HU193588B - Process for preparing imidazo benzodiazepine derivatives - Google Patents

Process for preparing imidazo benzodiazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU193588B
HU193588B HU843179A HU317984A HU193588B HU 193588 B HU193588 B HU 193588B HU 843179 A HU843179 A HU 843179A HU 317984 A HU317984 A HU 317984A HU 193588 B HU193588 B HU 193588B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
chlorophenyl
benzodiazepine
imidazo
Prior art date
Application number
HU843179A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34978A (en
Inventor
Rodney I Freyer
Armin Walser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT34978A publication Critical patent/HUT34978A/hu
Publication of HU193588B publication Critical patent/HU193588B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C07D239/76—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk (1) általános képletű új imidazo-benzodiazepin- származékok előállítására vonatkozik, mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-csoport vagy kis szénatomszámú alkílcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkanoil- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkanoil-oxi- vagy hidroxilcsoport,
R4 jelentése klór-, bróm- vagy fluoratom vagy trifluor-metil-csoport és
R5 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom; azzal a feltétellel, hogy
a) amennyiben R2 jelentése kis szénatomszámú alkanoilcsoport, úgy R3 hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű és
b) amennyiben R1 jelentése di- (kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, úgy R3 hidrogénatomot képvisel); és
c) amennyiben R3 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport, úgy R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű).
Az (I) általános képletű vegyületek anoxiolitikus hatással rendelkeznek és a központi idegrendszerre ható vegyületek káros mellékhatásaitól (pl. túlzott mértékű szedáció és ataxia) mentesek.
Az (I) általános képletű vegyületeket az 1981. július 28-án kinyomtatott 4 280 957 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy tág általános találmány részeként elvileg ismertették és oltalmukat igényelték, de konkrétan egyet sem állítottak előzőek közül. Azt találtuk, hogy az eredeti találmány sub-genus-át képező (I) általános képletű vegyületek szelektív anxiolitikus hatással rendelkeznek és a jelenleg kereskedelmi forgalomban levő anxiolitikus szerek sok képviselőjénél fellépő nemkívánatos mellékhatásokat (pl. túlzott mértékű szedáció, etanol-potencírozó hatás és ataxia) nem mutatják.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkanoilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, telített, 1—4 szénatomos alifás karbonsavak acilcsoportjai értendők (pl. formil-, acetil-, propionilcsoport stb.). A „kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport kifejezés fentieknek megfelelő kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportokra vonatkozik (pl. acetoxi-, propionil-oxi-csoport stb.).
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkil kifejezés — önmagában vagy kombinációban — egyenes- vagy elágazóláncú 1—4 szénatomos alkilcsoportokat jelent (pl. metil-, etil-, propil-, butil-, tercier butilcsoport stb.).
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az R1 helyén hidrogénatomot, R2 helyén hidrogénatomot vagy etilcsoportot, R4 helyén klór- vagy fluorato2 mot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó származékok.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok*
9-klór-6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxamid;
6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid;
6- (2-klór-fenil) -1 -metil-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid;
6- (2-klór-fenil) -4-hidroxi-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid; és N-acetil-6- (2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxamid.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) R2 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (A) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy klóratom és R1, R4 és R5 a fenti jelentésű — valamely H2NR21 általános képletű vegyülettel — a képletben R21 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkílcsoport — történő ami nolízisnek vetünk alá, és kívánt esetben — R2 helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — az ily módon kapott (la) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R21, R4 és R5 jelentése a fent megadott — 1—4 szénatomos karbonsavanhidriddel reagáltatjuk; vagy
b) R2 helyén kis szénafomszámú alkanoilvagy kis szénatomszámú alkilcsoportot és R3 nelyén kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (XVII) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R21, R4 és R5 jelentése az a) eljárásnál megadott — egy 1—4 szénatomos karbonsavanhidriddel reagáltatunk, majd kívánt esetben — R2 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot és R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — az ily módon kapott (lb’) általános képletű vegyületet — a képletben R’ jelentése 1—4 szénatomos alkílcsoport és R22 jelentése kis szénatomszámú alkanoil- vagy kis szénatomszámú alkílcsoport és R1, R4 és R5 jelentése a fent megadott — alkál ifém-hidroxidda 1 reagáltatjuk; vagy
c) R1 és R2 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot és R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (XVIII) általános képletű vegyületet — a képletben R11 jelentése hidrogénatom vagyis kis szénatomszámú alkilcsoport, R és R’ jelentése kis szénatomszámú alkílcsoport, R4 és R5 jelentése a fent
-2193588 megadott — valamely H2NRSI általános képletü vegyülettel történő aminolízisnek vetünk alá — a képletben R21 a fenti jelentésű.
Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (A) általános képletü vegyületek a (XII) és (XVI) általános képletü vegyületeket foglalják magukban — a képletekben X jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy klóratom; R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R1, R4 és R5 a fenti jelentésű.
Az (I) általános képletü vegyületek előállításához szükséges reakciókat az A(-D) reakció-sémán tüntetjük fel. A képletekben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, R’ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; R és R21 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R12 jelentése di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-metil-csoport;
R31 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport;
Z jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport és R‘, R2, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Az A-reakciósémán bemutatott eljárásokat a megfelelő N-oxidokkal is elvégezhetjük, azonban a (VI) -^(VIÍ) reakció során a (VI) általános képletü vegyületekben levő N.-oxid-csoport lehasad.
(II) >(III) lépés
A (III) általános képletü vegyületeket a (II) általános képletü vegyület nitrozálásával állíthatjuk elő. A nitrozálást in situ képezett salétromsavval végezhetjük el. E célra az alábbi reagenseket alkalmazhatjuk:
1) Alkálifém-nitritek (pl. nátrium-nitrit) szerves vagy szervetlen sav (pl. jégecet) jelenlétében, vizes vagy nem vizes oldószerben.
