1, l- dimetyl) etylester
126 ml fosfortriklorid gis i tre porsjoner inert 15 minutter til en løsning av 126,5 g (0,343 mol) 5-(2-fluorfe-nyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-yliden eddiksyre-(1,1-dimetyl)etylester-4-oksyd i 1,3 1 med isvann avkjølt metylenklorid. Etter ytterligere 30 minutter røring ble løsningen inndampet og den gjenværende oljen fordeles mellom metylenklorid og 10%ig vandig natriumkarbonatløs-ning. Den organiske fase vaskes med karbonatløsning, tør-kes og inndampes. Krystallisering av resten fra metanol gir 5-(2-fluorfenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-yliden eddiksyre-(1,1-dimetyl)etylester som krystaller,
smp. 154-157°C. Analyseprven omkrystalliseres fra metanol, smp. 155-157°C.
Eksempel 49
8- klor- 5-( 2- klorfenyl)- l, 3- dihydro- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2-ylideneddiksyre-( 1, 1- dimetyl) etylester
Denne forbindelsen får man idet man som beskrevet i eksempel 47 omsetter 8-klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2 ylideneddiksyre-(l,l-dimetyl)etylester-4- oksyd med fosfortriklorid. Krystallisering fra eter og omkrystallisering til analyseformål fra metylenklorid/etanol gir farveløse krystaller, smp. 158-160°C.
Eksempel 50
5- ( 2- klorfenyl)- alfa-( hydroksyimino)- 3H- 1, 4- benzodiazepin-2- eddiksyre-( l, l- dimetyl) etylester
53 ml fosfortriklorid gis i to porsjoner inert 15 minutter til en isavkjølt løsning av 53,4 g (0,138 mol) 5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ylideneddiksyre-(1,1-dimetyl)etylester-4-oksyd i 650 ml metylenklorid. Etter ytterligere 15 minutters røring avdampes løsnings-middelet under forminsket trykk, og resten fordeles mellom metylenklorid og 10%ig vandig natriumkarbonatløsning. Etter utarbeidelse omsettes resten med 12,45 g (0,18 mol) natriumnitrit i 350 ml iseddik. Fortynnet med vann, filtrering og omkrystallisering fra tetrahydrofuran/etanol gir 5-(2-klorfenyl)-alfa-(hydroksy-imino)-3H-1,4-benzodiazepin
-2-eddiksyre-(1,1-dimetyl)etyl-ester som lett gulaktige krystaller, smp. 229-230°C. Til analyseformål omkrystalliseres fra metylenklorid/etanol, hvorved smeltepunktet blir uforandret. Eksempel 51 5-( 2- klorfenyl)- alfa-( hydroksyimino)- 3H- l, 4- benzodiazepin-2- eddiksyre- etyles ter 25 ml fosfortriklorid gis i tre porsjoner inert 15 minutter til en løsning av 25,2 g (0,07 mol) 5-(2-klorfenyl)-1.3- dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ylideneddiksyre-etylester-4-oksyd i 250 ml i isvann avkjølt metylenklorid. Etter ytterligere 15 minutters røring ved romtemperatur inndampes reaksjonsblåndingen. Resten fordeles mellom metylenklorid og 10%ig vandig natriumkarbonatløsning. Den organiske fase tørkes og inndampes og resten oppløses i 150 ml iseddik og omsettes med 6,8 g natriumnitrit i to porsjoner. Reaksjonsblåndingen røres i 1 time og fortynnes deretter med vann. Det utfelte produkt avfiltreres, vaskes med vann og suges tørt. Omkrystallisering fra tetrahydrofuran/etanol gir 5-(2-klorfenyl)-alfa-(hydroksyimino)-3H-1.4- benzodiazepin 2-eddiksyre-etylester som gulaktige krystaller, smp. 245-248°C (Spaltn.). Eksempel 52 8- klor- 5-( 2- klorfenyl)- alfa-( hydroksyimino)- 3H- 1, 4- benzodi azepin - 2- eddiksyre- ( 1, l- dimetyl) etylester 4 g (58 mmol) natriumnitrit gis en løsning av 19 g (47 mmol) 8-klor-5-(2-klorfenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2ylideneddiksyre-(1,1-dimetyl)etylester i 150 ml iseddik. Etter 30 minutters røring ved romtemperatur fortynnes reaksjonsbalndingen og de utfelte krystaller avfiltreres, vaskes med vann og suges tørre. Omkrystallisering fra metylenklorid/etanol gir 8-klor-5-(2-klorfenyl)-alfa-(hydroksyimino)-3H-1,4-benzod i azepin-2-eddiksyre-(1,1-dimetyl)etylester, smp. 208-210°C.
Eksmepel 53
5-( 2- klorfenyl)- alfa-( hydroksyimino)- 3H- 1, 4- benzodi azepin-2- eddiksyre- etyles ter- 4- oksyd
En løsning av 35,7 g (0,1 mol) 5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ylideneddiksyreetylester-4-oksyd i 225 ml iseddik omsettes med 9,75 g (0,14 mol) natriumnitrit i to porsjoner inert 10 minutter. Etter 1 times røring ved romtemperatur utfelles og avfiltreres ytterligere det krystallinske produkt ved fortynning med vann. Det vaskes med vann og suges tørt. Omkrystallisering fra tetrahydrofuran/etanol gir 5-(2-klorfenyl)-alfa-(hydr-oksyimino) -3H-1,4-benzodiazepin2-eddiksyre-etyles ter-4-ok syd som gulaktige krystaller, smp. 262-264°C (Spaltn.).
En andre fraksjon kan isoleres fra moderluten.
Eksempel 54
5- ( 2- fluorfenyl)- alfa-( hydroksyimino)- 3H- 1, 4- benzodiazepin
- 2- eddiksyre-( 1, 1- dimetyl) etylester solvatisert med 1 mol etanol
Omsetning av 70,4 g (0,2 mol) 5-(2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-yliden eddiksyre-(1,1-dimetyl)-etylester med 19,3 g (0,28 mol) natriumnitrit i 425 ml iseddik gir 5-(2-fluorfenyl)-alfa-(hydroksyimino)-3H-1,4-benzodiazepin -2-eddiksyre-(1,1-dimetyl)etylester som en med 1 mol etanol solvatisert produkt, smp. 214-216°C (Spaltn.). Til analyseformål omkrystalliseres det fra metylenklorid/etanol.