2) Alkil-nitritek (pl. metil-nitrit) inért oldószer (pl. alkoholok, klórozott szénhidrogének vagy pl. dimetil-formamid) jelenlétében.
3) Nitrozil-klorid-gáz inért oldószerrel képezett oldata, savmegkötőszer (pl. piridin) jelenlétében.
A nitrozálást szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőfokon kell elvégezni (pl. —20°C és 4-25°C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk) .
(Vili) >(1X)
A (IX) általános képletü vegyületeket a (VIII) általános képletü vegyületek és dimorfolino-foszfin-klorrd reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót oly módon hajthatjuk végre, hogy a (VIII) általános képletü vegyületet olyan bázissal reagáltatjuk, amely a (VIII) általános képletü vegyületnek a megfelelő anion képződése közben történő ionizálásához elegendő erősséggel rendelkezik. E célra pl. alkálifém-alkoholátokat (pl. kálium-tercier butilátot vagy nátrium-metilátot), alkálifém-hidrideket (pl. nátrium -hidridet) vagy alkil-lítium-vegyületeket (pl. n-butil-lítiumot) alkalmazhatunk. A reakciót 0—100°C-on hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen aprotikus poláros inért oldószerben [azaz a (VIII) általános képletü vegyület megfelelő sóját teljesen vagy legalább is részben szolubilizáló oldószerben] végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt) vagy tercier amidokat (pl. dimetil-formamidot) alkalmazhatunk.
(Ili) vagy (IX) (IV)
A (III) vagy (IX) általános képletü vegyületet egy (XXIII) általános képletü, malonsavészterből leszármaztatható anionnal történő kondenzációval alakítjuk (IV) általános képletü vegyületté. Az aniont a malonsavészterből megfelelő erős bázissal (pl. alkálifémvagy a 1 ká 1 íföldfém-alkoholátokkaI vagy -hidridekkel vagy -amidokkal) történő deprotonálással képezhetjük. A (III) vagy (IX) általános képletü vegyület és a malonsavészter-anion reakcióját előnyösen oldószeres közegben (pl. valamely szénhidrogénben, mint pl. benzolban, toluolban vagy hexánban; valamely éterben, pl. dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben; vagy dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban stb.) szobahőmérséklet alatti hőfok és I50°C közötti hőmérséklet-tartományban — előnyösen 0— 100°C-on — hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
(IV)^(V)
Az (V) általános képletü vegyületeket a (IV) általános képletü vegyületek dekarboxilezésével állíthatjuk elő. A (IV) általános képletü vegyületet alkálifém-hidroxíddal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) megfelelő oldószerben (pl. valamely alkoholban, éterben vagy dimetil-szulfoxidban) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten — előnyösen 60—100°C-on — reagáltatjuk.
(XIV)-(V)
Az (V) általános képletü vegyületeket alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XIV) általános képletü vegyületet egy ecetsav-észterrel (azaz egy CH3CÖOR általános képletü vegyülettel) reagáltatjuk olyan bázis jelenlétében, amely az észterből a protonnak a megfelelő ecetsav-észter-anion képződése közben történő eltávolításához elegendően erős. E célra pl. Iítium-diizopropil-amidot alkalmazhatunk.
(V) -(V1)
A (VI) általános képletü vegyületeket az (V) általános képletü vegyületek nitrozálásával állítjuk elő. Az (V) általános képletü vegyületet salétromsavval reagáltatjuk. A salétromos savat alkálifém-nítritből, alkil-nitritből vagy nitrozil-kloridból szerves vagy szervetlen savval történő kezeléssel képezhetjük. A nitrozálási reakcióhoz oldószerként 3
-3193588 étereket, alkoholokat, vizet, savakat (pl. ecetsavat), dimetil-formamidot, dimetil-szulf.xidot vagy klórozott szénhidrogéneket alkalmazhatunk. A reakciót általában szobahőmérsékletén végezhetjük el, bár a hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező.
(VI) -(VII)
A (VII) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületekből pl. Raney-nikkellel és hidrogénnel vagy cinkkel és ecetsavval végzett redukcióval állíthatjuk elő. A redukció során főtermékként (VII) általános képletű vegyületet és egyidejűleg kis mennyiségben különböző izomereket [azaz (VIIA), (VIIB), (VIIC) és (VIID) rész-képletnek megfelelő vegyületeket] nyerünk.
(VII) -(XII)
A (XII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk'elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet egy RC(OR)3 általános képletű alkánsavortoészterrel reagáltatunk. A reakciót savas katalizátor (pl. szerves vagy szervetlen savak, mint pl. p-toluol-szulfonsav, foszforsav stb.) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőfokon — előnyösen 25—150°C-on — hajthatjuk végre. A fenti körülmények között a (XII) általános képletű vegyületekhez vezető gyűrűzáródás közvetlenül bekövetkezik. Az ortoészterek helyett azok technikai ekvivalensei is felhasználhatók; így pl. ortoamidokat (pl. N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetá lt, Ν,Ν,Ν’,Ν’,Ν’’,Ν’’-hexametil-metán-triamint), nitrileket (pl. acetonitrilt), észter-imidátokat [pl. CH3-C (=NH)-OC2H5] is felhasználhatunk.
(VII) >(X1)
A (XI) általános képletű vegyületeket a (VII) általános képletű vegyületekből egy RCOX vagy (RCO)2O általános képletű acilezőszerrel történő acilezéssel állíthatjuk elő. Oldószerként metilén-kloridot, étereket, klórozott szénhidrogéneket stb. alkalmazhatunk, előnyösen savmegkötöszer (pl. szerves vagy szervetlen bázisok, mint pl. trietil-amin, piridin vagy alkálifém-karbonátok) jelenlétében. A reakciót szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A (XI) általános képletű vegyületek esetében izoméria áll fenn; az izomerek a (XIA) és (XIB) általános részképletben feltüntetett szerkezeteknek felelnek meg.
(XI) (XII)
A (XII) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet vagy izomerjét melegítés közben egyidejű dehidratálásnak és gyürűzárásnak vetjük alá. A reakciót oldószer jelenlétében vagy anélkül hajthatjuk végre. Oldószerként pl. dimetil-form4 amidot, etilén-glikolt, hexametil-foszforsav · -triamidot stb. alkalmazhatunk. A reakciót 100—300°C-on — előnyösen 150°C és 250°C között — hajthatjuk végre. Előnyösen 200°C-on dolgozhatunk. Az eljárást katalizátor és vízmegkötőszer jelenlétében vagy ezek nélkül végezhetjük el.
(IX) -(X)
A (X) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet egy (XXIV) általános képletű, acil-amino-malonsav-észterből leszármaztatható anionnal reagáltatunk. Az aniont a fenti acil-amino-malonsav-észterből megfelelő erős bázissal (pl. alkálifémvagy alkáliföldfém-alkoholáttal, -hidriddel vagy -amiddal) történő deprotonálással képezhetjük. A (IX) általános képletű vegyület és az aeil-amino-malonsav-észter-anion reakcióját előnyösen oldószerben (pl. valamely szénhidrogénben, mint pl. benzolban, toluolban vagy hexánban, valamely éterben, pl. dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben; dimetil-formamidban, dimetil -szulfoxidban stb.) előnyösen szobahőmérséklet alatti hőfok és 150°C közötti hőmérsékleten — előnyösen 0—100°C-on, különösen szobahőmérsékleten — hajthatjuk végre.
(X) -(XI)
A (XI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet alkálifém-alkoholáttal oldószeres közegben (pl. valamely éterben, alkoholban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban stb.), szobahőmérsékletnél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten vagy előnyösen szobahőmérsékleten dekarboxilezünk. A (X) és (XI) általános képletű vegyületek izolálás nélkül, in situ is a kívánt (XII) általános képletű vegyületekké alakíthatók.
(VII)-JXIII)
A (XIII) általános képletű vegyületeket a (VII) általános képletű vegyületek és R’CHO általános képletű aldehidek reakciójával állíthatjuk elő. Oldószerként előnyösen szénhidrogéneket (pl. benzolt), alkoholokat, étereket, klórozott szénhidrogéneket, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot stb. alkalmazhatunk. A reakciót vízmegkötőszer (pl. mo'ekulaszita) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten — előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hő fokon — végezhetjük el.
Az R1 helyén di-(kis szénatomszámú alkil) -amino-etil-csoportot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet egy di-(kis szénatomszámú alkil)-aminnal (pl. dimetil-aminnall és akroleinnel kondenzálunk.
-4193588 (ΧΙΙΙ)->(ΧΙΙ)
Α (XIII) általános képletű vegyületeket megfelelő oxidálószerrel (pl. mangán-dioxid, levegő, oxigén stb.) történő oxidációval in situ a (XII) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.
A (XII) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet előbb egy (XXV) általános képletű, védett amino-malonsav-észterből leszármaztatható anionnal reagáltatunk, majd a kapott, a (X) általános képletű vegyületnek megfelelő, azonban R helyén benzil-oxi-csoporto» tartalmazó vegyületet a (X)—>-(XI) átalakításnál ismertetett módon a (XI) általános képletnek megfelelő vegyületté alakítjuk és a kapott terméket jégecetben bróm-hidrogénsavval történő kezeléssel a megfelelő (VII) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (X) és (XI) általános képletű közbenső termékek izolálására nincs szükség. Az ily módon kapott (VII) általános képletű vegyületet a korábbiakban a (VII) + (XIII) és (XIII)^(XII) átalakítások kapcsán leírt módon alakíthatjuk a megfelelő (XII) általános képletű vegyületté.
Más eljárás szerint az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) vagy (IX) általános képletű vegyületet vagy egy, a (III) vagy (IX) általános képletű vegyületnek megfelelő, azonban a 2-helyzetben más megfelelő kilépő csoportot [pl. -OPO(OAlkil)2 képletű di-(kis szénatomszámú alkoxi)-foszfono-csoportot] tartalmazó vegyületet egy CN-CH2-COOR általános képletű izociano-acetáttal reagáltatunk olyan bázis jelenlétében, amely az izociano-acetátból anion képzéséhez megfelelő erősségű. A reakciót inért oldószerben (pl. dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban stb. vagy más megfelelő oldószerben) hajthatjuk végre. A szerves oldószerrel szemben csak azt a követelményt támasztjuk, hogy a kiindulási anyagot megfelelően oldja és inért legyen. A reakciót általában kb. —40°C és szobahőmérséklet — előnyösen kb. 0°C szobahőmérséklet — közötti hőfokon végezhetjük el.
Az izociano-acetátból anion képzésére képes bázisként pl. alkálifém-alkoholátokat (pl. kálium-tercier-butilátot vagy nátrium-metilátot), alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet) vagy alkálifém-amidokat (pl. lítium-amidot vagy lítium-diizopropil-amidot) alkalmazhatunk.
(XI1)*(XV)
A (XV) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő. A hidrolízist előnyösen alkálifém-hidroxidokkal (pl. nátriumvagy kálium-hidroxiddal) végezhetjük el. Előnyösen inért oldószerben dolgozhatunk. Reakcióközegként célszerűen alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt), étereket (pl. dioxánt vagy tetrahidrofuránt), dimetil-formamidot vagy ezek vízzel képezett elegyeit alkalmazhatjuk. A hidrolízist előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el.