Eksempel 55
6- ( 2- klorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- kar-boksyl syre- ( 1 , 1- dimetyl ) etylester
En blanding av 17 g (42,5 mmol)
5-(2-klorfenyl)-alfa-(hydroksyimino)-3H-1,4-benzodiazepin-
2-eddiksyre-(1,1-dimetyl)etylester, 240 ml tetrahydrofuran, 120 ml metanol, 17 g Raney-nikkel og 3 ml metanolisk ammoniakk (20%, V/V) hydreres ved atmosfæretrykk i 2 timer. Katalysatoren avfiltreres og filtreres og filtratet inndampes under forminsket trykk. Resten oppløses i 100 ml etylacetat. Løsningen omsettes med 6,8 ml (50 mmol) dime-tylf ormamid-dimetylacetal og oppvarmes 5 minutter under tilbakeløp. Etter tilsetning av 100 ml heksan krystalliseres produktet ved avkjøling. Man skiller fra, hvorved man får 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karb oksylsyre-(1,1-dimetyl)etylester som brunaktige krystaller. Analyseprøvene omkrystalliseres fra metylenklorid/etylacetat, hvorved man får farveløse krystaller, smp. 247-249°C.
Eksempel 56
6-( 2- fluorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3-karboksylsyre-( l, l- dimetyl) etylester
38,2 g (0,09 mol) 5-(2-fluorfenyl)-al fa-(hydroksy-imino)-3H-1,4-benzodiazepin-2-eddiksyre-(l,l-dimetyl)etyl-ester, som solvatiseres med 1 mol etanol hydreres som beskrevet i eksempel 55 i 3 timer over Raney-nikkel. Det rå hydreringsprodukt oppløses i 200 ml etylacetat. Etter tilsetning av 19 ml dimetylformamid-dimetylacetal oppvarmes blandingen 5 minutter ved tilbakeløp. Produktet krystalliseres ved tilsetning av 500 ml heksan og avkjøles, hvorved man får 6-(2-fluor-fenyl)4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-2-eddiksyre-(1,1-dimetyl)etylester som krystaller, smp. 216-219°C. Analyseprøvene omkrystalliseres fra etylacetat/heksan, smp. 218-220°C.
Eksempel 57
6-( 2- klorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksylsyre- etylester- 5- oksyd
En blanding av 31 g (0,08 mol) 5-(2-klorfenyl)-alfa-(hydr- oksyimino)-3H-l,4-benzodi azepin 2-eddiksyre-etyles ter-4-oksyd, 600 ml tetrahydrofuran, 300 ml etanol, 12 ml metanol inneholdende 20% (V/V) ammoniakk og 31 g Raney-nikkel hydreres ved atmosfæretrykk til hydrogenopptaket opphører (2 timer). Etter avfiltrering og inndampning oppløses resten i 150 ml etylacetat. 16 ml dimetylformamid-dimetylacetal tilsettes og løsningen oppvarmes 5 minutter ved tilbakeløp. Produktet krystalliseres ved avkjøling og frafiltreres og vasket med eter, hvorved man får 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-etyles ter5-oksyd som krystaller, smp. 245-248°C. Til analyseformål omkrystalliseres fra metylenklorid/etylacetat hvorved smeltepunktet forblir uforandret.
Eksempel 58
6-( 2- klorfenyl)- l- metyl- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksylsyre- ( l, l- dimetyl) etylester
En blanding av 12 g (0,03 mol) 5-(2-klorfenyl)-alfa-(hydr-oksyimino)-3H-l,4-benzodi azepin2-eddiksyre-(1,1-dimetyl)-etylester, 200 ml tetrahydrofuran, 100 ml etanol, 3 ml metanolisk ammoniakk (20%, V/V) og 23 g Raney-nikkel hydreres i 1,5 timer ved atmosfæretrykk. Katalysatoren avfiltreres og filtratet inndampes under forminsket trykk. Den gule rest oppløses i 400 ml metylenklorid og omsettes med 5 ml (0,09 mol) acetaldehyd. Etter 20 minutters røring ved romtemperatur tilsettes 12 g mangandioksyd og røring fortsettes 30 minutter. Mangandioksydet avfiltreres og filtratet inndampes. Krystallisering av restene fra etylacetat gir 6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-(1,1-dimetyl)etylester, smp. 250--253°C. Analyseprøvene omkrystalliseres fra etylacetat, hvorved smeltepunktet forblir uforandret.
Eksempel 59
6-( 2- klorfenyl)- l- metyl- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksylsyre- etyles ter- 5- oks yd 11 g 5-(2-klorfenyl)-alfa-(hydroksyimino)-3H-1,4-benzodiazepin-2-eddiksyre-etylester-4-oksyd hydreres som beskrevet i eksempel 58 og det rå hydreringsprodukt tilsettes og løsningen røres i 20 minutter. Etter følgende tilsetning av 11 g mangandioksyd røres ytterligere 30 minutter. Mangandioksydet avfiltreres over celitt og filtratet inndampes. Krystallisering av restene fra etylacetat gir 6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-etylester-5-oksyd, smp. 221-224°C. Analyseprøvene omkrystalliseres fra metylenklorid/etylacetat, hvorved man får farveløse krystaller, smp. 224-226°C.
Eksempel 60
6-( 2- klorfenyl)- l- etyl- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin
- 3- karboksylsyre-( l, l- dimetyl) etylester
En blanding av 5 g (12,6 mmol) 5-(2-klorfenyl)-alfa-(hydr-oksyimino) -3 H-l, 4-benzodiazepin2-eddiksyre-(1,1-dimetyl)-etylester, 100 ml tetrahydrofuran, 50 ml etanol, 2 ml metanol inneholdende 20% (V/V) ammoniakk og 5 g Raney-nikkel hydreres ved atmosfæretrykk til hydrogenabsorp-sjonen opphører (1-2 timer). Etter filtrering og inndampning oppløses resten i 200 ml metylenklorid og etter tilsetning av 2 ml propionaldehyd røres i 20 minutter. Løs-ningen omsettes deretter med 5 g mangandioksyd og røres ytterligere i 20 minutter. Mangandioksydet avfiltreres over celitt. Filtratet inndampes og resten omkrystalliseres fra eter, hvorved man får 6-(2-klorfenyl)-l-etyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/-benzodiazepin-3-karboksylsyre-(1,1-dimetyl ) etylester , som krystalliseres fra etylacetat/heksan til analyseformål, smp. 211-213°C.
Eksempel 61
9- klor- 6-( 2- klorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin
- 3- karboksylsyre-( l, l- dimetyl) etylester
En blanding av 15 g (35 mmol) 8-klor-5-(2-klorfenyl)-alfa-(hydroksyimino)-3H-1,4-benzodiazepin-2-eddiksyre-(1,1-dimetyl- 9-etyl es ter , 150 ml tetrahydrofuran, 75 ml metanol, 15 g Raney-nikkel og 5 ml metanolisk ammoniakk (20%, V/V) hydreres 2,5 timer ved atmosfæretrykk, etter hvilken tid hydrogenopptaket har opphørt. Katalysatoren avfiltreres og filtratet inndampes under forminsket trykk. Resten opplø-ses i 200 ml etylacetat og løsnignen omsettes med 10 ml dimetylformamid-dimetylacetal. Etter 5 minutter oppvarming til tilbakeløp avdampes løsningsmiddelet og resten omkrystalliseres fra eter hvorved man får 9-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-(1,1-dimetyl)etylester, smp. 232-234°C. Analyseprøven rengjøres ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av metylenklorid/etylacetat 1:1 (V/V) og krystallisering fra etanol, smp. 234-236°C.