(XII) vagy (XV)—(Ia) (a,eljárás)
Az (la) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet közvetlen aminolízisnek vetünk alá (egy H2NR21 általános képletű amino-vegyülettel) vagy egy (XV) általános képletű vegyületet a megfelelő (XVI) általános képletű savkloriddá alakítunk (pl. foszfor-pentakloriddal), majd a kapott sav-kloridot egy H2NR21 általános képletű amino-vegyülettel reagáltatjuk.
A (XII)(la) átalakítást célszerűen inért oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként pl. szénhidrogéneket (pl. hexánt, vagy toluolt), étereket (pl. tetrahidrofuránt), alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt), dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-triamidot stb. alkalmazhatunk. A reakciót általában kb. 50—200°C-on — előnyösen 100—150°C-on — atmoszférikus nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt hajthatjuk végre.
A (XV)(XVI)-»-(la) átalakítást célszerűen inért oldószerben végezhetjük el. Oldószerként előnyösen szénhidrogéneket (pl. hexánt vagy toluolt), étereket (pl. tetrahidrofuránt), klórozott szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot vagy klór-benzolt) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen kb. —20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten — előnyösen kb. 0—50°C-on — végezhetjük el.
(la)>(XVII)
A (XVII) általános képletű vegyületeket az (la) általános képletű vegyületek N-oxidációjával állíthatjuk elő. Oxidálószerként szerves persavakat alkalmazhatunk, pl, az ilyen típusú reakciókban használatos szerves persavakat (pl. perecetsav, perpropionsav, m-klór-perbenzoesav stb.). Az oxidációt szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten hajthatjuk végre.
(XVII) *(Ib) (b,eljárás)
A (XVII) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk az (Ib) általános képletű vegyületekké. fgy pl. Polonovski-átrendeződést hajthatunk végre, amelynek során egy savanhidrid alkalmazásával kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportot alakítunk ki, amelyet alkálifém-hidroxidos (pl. nátrium-hidroxidos) kezeléssel hidroxilcsoporttá alakíthatunk. A Polo novski-átrendeződést pl. a 3 296 249 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették.
-5193588 (Xlla)—»-(XVIII)
A (XV111) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XIIá) általános képletü N-oxidot egy 1—4 szénatomos karbonsavanhidriddel (pl. ecetsavanhidrid) reagáltatunk. A reakciót inért szerves oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Reakcióközegként pl. xilolt vagy toluolt alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen kb. 100°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. Az oldószer szerepét azonban a savanhidrid fölöslege is betöltheti és ilyen esetekben inért oldószerre nincs szükség.
(XVIII) >(lb”) (c,eljárás)
Az (Ib”) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XVIII) általános képletü vegyületet ammóniával vagy egy kis szénatomszámú (C,_4) alkil-aminnal (előnyösen metil- vagy etil-aminnal) reagáltatunk. A reakciót 1—4 szénatomos alkoholban (előnyösen metanolban) végezhetjük el, azonban az amin-komponens is betöltheti az oldószer szerepét. A reakciót kb. 0— 100°C-on — előnyösen szobahőmérsékleten — hajthatjuk végre.
(Ib”) -(le)
Az (Ib”) általános képletü vegyületet 1—4 szénatomos alkánkarbonsav-kloriddal vagy -anhidriddel reagáltatjuk, savmegkötőszer (pl. piridin) jelenlétében. Az intermedierként kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Ic) általános képletü vegyület a jelenlévő kis szénatomszámú alkánkarbonsav-kloriddal vagy -anhidriddel (pl. acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel) tovább reagál, azaz az R2 helyén levő hidrogénatom helyére kis szénatomszámú alkanoilcsoport lép be. A reakciót előnyösen visszafolyató hütő alkalmazása mellett történő forralás közben végezhetjük el.
(XIX) —(XX)
A (XIX) általános képletü vegyületet a (XII) általános képletü vegyületeknek a korábbiakban, az (V) általános képletü vegyületekből történő előállításával analóg módon állíthatjuk elő. Egy (XIX) általános képletü diésztert nátrium-bór-hidriddel forrásban levő alkanolban (pl. etanolban) redukálhatunk a kívánt (XX) általános képletü vegyületté.
(XX) >(XX1)
A (XX) általános képletü vegyületet tionil-klóriddal reagáltatjuk és ily módon a hidroxilcsoportot klóratomra cseréljük le.
(XXI) - (XXII)
Egy (XXI) általános képletü vegyületet 100°C körüli hőmérsékleten valamely di-(kis szénatomszámú alkil)-aminnal (pl. dimetil-aminnal) reagáltatunk és ily módon (XXII) általános képletü vegyületet állítunk elő.
(XXII) — (Xllb)
Egy (XXII) általános képletü tercier butil-észtert metanolos kénsavval történő reagáltatással a megfelelő (Xllb) általános képletü metil-észterré alakítunk.
(Xllb) —(Id)
A (Xllb) általános képletü vegyületeknek az (Id) általános képletü vegyületekké történő átalakítását a (XII) —(la) reakciónál ismertetett módon végezhetjük el. pl. oly módon, hogy egy (Xllb) általános képletü vegyületet ammónium-klorid jelenlétében metanolos ammóniával reagáltatunk vagy egy alkil-aminnal hozunk reakcióba az alkil-amin hidrokloridja jelenlétébe^.
Az (I) általános képletü vegyületek anxiolitikus hatással rendelkeznek. A hatást az alábbi tesztekkel igazoljuk. Igen figyelemreméltó, hogy a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek az izomrelaxáns hatás mértékeként tekinthető forgórudas teszt során hatástalanok vagy gyakorlatilag inaktívak, ugyanakkor az anxiolitikus hatás mérésére szolgáló antimetrazol-tesztnél erős hatást mutatnak.
Forgórudas teszt
A tesztet Dunham N.W. és Miya T.S. módszerének [J.A.Ph.A. Sci. Ed. 46, 208 (1957)] módosításával végezzük el. A kísérlethez olyan CF-1 egereket választunk, amelyek 30 mm átmérőjű, 16 fordulat/perc sebességgel forgó rúdon 2 percig meg tudnak maradni. 8 egérből álló csoport állatait 30 perccel a teszt-vegyület beadása után a forgórúdra helyezzük és 2 percen át megfigyeljük. Azokat az egereket tekintjük a teszt-vegyület által befolyásoltnak, amelyek a forgórúdon már nem képesek 2 percig fenntartani magukat. A forgórúdon megmaradni képtelen egerek számát a csoportban levő öszszes állat számának százalékában minden csoportban, különböző dózisok mellett megadjuk. Az ily módon kapott százalékos értékeket a dózis függvényében logaritmikus papíron ábrázoljuk és az ED50 értéket Miller L.C. és Tainter M.L. módszerével [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 57, 26 (1944)] határozzuk meg.
A teszt célja a kísérleti vegyületeknek az zomtónusra és/vagy izomkoordinációra — különösen az izomrelaxáns, szedatív és stimuláns szereknél tapasztaltakra — kifejtett hatásának vizsgálata.
A felhasznált standard-vegyületek aktivitását az 1. táblázatban adjuk meg.
I. Táblázat
Standard-vegyületek ED5o (mg/kg,
aktivitása r >.o.)
Chlorpromazin 10,0 + 0,5
Methotrimeprazin 3,8 ± 0,4
Chlordiazepoxyd 33,5 + 8,0
Diazepam 7,4 + 0,9
-6193588
12 Az (I) általános képletü vegyületek aktivitását a II. táblázatban foglaljuk össze.
II. Táblázat
(I) általános képletü vegyület ED50 (mg/kg, p.o.)
9-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo £1 ,5-a ] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid >200
6-(2-klo'r-f enil)-1-metil-4H-imidazo J/l ,5-a]-
[1 ,4]benzodiazepin-3~karboxamid 6-(2~klór-fenil)-4-hidroxi-4H-imidazoβ,5-a]- >200
0,4]benzodiazepin-3~karboxamid N-acetil-6-(2-klór-fenil)-4H-iraidazo [i ,5-a]- >200
[1 ,4]benzodiazepin-3-karboxamid 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1 ,5-a] [l ,4]- >200
benzodiazepin-3-karboxamid >200
Intravénás antimetrazol-teszt
A teszthez 45—54 napos és kb. 24 órán át éheztetett CF-1 hím egereket alkalmazunk. A teszt-vegyü letet akácolajjal képezett 5%-os diszperzió alakjában három egérnek orálisan adjuk be, éspedig a TSP-teszt során meghatározott halálos dózis egytizedének megfelelő dózisban. Az állatoknak egy óra múlva intravénásán Metrazolt adunk be (70 mg/ /kg; konvulzív dózis 100 mg/kg) és a görcsök fellépését 30 másodpercig figyeljük. Amennyiben a teszt-vegyület orálisan hatásos, dózisonként 3 kísérleti állatot alkalmazunk. Azt a dózist tekintjük ED50 értéknek, amelynek hatására a kísérleti állatok 50%-ánál semmilyen görcs nem lép fel.
A méréseknél megadjuk a görcsös rohamokkal megvédett állatok számát.
Az eredmények kiszámítása
Amennyiben a teszt-vegyület hatékony és dózisonként 3 egeret alkalmazunk, a hozzávetőleges ED50 értéket Miller és Tainter módszerével [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 57, 261 (1944)] határozzuk meg. Amennyiben dózi25 sónként hat vagy több egeret alkalmazunk, az ED5o értéket és a 95%-os megbízhatósági tartományt Finney D.J. (Probit Analysis, Cambridge, University Press, Cambridge, England 1971) módszerén alapuló computer-program segítségével számítjuk ki.
30 A standard-vegyületek aktivitását a III. táblázatban tüntetjük fel.
III. Táblázat
Standard-vegyület ED50 (mg/kg, p.o.)
Chlordiazepoxyd 3,9
Diazepam 1,0
Natrium-phenobar-
bital 19
A teszt célja az antikonvulzív hatás értékelése és a teszt az anxiolitikus hatás megítéléséhez szükséges.
Az (I) általános képletü vegyületek aktivitását a IV. táblázat tartalmazza.
IV. Táblázat (I) általános képletü teszt-vegyület
ED50 (mg/kg, p.o.)
9-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [j ,5-a][M benzodiazepin-3-karboxamíd 0,97
N-acetil-6-(2~klór-fenil)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karboxamid 1,3
6-(2-klér-fenil)-1-metil-4H-imidazo [i ,5-aj[l ,4]benzodiazepin-3-karboxamid 5,1
6-(2-klór-fenil)-4-hidroxi-4H-imidazo [j ,5~a][l,4]benzodiazepin-3~karboxamid 0,86
6-(2-klér-f enil)-4H-imidazo [1 ,5-a] [l ,4] benzodiazepin-3-karboxamid 7,4
-7193588
Az (I) általános képletű imidazo-benzodiazepin-származékok szelektív anxiolitikus hatásuk révén a gyógyászatban alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet szokásos inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Hordozóanyagként a gyógyszeriparban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, inért, szerves vagy szervetlen hordozókat alkalmazhatunk (pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, gumi, polialkilén-glikolok, vazelin stb.). A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) formában állíthatók elő. A gyógyászati készítmények továbbá szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetők alá, illetve szokásos gyógyászati excipienseket (pl. konzerváló-, stabilizáló-, emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) és gyógyászatilag értékes más anyagokat tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történhet.