Eksempel 62
6-( 2- klorfenyl)- l- metyl- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksylsyre
En løsning av 10 g (24,5 mmol) 6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre (1,1-dimetyl )etylester i 50 ml trifluoreddiksyre får stå over natten hvorved man langsom blåser gjennom nitrogen. Blandingen inndampes under forminsket trykk, til slutt med toluen. Resten fordeles mellom fortynnet ammoniakk og etylacetat. Ammoniakkestrkatene surgjøres med eddiksyre og inndampes delvis. De utfelte krystaller skilles fra og vaskes med vann, hvorved man får 6-(2-klor-fenyl)-1-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazep in-3-karboksylsyre som farveløse krystaller. Omkrystallisering fra metanol/etylacetat gir et produkt hvilket smelter ved 272-274°c.
Eksempel 63
6-( 2- klorfenyl)- l- metyl- 4H- imidazo-/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksamid
Omsetning av 18,8 g (53 mmol) 6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepi n-3-karboksylsyre med 15,6 g (75 mmol) fosforpentaklorid i 2 1 metylenklorid og etterfølgende omsetning med overskytende ammoniakkgass fører til 6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/- benzodiazepi n-3-karboksamid, hvilke omkrystalliseres fra metylenklorid/etanol. Analyseprøven omkrystalliseres fra tetrahydrofuran/etanol, smp. 318-321°C.
Eksempel 64
6-( 2- klorfenyl)- N- etyl- l- metyl- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/- benzodiazepin- 3- karboksamid
Ved anvendelse av fosforpentaklorid/etylaminmetoden som beskrevet i 63 overføres 2,8 g (8 mmol) 6-(2-klorfenyl)-1-metyl-4H-imida2 o/l,5-a//l,4/-benzodiazepin-3-karboksylsyre i det analoge etylamid og krystallisert fra metylenklorid/etylacetat. Analyseprøven omkrystalliseres fra de samme løsningsmidler, smp. 240-242°C.
Eksempel 65
6- 82- klorfenyl)- l- etyl- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin
- 3- karboksamid
Omsetning av 1,85 g (5 mmol) 6-(2-klorfenyl)-l-etyl-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepin -3-karboksylsyre, som ved spaltning av t-butylestergruppen i sluttproduktet av eksempel 60 fås med trifluoreddiksyre, gir med 1,47 g (7 mmol) forsforpentaklorid i 200 ml metylenklorid i 1 time og etterfølgende omsetning med ammoniakk 6-(2-klorfenyl)-l-etyl-4H-imidazo-/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid som farveløst produkt, smp. 288-290°C, hvilket krystal-
liseres fra tetrahydrofuran/etanol.
Eksempel 66
6-( 2- klorfenyl)- l- metyl- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksamid- 5- oksyd
En blanding av 1 g (2,5 mmol) 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo-/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-etylester-5-oksyd, 1 g ammoniumklorid og 20 ml metanol inneholdende 20% (V/V) ammoniakk oppvarmes i 18 timer ved 95-100°C. Reaksjnsblåndingen fortynnes med vann og de utfelte krystaller avfiltreres, suges tørre og omkrystalliseres fra metylenklorid/metanol, hvorved man får 6-(2-klorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid-5-oksyd som farveløst produkt, smp. 307-310°C (Spaltn.).
Eksempel 67
6( 2- korfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksamid- 5- oksyd
(A) 1,55 g (9 mmol) m-klorperbenzosyre settes til en løs-ning av 2 g (5,9 mmol) 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo-/l,5-a/-
/l,4/benzodiazepin-3-karboksamid i 500 ml metylenklorid. Etter å ha stått ved romtemperatur over natten vaskes løs-ningen med mettet vandig natriumbikarbonatløsning, tørkes og inndampes. Den krystallinske rest omkrystalliseres fra metylenklorid/metanol, hvorved man får 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo-/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid-5-oksyd som farveløst produkt, smp. 301-304°C (Spaltn.).
(B) En blanding av 3 g (7,6 mmol) 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-etyles ter-5-oksyd, 3 g ammoniumklorid og 75 ml 20%ig metanolisk ammoniakk oppvarmes i 18 timer i en stålbombe på 100°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og produktet avfiltreres, suges tørt og omkrystalliseres fra metylenklorid/ metanol, hvorved man får 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-
a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid-5-oksyd som krystaller, hvilke er identiske med det i paragraf (A) erholdte produkt.
Eksempel 68
N- acetyl- 6-( 2- klorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksamid
3,36 g (10 mmol) 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a/-/l,4/- benzodiazepin-3-karboksamid oppvarmes i 125 ml acetan-hydrid 1,5 timer ved tilbakeløp, mens man avdestillerer 50 ml av reagenset. Løsningsmiddelet avdampes, til slutt azeotrop med sylen og resten krystalliseres fra etylacetat, hvorved man får N-acetyl-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid, hvilket omkrystalliseres fra tetrahydrofuran/etylacetat/heksan og gir farveløse krystaller, smp. 178-180°C.
Eksempel 69
N- acetyl- 6-( 2- klorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksamid- 5- oksyd
1,57 g (9 mmol) m-klorperbenzosyre gis en løsning av 2,3 g (6 mmol) N-acetyl-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/- benzodiazepin-3-karboksamid i 125 ml metylenklorid. Etter å ha latt stå ved romtemperatur i 24 timer vaskes løsn-ingen med mettet natriumbikarbonatløsning, tørkes og inndampes. Krystallisering av resten fra metylenklorid/metanol gir N-acetyl-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/- benzodiazepin-3-karboksamid-5-oksyd som et farveløst produkt, smp. 275-278°C (Spaltn.).
Eksempel 70
4- acetyloksy- N- acetyl- 6-( 2- klorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksamid
En løsning av 1,8 g (4,5 mmol) N-acetyl-6-(2-klorfenyl) - 4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid-5-oksyd i 150 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes i 1,5 timer ved til-bakeløp. Løsningen inndampes og tilslutt azeotrop med xylen. Resten krystalliseres fra etylacetat/eter hvorved man får 4-acetyloksy-N-acetyl-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l, 4/benzodiazepin-3-karboksamid som råprodukt. Dette rengjøres idet man filtrerer det over kiselgel med 10%
(V/V) etylacetat i metylenklorid. Inndampning og krystallisering fra etylacetat/heksan gir farveløse krystaller som smelter ved 170-173°C.