A gyógyászati készítmények adagolási egységenként általában kb. 0,1—500 mg (I) általános képletű imidazo-benzodiazepin-származékot tartalmazhatnak.
A dózis-tartomány orális adagolás esetében előnyösen kb. 0,1 —100 mg, míg parenterális adagolás mellett általában előnyösen 0,1—50 mg. Az alkalmazandó dózist, illetve adagolást azonban mindenkor az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével, a kezelő orvos előírásai alapján határozzuk meg. A fenti dózis-értékek csupán tájékoztató jellegűek és semmiképpen sem tekinthetők az oltalmi kör korlátozásának.
. Az „adagolási egység kifejezésen melegvérűeknek egyszerre beadható, a kívánt hatás eléréséhez szükséges és elegendő, a hatóanyagon kívül megfelelő gyógyászati hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmazó dózis-egységeket értünk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter előállítása g (0,08 mól) kálium-tercier butilátot 19 g (0,07 mól) 5-(2-klór-fenil)-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 350 ml dimetil-formamid 5°C-ra hűtött oldatához adunk. Az elegyhez ötperces keverés után nitrogén-atmoszférában 18,1 g dietil-klór-foszfátot adunk, majd az elegyet további 10 percen 8 át keverjük. Ezután 12,7 g (0,112 mól) etil-izociano-acetát és 150 ml dimetil-formamid oldatát, majd 12,6 g kálium-tercier butilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át hűtés nélkül keverjük, majd jégecettel megsavanyítjuk és toluol és telített nátrium-hidrogén-kárbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Éteres kristályosítás után 225—227°C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. A termék anaiitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 226—228°C-on olvadó sárgás kristályokat képez.
2. példa
6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter előállítása
2.5 g (23 millimól) kálium-tercier butilátot 5,08 g (20 millimól) 5-(2-fluor-fenil)-1,3 dihidro-2H-l,4-benzodiazepin -2 - on és 75 ml tetrahidrofurán 0°C-ra lehűtött oldatához adunk. Az elegyhez ötperces keverés után 4,3 ml (30 millimól) dietil-klór-foszfátot adunk és a keverést nitrogén alatt 15 percen át folytatjuk. Ezután 3,4 ml (32 millimól) etil-izociano-acetátot, majd közvetlenül utána
3,5 g (32 millimól) kálium-tercier butilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, jégecettel megsavanyítjuk és víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot éterből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintája éteres átkristályosítás után 197—198°C-on olvad.
3. példa
6-(2-bróm-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodíazepin-3-karbonsav-etil-észter előállítása
4.5 g (40 millimól) kálium-tercier butilátot 11 g (35 millimól) 5-(2-bróm-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 300 ml, jegesvízzel hűtött dimetil-formamid oldatához adunk. Keverés közben nitrogén-atmoszférában 7,6 ml (9 g, 52 millimól) dietil-klór-foszfátot adunk hozzá. Az elegyhez ötperces keverés után 7,9 g (70 millimól) etil-izociano-acetátot, majd 7,8 g (70 millimól) kálium-tercier butilátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, jégecettel megsavanyítjuk és toluol és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 térfogat^ etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridban felvesszük és szilikagélen átszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 230—232°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után azonos olvadáspontú színtelen kristályokat képez.
A 3. példában kiindulási anyagként felhasznált benzodiazepin-2-on-származékot a
4—8. példában leírt módon állíthatjuk elő
-8193588
4. példa
N-{2- [ (2-bróm-fenil) -hidroxi-metil] -fenil)-N-(fenil-metil)-2-klór-acetamid előállítása
17,5 g (0,15 mól) bór-trikloridot 100 ml metilén-kloridban oldunk és jéghűtés közben 5
27.45 g (0,15 mól) N-(fenil)-benzil-amin és 400 ml metilén-klorid oldatához adunk. Ezután 15,1 g (0,15 mól) trietil-amint adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 2 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forral- !θ juk, jegesvízzel lehűtjük és 27,75 g (0,15 mól) 2-bróm-benzaldehid és 19,7 g (0,195 mól) trietil-amin 400 ml metilén-kloriddal képezett oldatát lassan hozzáadjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 15 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 1 liter metilén-kloridban oldjuk és jegesvízzel történő hűtés közben 32 g klór-acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal elegyítjük és a kétfázisú rendszert 30 percen át erőteljesen keverjük. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetát és éter elegyéből történő kristályosítással a mellékter- 25 méket elválasztjuk és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk. Három frakcióban a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül oxidáljuk. A.termék ana- 30 litikai tisztaságú mintája metilén-klorid és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 163—166°C-on olvad. Az NMR spektrum (CDC13) két rotamer keverékét mutatja.
5. példa
N- [2-(2-bróm-benzoil)-fenil] -N-(fenil-metil)-2-klór-acetamid előállítása
27.7 g (62 millimól) N-{2-[(2-bróm-fenil)-hidroxi-metil] - feni 1}- N- (fenil-metil) -2-klór- 40
-acetamid, 140 g mangán-dioxid és 1,4 1 metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A mangán-dioxidot celiten leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék 2-propanolos kristályosítása után kapott 45 cím szerinti vegyület 120—123°C-on olvad.