Eksempel 71
N-ace tyl- 4- acetyloksy- 6-( 2- klorfenyl)- l- metyl- 4H- imidazo-/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksamid
En løsning av 1 g (3 mmol) 6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid-5-oksyd i 75 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes 1 time ved tilbakeløp. En del av løsningsmiddelet (25 ml) fjernes med en Dean-Stark-felle. Etter inndampning til tørrhet kromatograferes resten over 30 g kiselgel, hvorved man anvender metylenklorid/etylacetat 1:1 (V/V) som elueirngsmiddel. De rene fraksjoner av produktet forenes og inndampes. Krystallisering av resten fra eter gir N-acetyl-4-acetyloksy-6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid som farveløse krystaller, smp. 176-180°C. NMR (CDCl^) viser en blanding av to rotamerer i et omtrent l:l-forhold.
Eksempel 72
6-( 2- klorfenyl)- 4- hydroksy- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksamid
8,5 ml (17 mmol) 2N natriumhydroksyd gis til en løsning av 0,75 g (1,7 mmol) 4-acetyloksy-N-acetyl-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid i 25 ml metanol. Etter 1,5 timers røring ved romtemperatur under nitrogen pufres løsningen med karbondioksyd og fortynnes med vann. De utfelte krystaller avfiltreres, vaskes med vann og suges tørre. Omkrystallisering fra metylenklorid/- metanol gir 6-(2-klorfenyl)-4-hydroksy-4H-imidazo/l,5-a/- /l,4/benzodiaz epin-3-karboksamid som farveløse krystaller, smp. 305-308°C (Spaltn.).
Eksempel 73
6-( 2- klorfenyl)- 4- hydroksy- l- metyl- 4H- imidazo/ 1, 5- a// l, 4/benzodiazepin- 3- karboksamid
En løsning av 3,4 g (7,5 mmol) N-acetyl-4-acetyloksy-6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid i 40 ml metanol omsettes med 37,5 ml 2N nat-riumhydroksydløsing. Etter 1 times røring under nitrogen ved romtemperatur surgjøres løsningen med iseddik og fortynnes med vann. Det utfelte produkt avfiltreres og omkrystalliseres fra metylenklorid/-metanol, hvorved man får 6-(2-klorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/- benzodiazepin-3-karboksamid som farveløse krystaller, smp. 305-307°C.
Eksempel 74
6-( 2- klorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- kar-boksyl syre- etyl es ter- 5- oksyd (A) En blanding av 40,2 g (0,019 mol) 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyreetylester,
35,6 g (0,165 mol) 80%ig klorperbenzosyre og 1 1 metylenklorid røres i 15 minutter, til faststoffet er oppløst og etter 18 timer får stå ved romtemperatur. Etter vasking med 10%ig vandig natriumkarbonatløsning tørkes metylenkloridfasen og inndampes. Krystallisering av resten fra 300 ml mettet metylacetat gir 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo-/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-etylester-5-oksyd, smp. 242-245°C. (B) Denne forbindelse fås i 56%ig utbytte også ved omsetning av 5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd med en base, etterfulgt av omsetning med dietylklorfosfat og etylisocyanoacetat.
Eksempel 75
4- acetyloksy- 6-( 2- klorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodi azepin- 3-k arboksylsyre- etyles ter
En blanding av 10 g (0,026 mol) 6-(2-klorfenyl)-4H-imida-zo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-etyles ter-5-oksyd og 140 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmes under rør-ing 1 time ved tilbakeløp. Løsningen inndampes så på et lite volum, fortynnes med eter og avkjøles på is. Filtrering og vasking med eter gir 4-acetyloksy-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-etylester, smp. 190-192°c. Analyseprøven omkrystalliseres fra etylacetat/heksan og smelter ved 192-195°C.
Eksempel 76
6-( 2- klorfenyl)- 4- hydroksy- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksamid
En blanding av 9,5 g (0,022 mol) 4-acetyloksy-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-etylester og 95 ml 20%ig metanolisk ammoniakk røres i en lukket beholder 23 timer ved romtemperatur. Filtrering og vaskin med metanol gir 6-(2-klorfenyl)-4-hydroksy-4H-imi dazo/1,5-a//l,4/-benzodiazepin-3-karboksamid, smp. 306-308°C.
Eksempel 77
6-( 2- klorfenyl)- 4- hydroksy- N- metyl- 4H- imidazo/ l , 5- a// l, 4/benzodiazepin- 3- karboksamid
En blanding av 3 g (0,007 mol) 4-acetyloksy-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-etylester og 45 ml 20%ig metylaminløsning i etanol røres i 18 timer i en lukket beholdes ved romtemperatur. Produktet avfiltreres og vaskes med etanol og eter, hvorved man får 6-(2-klorfenyl)-4-hydroksy-N-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/- benzodiazepin-3-karboksamid, smp. 258-260°C. Omkrystallisering til analyseformål fra tetrahydrofuran/etanol gir farveløse krystaller, hvilke smelter ved 260-262°C.
Eksempel 78
6-( 2- klorfenyl)- N- etyl- 4- hydroksy- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/benzodiazepin- 3- karboksamid (A) En blanding av 2 g 4-acetyloksy-6-(2-klorfenyl)-N-etyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4 /benzodiazepin-3-karboksamid, 30 ml metanol og 4 ml 3N natriumhydroksydløsning røres 30 minutter ved romtemperatur. Løsningen fordeles så mellom metylenklorid og vandig natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase tørkes og inndampes. Krystallisering av resten fra metylenklorid/etylacetat gir 6-(2-klorfenyl)-N-etyl-4-hydroksy-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid som farveløse krystaller, smp. 246-248°C.
(B) En blanding av 0,43 g 4-acetyloksy-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-etylester og 10 ml etanol inneholdende 20% (V/V) etylamin røres 24 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet avdampes, og resten omkrystalliseres fra etylenklorid/etylacetat, hvorved man får 6-(2-klorfenyl)-N-etyl-4-hydroksy-
4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid som farveløst produkt, smp. 246-248°C.
Eksempel 79
4- acetyloksy- 6-( 2- klorfenyl)- N- etyl- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/
- benzodi azepin- 3- karboksamid
En løsning av 5,4 g 6-(2-klorfenyl)-N-etyl-4H-imidazo-/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid-5-oksyd oppvarmes i 70 ml eddiksyreanhydrid i 18 timer ved 100°C. Reagenset avdampes under forminsket trykk og resten krystalliseres fra etylacetat/eter/heksan og omkrystalliseres fra etylacetat/heksan, hvorved man får 4-acetyloksy-6-(2-klorfenyl)-N-etyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid som farveløse krystaller, smp. 145-150°C.
Eksempel 80
6-( 2- klorfenyl)- N- etyl- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin
- 3- karboksamid- 5- oksyd
En blanding av 6,5 g (0,017 mol) 6-(2-klorfenyl)-N-etyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid, 4,75 g (0,22 mol) 80%ig ren m-klorperbenzosyre og 250 ml metylenklorid røres til alt er oppløst. Løsningen lar man deretter stå 18 timer ved romtemperatur. Etter vasking med 10%ig vandig natriumkarbonatløsning tørkes og inndampes metylenkloridløsningen. Resten kromatograferes under anvendelse av en blanding av etanol/metylenklorid 1:19 på kiselgel. De fraksjoner inneholdende produktet forenes og inndampes. Krystallisering fra etanol gir 6-(2-klorfenyl)-N-etyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid-5- oksyd, smp. 175-180°C.
Eksempel 81
6-( 2- klorfenyl)- l-( 1, 1- dimetyletyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksylsyre-( l, l- dimetyl) etylester
En blanding av 7,95 g (0,02 mol) 5-(2-klorfenyl)-alfa-(hydroksyimino)-3H-1,4-benzodi azepin 2-eddiksyre-(1,1-dimetyl)etylester, 8 g Raney-nikkel, 150 ml tetrahydrofuran, 75 ml etanol og 2 ml 20%ig metanolisk ammoniakk ble hydrert ved atmosfæretrykk i 2,5 timer. Katalysatoren avfiltreres og filtratet inndampes-. Resten oppløses i 200 ml toluen, omsettes med 5,16 g (0,06 mol) pivaldehyd og røres 1 time. Etter tilsetning av 8 g mangandioksyd røres videre en halv time. Deretter avfiltreres og filtratet inndampes. Krystallisering fra eter/heksan gir 6-(2-klorfenyl)-1-(1,l-dimetyletyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre (1,1-dimetyl)-etylester, smp. 194-19°C. Omkrystallisering til analyseformål fra etylacetat/heksan gir et produkt som smelter ved 195-197°C.
Eksempel 82
6-( 2- klorfenyl)- l-( 1, 1- dimetyletyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksylsyre
En løsning av 1,1 g (2,5 mmol) 6-(2-klorfenyl)-1-(1,1-di-metyletyl )-4H-imidazo/l ,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-(1,1-dimetyl)etylester i 10 ml tri fluoreddiksyre får stå i 2 timer og inndampes deretter. Oljen destilleres azeotrop med toluen og deretter krystalliseres fra mettet etylacetat. Omkrystallisering fra metanol/etylacetat gir 6-(2-klorfenyl)-l-(l,1-dimetyletyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/ benzodiazepin-3-karboksylsyre.
Eksempel 83
6-( 2- klorfenyl)-!-(!, 1- dimetyletyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksamid
En løsning av 0,56 g (1,4 mmol) 6-(2-klor-fenyl)-1-(1,1-dimetyletyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4 /benzodiazepin-3-karboksylsyre i 75 ml metylenklorid omsettes med 0,38 g (1,8 mmol) fosforpentaklorid og røres i 1 time. Ammoniakk innledes i løsningen til denne reagerer basisk. Etter tilsetning av 25 ml vann og 10 ml etanol og røring i 1 time fra-skilles metylenkloridfasen, tørket og inndampes. Omkrystallisering fra metylenklorid/etanol gir 6-(2-klorfenyl)-1-(1,1-dimetyletyl)-4H-imidazo-/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid, smp. 275-278°C.
Eksempel 84
6-( 2- klorfenyl)- l- propyl- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksyl syre- ( 1, 1- dimetyl) etylester
En blanding av 7,95 g (0,02 mol) 5-(2-klorfenyl)-alfa-(hydroksyimino)-3H-1,4-benzodiazepin 2-eddiksyre-(1,1-dimetyl ) etyles ter , 8 g Raney-nikkel, 150 ml tetrahydrofuran, 75 ml etanol og 2 ml 20%ig ammoniakk i metanol hydreres 2,5 timer ved romtemperatur. Katalysatoren avfiltreres og filtratet inndampes. Resten oppløses i 200 ml metylenklorid, omsettes med 4,32 g (0,06 mol) butyraldehyd, røres 1 time i et åpent kar og inndampes deretter. Resten kromatograferes på kiselgel, hvorved man anvender en 1^-blanding etylacetat/metylenklorid som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholder det ønskede produkt forenes og inndampes. Krystallisering fra eter gir 6-(2-klorfenyl)-1-propyl-4H-imidazo-/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-(1,1-dimetyl)etyl-ester, smp. 176-179°C. For analyseformål omkrystalliseres fra eter, hvorved man får et produkt som smelter ved 178-180°C.
Eksempel 85
6-( 2- klorfenyl)- l- propyl- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksylsyre
En løsning av 1,9 g (4,3 mmol) 6-(2-klorfenyl)-1-propyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-(1,1-dimetyl)etylester i 20 ml trifluoreddiksyre får stå 2 timer ved romtemperatur og inndampes deretter og destilleres azeotrop med toluen. Krystallisering fra metanol/- etylacetat og omkrystallisering fra de samme løsnings-midler gir 6-(2-klorfenyl)-l-propyl-4H-imidazo/l,5-a/- /l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre, smp. 271-273°C.
Eksempel 86
6-( 2- klorfenyl)- l- propyl- 4H- imidazo/ 1, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksamid
En løsning av 1,1 g (2,8 mmol) 6-(2-klorfenyl)-1-propyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre i 125 ml metylenklorid omsettes med 0,78 g (3,7 mmol) fosforpentaklorid og røres i 1 time. Ammoniakk innledes i løs-ningen til denne reagerer basisk. Etter tilsetning av 50 ml vann og 25 ml etanol røres løsningen i 1 time. Metylenkloridfasen skilles fra, tørkes og inndampes. Omkrystallisering fra metylenklorid gir 6-(2-klorfenyl)-l-propyl-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid, smp. 290-292°C.
Eksempel 87
5-( 2- klorfenyl)- l, 3- dihydro- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- on 4- oksyd
(A) 50 ml av en IN natriumhydroksydløsning gis til en løs-ning av 5 g 2-klormetyl-4-(2-klorfenyl)kinazolin-3-oksyd i
250 ml tetrahydrofuran. Etter 3 time røring ved romtemperatur surgjøres blandingen ved tilsetning av isedddik og
inndampes på et lite volum. Dette fordeles deretter mellom metylenklorid, inneholdende 10% etanol og vandig natrium-bikarbonatløsning. Den organiske fase tørkes og inndampes og resten omkrystalliseres fra metylenklorid/etanol, hvorved man får 5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd som farveløse krystaller, smp. 231-232°C.