6. példa
2-azido-N- [2- (2-bróm-benzoil) -fenil] -N- (fenil-metil)-acetamid előállítása θθ
16.7 g (37,5 millimól) N-[2-(2-bróm-benzoil) -fenil] -N- (fenil-metil) -2-klór-acetamid,
3.45 g (53 millimól) nátrium-azid és 200 ml dimetil-formamid elegyét 45 percen át 65— 76°C-on melegítjük. A reakcióelegyet víz és θθ metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot éter-hexánelegyből kristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 93—95°C-on olvad.
7. példa
5-(2-bróm-fenil)-1,3-dihidro-1- (fenil-metil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on előállítása
14.8 g (33 millimól) 2-azido-N-[2-(bróm-benzoil)- fenil] - N- (fenil-metil) - acetamid, gg
200 ml tetrahidrofurán, 350 ml etanol és g Raney-nikkel elegyét atmoszférikus nyomáson 1,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szürletet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 10 ml jégecetet adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk és a maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék 2:propanolos kristályosítása után 132—134°C-on olvadó színtelen cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos átkristályosítás után 135—138°C-on olvad.
8. példa
5- (2-bróm-fenil )-l,3-dihidro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-οπ előállítása
6,6 g (16,3 millimól) 5-(2-bróm-fenil)-1,3-dihidro-1-(fenil-metil )-2H-1,4-benzodiazepin-2-on és 125 ml tömény kénsav oldatát gőzfürdőn 12 percen át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, jégre öntjük és ammóniával meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot metilén-klorid és etanol elegyével extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szilikagélen átszűrjük és a mosáshoz 5 térfogat% etanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot metilén-klorid, etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 220— 222°C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk.
9. példa
6- (2- (trifluor-metil)-fenil] -4H-imídazo ] 1,5-a}[ 1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil - észter előállítása g (26,3 millimól) l,3-dihidro-5-[2-(trifluor-metil) -fenil] -2H-l,4-benzodiazepin-2 -ont kálium-tercier butiláttal és dietil-klór-foszfáttal reagáltatunk, majd etil-izocianátból képezett anionnal kezelünk. Metilén-klorid és éter elegyéből történő kristályosítás, majd metilén-klorid és etanol elegyéből végzett átkristályosítás után 236—238°C-on olvadó, analitikai tisztaságú cím szerinti vegyületet kapunk.
10. példa
9-fluor-6- (2-fluor-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter előállítása
0,82 g (3 millimól) 8-fluor-5-(2-fluor-fenil) -l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 20 inl tetrahidrofurán oldatát —10°C-ra hűtjük, majd nitrogén-atmoszférában keverés közben 0,4 g (3,65 millimól) kálium-tercier butilátot adunk hozzá. Az elegyhez 5 perc elteltével 0,61 g (0,51 ml, 3,56 mól) dietil-klór-foszfátot adunk és további 10 percen át keverjük. Az elegyhez 0,4 ml etil-izocianátot, majd 0,4 g (3,56 millimól) kálium-tercier butilátot adunk. A reakcióelegyet a hűtés megszüntetése után 30 percen át keverjük, ecetsavval megsavanyítjuk és metilén-klorid és 9
-9193588 nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék éteres kristályosítása után kapott cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyéböl történő átkristályosítás után 215—217°C-on olvad.
A 10. példa szerint felhasznált benzodiazepin-2-οη kiindulási anyagot az indol-módszerrel, a 11 —15. példában leírtak szerint állíthatjuk elő.
11. példa
6-fluor-3- (2-fluor-fenil) -1 H-indol-2-karbonsav-metil-észter előállítása
30,4 g (0,44 mól) nátrium-nitrit és 200 ml víz oldatát —20°C és —5°C közötti hőmérsékleten 44,4 g (0,4 mól) 3-fluor-anilin és 160 ml tömény sósav elegyéhez adjuk. Az adagolás befejezése után nyert oldatot —5°C és 0°C közötti hőmérsékleten keverjük és az alábbiak szerint előállított elegybe öntjük: 90 g (0,4 mól) 2-acetil-3-(2-fluor-fenil)-propionsav-metil-észtert 320 ml metanolban oldunk és a kapott oldatot —50°C-ra hűtjük. Ezután 76 g (1,9 millimól) nátrium-hidroxid és 200 ml víz oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet —5°C alatt tartjuk. A két reakcióelegyet 0°C alatti hőmérsékleten egyesítjük, majd a kapott elegyet hűtés nélkül 45 percen át keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A viszszamaradó vörös olajat 1 liter metanolban oldjuk és az oldatot klór-hidrogéngázzal telítjük. Az oldatot visszafolyató hütő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk, majd vízzel hígítjuk és a kiváló kristályokat elválasztjuk. Éter és hexán elegyéböl történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája szilikagélen történő kromatografálás, metilén-klorid és hexán elegyével végzett eluálás és metilén-klorid/hexán elegyből történő kristályosítás után 158—160°C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
12. példa
6-fluor-3-(2-fluor-feni!) -1 H-indol-2-karbonsav előállítása g (0,174 mól) 6-fluor-3-(2-fluor-fenil)-lH-indol-2-karbonsav - metil - észter, 39 g (0,7 mól) kálium-hidroxid, 150 mi víz és
1,5 liter metanol elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jégecettel megsavanyítjuk és részlegesen bepároljuk. A forró oldatot vízzel hígítjuk. A terméket beoltással kristályosítjuk. A kristályokat lehűtés után szűrjük és szárazra szívatjuk. Éter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 215— 218°C-on olvadó színtelen cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után változatlan olvadáspontot mutat.