(B) Denne forbindelse fås i 88%ig utbytte når man oksyderer 5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
med m-klorperbenzosyre i metylenklorid.
Eksempel 88
5-( 2- klorfenyl)- l, 3- dihydro- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- yliden-propandikarboksylsyre- dimetylester
En løsning av 27 g (0,1 mol) 5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 400 ml tetrahydrofuran avkjø-les med isvann. Etter tilsetning av 13 g (0,115 mol) kalium-t-butoksyd røres blandingen 5 minutter under nitrogen. Deretter tilsettes 18 ml (0,125 mol) dietylklorfosfat og røring fortsettes i ytterligere 10 minutter. Etter tilsetning av 26,4 g (0,2 mol) dimetylmalonat og 22,4 g (0,2 mol) kalium-t-butoksyd røres blandingen uten kjøling i 2 timer og deretter omsettes med 20 ml surgjort eddiksyre og fordeles mellom toluen og natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase skilles fra, tørkes og inndampes. Krystallisering av resten fra eter gir gulaktige krystaller, smp. 133-138°C. Til analyseformål rengjøres produktet, idet man filtrerer det over kiselgel, hvorved man anvender 5%
(V/V) etylacetat i metylenklorid som elueringsmiddel. Krystallisering fra eter gir rent materiale bestående av 5-(2-klorfenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-yliden-propandikarbonsyre-dimetylester, smp. 135-138°C.
Eksempel 89
5- ( 2- klorfenyl 9- al fa-( hydroksyimino)- 3H- 1, 4- benzodiazepin-2- edd i ksyr em etyl es ter
En blanding av 9 g (23,4 mmol) 5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-yliden propandikarboksylsyre-dimetylester, 6,6 g (0,117 mol) kaliumhydroksyd og 300 ml metanol oppvarmes under nitrogen 3 timer ved tilbakeløp. Størstedelen av løsningsmiddelet fjernes under forminsket trykk, og resten fordeles mellom vann og metylenklorid. Den organiske fase skilles fra, tørkes "og inndampes, hvorved man får oljeaktig 5-(2-klorfenyl9-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ylideneddiksyre-metylester. Dette materialet oppløses i 50 ml iseddik, og løsningen omsettes med 1,96 g (28 mmol) natriumnitrit. Etter 1 times røring ved romtemperatur fortynnes blandingen med vann og det utfelte produkt avfiltreres, vaskes med vann og suges tørt. Omkrystallisering fra metylenklorid/etanol gir 5-(2-klorfenyl)-alfa-(hydroksyimino)-3H-1,4-benzodiazepin-2-eddiksyre-metylester som gule krystaller, smp. 246-248°C.
Eksempel 90
6- ( 2- klorfenyl)- l-/( 2- dimetylamino) et yl/- 4H- imidazo-/ l, 5-a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksylsyre- metylester
En blanding av 8 g 5-(2-klorfenyl)-alfa-(hydroksyimino)-3H-1,4-benzodiazepin 2-eddiksyre-metylester, 200 ml tetrahydrofuran, 80 ml metanol, 14 g Raney-nikkel og 2 ml 20%ig metanolisk ammoniakk (V/V) hydreres ved atmosfæretrykk i 2 timer. Katalysatoren avfiltreres og filtratet inndampes. Resten oppløses i 100 ml metylenklorid og oppvarmes med 20 ml av en 20%ig (V/V) løsning av dimetylamin i tetrahydrofuran og 4 ml akrolein. Etter 20 minutters røring ved romtemperatur tilsettes 14 g aktivert mangandioksyd og røring fortsettes i 30 minutter. Mangandioksydet avfiltreres over celitt og filtratet inndampes. Krystallisering av resten
fra etylacetat/eter gir 6-(2-klorfenyl)-1-/(2-dimetyl-
amino)-etyl/-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karbok-sylsyremetylester som omkrystalliseres fra metanol/etylacetat/eter, hvorved man får farveløse krystaller, smp. 170-172°C.
Eksempel 91
6-( 2- klorfenyl)- 1-/ 2-( dimetylamino) etyl/- 4H- imidazo-/ l, 5-a// l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksamid
En blanding av 3 g 6-(2-klorfenyl)-1-/2-(dimetylamino)-etyl/-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-metylester, 3 g ammoniumklorid og 75 ml metanol inneholdende 20% (V/V) ammoniakk oppvarmes i 18 timer i en stålbombe på 100°C. Løsningsmiddelet avdampes delvis, og reten fordeles mellom metylenklorid og vandig ammoniakk. Den organiske fase tørkes og inndampes. Resten krystalliseres fra metanol/etylacetat, hvorved man får 6-(2-klorfenyl)-l-/2-(dimetylamino)etyl/-4H-imidazo/l,5-a//l,4/-benzodiazepin-3-karboksamid. Analyseprøven omkrystalliseres fra de samme løsningsmidler, hvorved man får lett gulaktige krystaller, smp. 257-260°C.
Eksempel 92
6-( 2- klorfenyl9- 1-( hydroksymetyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/benzodiazepin- 3- karboksylsyre-( l, l- dimetyl) etylester
En blanding av 1,9 g 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo-/l,5-a//l,4/benzodiazepin-l,3-dikarboksylsyre-l-etyl-3-(1,1-dimetyl )etylester, 100 ml etanol og 1 g natriumborhydrid oppvarmes 15 minutter ved tilbakeløp. Løsningsmiddelet avdampes delvis og resten fordeles mellom vann og metylenklorid. Den organiske fase tørkes og inndampes. Krystallisering av resten fra metylenklorid/etylacetat gir 6-(2-klorfenyl)-1-(hydroksymetyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-(1,1-dimetyl)etylester. Til analyseformål omkrystalliseres fra metanol/etylacetat, hvorved man får farveløse krystaller, smp. 253-254°c
(Spaltn . ) .
Eksempel 93
1-( klormetyl)- 6-( 2- klorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/- enzo-diazepin- 3- karboksylsyre-( l, l- dimetyl) etylester
6 g 6-(2-klorfenyl)-1-(hydroksymetyl)-4H-imidazo-/l,5-a/-
/l,4/b enzodiazepin-3-karboksylsyre-(l,l-dimetyl)etylester gis til 30 ml tionylklorid. Etter 1 times røring ved romtemperatur avdampes reagenset og resten fordeles mellom metylenklorid og 10%ig vandig natriumkarbonatløsing som inneholder is. Den organiske fase tørkes og inndampes. Resten krystalliseres fra metylenklorid/eter hvorved man får l-(klormetyl)-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/- benzodiazepin-3-karboksylsyre-(1,1-dimetyl)etyles ter, smp. 190-194°C (Spaltn.). Analyseprøven rengjøres idet man kromatograferer dernest på den 30-gangers mengde kiselgel under anvendelse av 10% (V/V) etylacetat i metylenklorid som elueringsmiddel og deretter krystalliseres fra etylacetat/heksan, hvorved man får farveløse krystaller, smp. 194-195°C, (Spaltn.).
Eksempel 94
6-( 2- klorfenyl)- l-/( dimetylamino) metyl/- 4H- imidazo-/ l, 5- a/ / l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksylsyre-( 1, 1- dimetyl)- etyles ter
En blanding av 3 g 1-(klormetyl)-6-(2-klorfenyl)-4H-imida-zo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-(1,1-dimetyl)-etylester og 40 ml tetrahydrofuran inneholdende 20% (V/V) dimetylamin oppvarmes i en stålbombe 3 timer ved 100°C. Løsningsmiddelet avdampes og resten fordeles mellom metylenklorid og 10%ig vandig natriumkarbonatløsning. Den organiske fase tørkes og inndampes. Krystallisering av resten fra etylacetat/eter gir 6-(2-klorfenyl)-1-/(dimetylamino)metyl/-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodi azepin-3-karboksylsyre- (1,1-dimetyl)etylester, smp. 192-195°C. Ana-lyseprøven omkrystalliseres fra etylacetat/heksan, hvorved
man får farveløse krystaller, smp. 198-200°C.
Eksempel 95
6-( 2- klorfenyl)-!-/( dimetylamino) metyl/- 4H- imidazo-/ l, 5- a/ / l, 4/ benzodiazepin- 3- karboksylsyre- metylester
En blanding av 2 g 6-(2-klorfenyl)-1-/(dimetylamino)metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-(1,1-dimetyl)etylester, 40 ml metanol og 5 ml kons. svovelsyre får stå i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen fordeles mellom metylenklorid og ammoniakk fortynnet med is. Metylenkloridfasen skilles fra, tørkes og inndampes. Resten filtreres med 5% etanol i metylenklorid over kiselgel. Inndampning.og krystallisering fra etylacetat/eter gir 6-(2-klorfenyl)-l-/(dimetylamino)metyl/-4H-imidazo/l,5-a// 1,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-metylester i to fraksjoner. Analyseprøven omkrystalliseres fra eter og smelter ved 184-185°C. Man betrakter også en dypere smeltenede modifikasjon som smelter ved 166-169°C.
Eksempel 96
6-( 2- klorfenyl)- l-/( dimetylamino) metyl/- 4H- imidazo-/ l, 5- a/ / l , 4/ benzodiazepin- 3- karboksamid
En blanding av 2,5 g 6-(2-klorfenyl)-1-/(dimetylamino)metyl/ -4H-imidazo/l,5-a//l, 4/benzodiazepin-3-karboksylsyre-metylester, 2,5 g ammoniumklorid og 40 ml metanol inneholdende 20% (V/V) ammoniakk oppvarmes i en stålbombe i 18 timer ved 100°C. Løsningsmiddelet avdampes delvis og resten fordeles mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på 50 g kiselgel under anvendelse av 5% (V/V) etanol i metylenklorid som elueringsmiddel. Krystallisering fra etylacetat/eter gir 6-(2-klorfenyl)-1-/(dimetylamino)metyl/- 4H-imidazo/l,5a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid som farveløse krystaller, smp. 228-230°C.
Eksempel 97
6-( 2- klorfenyl)- 4H- imidazo/ l, 5- a// l, 4/ benzodiazepin- l, 3-dikarboksylsyre- l- etyl- 3-( 1, 1- dimetyl) etylester
En blanding av 4 g (10 mmol) 5-(2-klorfenyl)-alfa-(hydrok-syimino) -3H-1,4-benzodiazepin-2-eddiksyre-(1,1-dimetyl)-etylester, 50 ml tetrahydrofuran, 20 ml etanol, 1 ml metanol inneholdende 20% (V/V) ammoniakk og 5 g Raney-nikkel hydreres ved atmosfæretrykk til hydrogenopptaket har opp-hørt (2 timer). Katalysatoren avfiltreres og filtratet inndampes. Resten oppløses i 100 ml metylenklorid, omsettes med 2,5 g etylglyoksalat og røres i en åpen beholdes 18 timer ved romtemperatur. Blandingen filtreres over kiselgel hvorved man anvender 5% (V/V) etylacetat i metylenklorid som elueringsmiddel. Filtratet inndampes og resten krystalliseres fra eter, hvorved man får 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-l,3-dikarboksyl-syre-l-etyl-3-(1,1-dimetyl)etylester. Analyseprøven omkrystalliseres fra etylacetat/heksan, hvorved man får farveløse krystaller, smp. 185-187°C.
Eksempel A
Mikroniserte 6-(2-klorfenyl)-4-hydroksy-4H-imidazo-/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid kan som virkstoff for fremstilling av legemidler anvende følgende sammensetning:
a) Tabletter ( direkte pressing)
b) Tabletter ( direkte pressing) c) Kapsler: d) Kapsler:
Eksempel B
Mikronisert 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a/-/l,4/benzodiazepin-3-karboksamid kan anvendes som virkestoff for- fremstilling av legemidler med den følgende sammensetning:
a) Tabletter ( direkte pressing)
b) Tabletter ( direkte pressing) c) Kapsler: d) Kapsler:
Eksempel C
Mikronisert 9-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo-/l,5-a/- /l,4/benzodiazepin-3-karboksamid kan anvendes som virkestoff for fremstilling av legemidler med den følgende sammensetning:
a) Tabletter ( direkte pressing)
b) Tabletter ( direkte pressing) c) Kapsler: d) Kapsler:

Claims (10)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av imidazobenzodiazepin-derivater med den generelle formel
hvori R"*" betyr hydrogen, di-lavere alkylamino-lavere alkyl eller lavere alkyl, R <2> hydrogen, lavere alkanoyl eller lavere alkyl, R <3> hydrogen, lavere alkanoyl-4 oksy eller hydroksy, R klor, brom, fluor eller trifluormetyl og R^ hydrogen, fluor eller klor, med det 3 2 forbehold at a) R ikke kan bety hydroksy hvis R 3 betyr lavere alkanoyl og b) R betyr hydrogen hvis R"*" betyr di-lavere alkylamino-lavere alkyl, og farmasøytisk anvendelige salter derav, karakterisert ved atmana) omsetter en forbindelse med den generelle formel
14 5 hvori R betyr lavere alkyl og R , R og R har ovennevnte betydning, 21 21 med en aminoforbindelse med formel r^NR , hvori R.betyr hydrogen eller lavere alkyl eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel
14 5 hvori R , R og R har ovennevnte betydning, 21 21 med en aminoforbindelse med formel F^NR , hvori R har ovennevnte betydning, eller c) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori R"*", R^, R^ og R^ har ovennevnte betydning , med et C^ -C^ -karboksylsyreanhydrid, eller d) omsetter en forbindelse med den generelle formel
1214 hvori R' betyr C,-C .-alkyl og R , R , R og 5 14 R har ovennevnte betydning, med et alkalimetallhydroksyd, ellere) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori R betyr hydrogen eller lavere alkyl og R, R', 4 5 R og R har ovennevnte betydning, 21 21 med en aminoforbmdelse med formel r^NR , hvori R har ovennevnte betydning, eller f) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori R"*""*", R^"*", R^ og R~* har ovennevnte betydning , med et C^ -C^ -karboksylsyreklorid eller -anhydrid, ellerg) omsetter en forbindelse med den generelle formel
114 5 hvori R', R , R og R har ovennevnte betydning, med et C^ -C^ -karboksylsyreklorid eller anhydrid, og h) om ønsket overfører den erholdte forbindelse med formel I i et farmasøytisk anvendelig salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori R betyr hydrogen, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, ved fremstilling 2 av forbindelser med formel I hvori R betyr hydrogen eller etyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3 ved frem- 4 stilling av forbindelser med formel I hvori R betyr klor eller fluor, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori R^ betyr hydrogen, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 9-klor- -6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/-benzodiazepin-3-karboksamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepin-3-karboksamid , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/-benzodiazepin-3-karboksamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-(2- -klorfenyl)-4-hydroksy-4H-imidazo/l,5-a/-/l,4/benzodiazepin- 3-karboksamid , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av N-acetyl-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a/-/l,4/benzodiazepin- 3-karboksamid , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO843376A 1983-08-25 1984-08-23 Benzodiazepinderivater NO843376L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52619483A 1983-08-25 1983-08-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO843376L true NO843376L (no) 1985-02-26

Family

ID=24096318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843376A NO843376L (no) 1983-08-25 1984-08-23 Benzodiazepinderivater

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0135770A3 (no)
JP (1) JPS6067480A (no)
KR (1) KR850001756A (no)
AU (1) AU3237984A (no)
DK (1) DK406384A (no)
ES (2) ES535392A0 (no)
FI (1) FI843356A (no)
GR (1) GR80197B (no)
HU (1) HU193588B (no)
IL (1) IL72757A0 (no)
MC (1) MC1616A1 (no)
NO (1) NO843376L (no)
NZ (1) NZ209316A (no)
PH (1) PH20029A (no)
PT (1) PT79131B (no)
ZA (1) ZA845757B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2635776B1 (fr) * 1988-09-01 1993-06-11 Rhone Poulenc Agrochimie Derives amides, procede pour leur fabrication et compositions fongicides les contenant
IL91418A (en) * 1988-09-01 1997-11-20 Rhone Poulenc Agrochimie (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them
US5317018A (en) * 1992-06-09 1994-05-31 Armin Walser Benzodiazepines and compositions for treating anxiety and panic disorders, and idiopathic and psychomotor epilepsy
TW234123B (no) * 1992-12-16 1994-11-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US6063921A (en) * 1997-11-20 2000-05-16 Pharm-Eco Laboratories, Inc. Synthesis of 11-aryl-5,6-dihydro-11H-dibenz[b,e]azepines
US8119629B2 (en) 2007-10-03 2012-02-21 Bristol-Meyers Squibb Company Carboxamide GABAA α2 modulators
JP7013446B2 (ja) 2016-08-16 2022-02-15 ユーダブリューエム・リサーチ・ファウンデーション，インコーポレーテッド Ｇａｂａ（ａ）受容体モジュレーター、及び、喘息における気道過敏及び炎症を抑制するための方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA755418B (en) * 1974-09-11 1977-06-29 Hoffmann La Roche Diazepine derivatives
SE422580B (sv) * 1975-08-07 1982-03-15 Hoffmann La Roche Analogiforfarande for framstellning av imidazo (1,5-a)(1,4)diazepin-foreningar
US4125726A (en) * 1977-03-11 1978-11-14 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines
DK151808C (da) * 1982-11-16 1988-06-20 Ferrosan As Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
ES8603433A1 (es) 1986-01-01
PT79131B (en) 1986-11-14
ES8602700A1 (es) 1985-12-01
HU193588B (en) 1987-10-28
JPS6067480A (ja) 1985-04-17
IL72757A0 (en) 1984-11-30
KR850001756A (ko) 1985-04-01
DK406384A (da) 1985-02-26
AU3237984A (en) 1985-02-28
PH20029A (en) 1986-09-04
MC1616A1 (fr) 1985-07-18
DK406384D0 (da) 1984-08-24
ES543717A0 (es) 1986-01-01
GR80197B (en) 1985-01-03
ES535392A0 (es) 1985-12-01
PT79131A (en) 1984-09-01
ZA845757B (en) 1985-04-24
HUT34978A (en) 1985-05-28
FI843356A0 (fi) 1984-08-24
FI843356A (fi) 1985-02-26
EP0135770A3 (de) 1988-01-13
EP0135770A2 (de) 1985-04-03
NZ209316A (en) 1987-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5811422A (en) Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
EP0929533B1 (en) 4,4-disubstituted-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same
US6140499A (en) 4,4-disubstituted-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same
JP2002533465A (ja) Ｘａ因子阻害剤としての窒素を含む複素二環類
CA1076572A (en) Diazepine derivatives
SE449098B (sv) Fenyl-/2-(5-hydroxi-1-imidazolyl)fenyl/-metanonderivat till anvendning som mellanprodukter for framstellning av imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepinderivat
TW201102375A (en) Hedgehog pathway antagonists and therapeutic applications thereof
CA1090333A (en) Process for the manufacture of diazepine derivatives
NO843376L (no) Benzodiazepinderivater
Fryer et al. Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines XVII. Synthesis of 1, 3‐dihydro‐5‐pyridyl‐2H‐1, 4‐benzodiazepine derivatives
US3784542A (en) Benzodiazepin-2-ones
NO300418B1 (no) Nye perhydroisoindolderivater
US6140320A (en) 5,5-disubstituted-1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2 (3H)-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
US3828027A (en) Process for preparing benzodiazepine derivatives
US4464300A (en) Triazolo benzazepines
US3732211A (en) 1-acyloxyether-1,4-benzodiazepin-2-ones and methods for their preparation
NO157376B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylacylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.
US3329701A (en) Cyanobenzophenones
NO128328B (no)
US3513158A (en) Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates
US3772305A (en) 3-amino-3-carbalkoxy-4-hydroxy-2-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US3886214A (en) Benzodiazepin-2-ones and processes for the preparation thereof
KR800001087B1 (ko) 디아제핀 유도체의 제조방법
NO148814B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive diazepinderivater.
Fryer et al. The synthesis of 2‐phenyl‐5H‐imidazo [2, 1‐a][2, 4] benzodiazepines