13. példa
6-fluor-3- (2-fluor-fenil) -1 H-indol-2-karboxamid előállítása
34,8 g (0,127 mól) 6-fluor-3-(2-fluor-fenil) -lH-indol-2-karbonsavat37,lg (0,178mól) foszfor-pentakloriddal 3 liter metilén-kloridban 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A képződő savklorid oldatába addig vezetünk ammóniát, míg a reakcióelegy lúgossá válik Ezután vizet adunk hozzá és 1 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéböl kristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 191 — 193°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 195—197°C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
14. példa
6-fluor-3-(2-fluor-fenil)-lH-indol-2-metán -amin-hidroklorid előállítása g (18,4 millimól) 6-fíuor-3-(2-fluor-fenil)-lH-indol-2-karboxamid és 100 ml tetrahidrofurán oldatát 5 g lítium-alumínium-hidrid 150 ml éterrel képezett szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reagens fölöslegét 25 ml víz óvatos hozzáadásával megbontjuk. Az elegyet éterrel hígítjuk, a szervetlen anyagot leszűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet szárítjuk és bepároijuk. A maradékot éterben oldjuk és etanolos sósavval elegyítjük. A kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk. Színtelen cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etanol-éterelegyből történő átkristályosítás után 241—245°C-on olvad (bomlás).
15. példa
8-íluor-5- (2-fluor-fenil) -l,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on előállítása
8,4 g (28,5 millimól) 6-fluor-3-(2-fluor-fenil)-lH-indol-2-metán-amin - hidroklorid, 84 ml ecetsav, 8,4 ml víz és 8,4 g króm-trioxid elegyét hűtőfürdőben 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, ammóniával meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk és 10 ml ecetsav hozzáadása után egy hétvégén át állni hagyjuk. A metilén-kloridos oldatot vizes hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéböl átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 175—177°C-on sárgás kristályokat képez. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 177—179°C-on olvadó színtelen kristályokból áll.
-10193588
16. példa
6- (2-klór-fenil)-9-fluor-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazep-in-3-karbonsav-etil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet a 9. példában ismertetett eljárással analóg módon 5- (2-klórfenil)-8-fluor-l,3-dihidro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, kálium-tercier butilát és dietil-klór-foszfát reakciójával, majd az etil-izociano-acetát anionjával történő azt követő kezeléssel állítjuk elő. Az észtert éterből kristályosítjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetátos átkristályosítás után 213— 215°C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
A kiindulási anyagot az indol-oxidációs módszerrel a 17—21. példában leírtak szerint állítjuk elő.
17. példa
3- (2-klór-fenil) -6-fluor-1H-indol-2-karbonsav-etil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet a 11. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő oly módon, hogy 3-fluor-anilin diazónium-sóját 2-acetil-3- (2-klór-fenil) -propionsav-etil-észter-nátriumsóval kapcsolunk, majd etanolos sósavval melegítünk. A cím szerinti vegyületet etanol-vízelegyből kristályosítjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája hexános átkristályosítás után 123—125°C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
18. példa
3-(2-klór-fenil) -6-fluor-lH-indol-2-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 12. példában ismertetett eljárással analóg módon az etil-észter lúgos hidrolízisével állítjuk elő. A cím szerinti vegyületet éter-hexánelegyből kristályosítjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 198—200°C-on olvadó enyhén sárgás kristályokat képez.
19. példa
3- (2-klór-fenil) -6-fluor-1 H-indol-2-karbox amid előállítása
A 3-(2-klór-fenil) -6-fluor-lH-indol-2-karbonsavat a 13. példában leírt foszfor-pentakloridos/ammóniás módszerrel alakítjuk a cím szerinti vegyületté. A terméket etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 208— 211°C-on olvadó, színtelen kristályokat képez.
20. példa
3- (2-klór-fenil) -6-fluor- 1H-in dől-2-metán -amin-hidroklorid előállítása g (38 millimól) 3-(2-klór-fenil)-6-fluor-lH-indol-2-karboxamid és 250 ml tetrahidrofurán oldatát 6,5 g lítium-alumínium-hidrid 500 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reagens fölöslegét 40 ml víz óvatos hozzáadásával megbontjuk. A szervetlen anyagot leszűrjük, a szűrletet szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz etanolos sósavat, majd étert adunk. A kiváló terméket szűrjük. A cím szerinti vegyületet 242—245°Con olvadó kristályok alakjában kapjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája etanol-éter-elegyből történő átkristályosítás után 252—255°C-on olvad.
21. példa
5- (2-klór-fenil) -8-fluor- l,3-dihidro-2H-1,4 -benzodiazepin-2-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 15. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő 3- (2-klór-fenil) -6-fluor-1 H-indol-2-metán-amin-hidroklorid króm-trioxidos oxidációja útján. A terméket szilikagélen történő kromatografálással, 1:1 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel végzett eluálással és etil-acetát/hexán elegyből történő kristályosítással tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet 239—242°C-on olvadó színtelen kristályok alakjában kapjuk.
22. példa
6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav előállítása
13,8 g (35 rftillimól) 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsaν-1,1 -dimeti 1-éti 1-észter és 50 ml trifluor-ecetsav oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reagenst lehajtjuk, a végén toluollal képezett azeotrop alakjában. A maradékot etil-acetáttal és vízzel keverjük, a kiváló kristályokat szűrjük. A cím szerinti vegyület 257—259°C-on olvad. A szűrletet híg ammóniával extraháljuk és az extraktumot ecetsavval megsavanyítjuk. A csapadékot elkülönítjük. A cím szerinti vegyület második frakcióját kapjuk, amelyet metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk.e A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 258—260°C-on olvad.
23. példa
9-klór-6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav előállítása
3,2 g (7,5 millimól) 9-klór-6-(2-klór-fenil) 4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter és 30 ml trifluor-ecetsav oldatát szobahőmérsékleten másfél órán át állni hagyjuk. A reagenst vá kuumban lehajtjuk, a végén toluollal képezett azeotrop alakjában. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Etanolos kristályosítás után színtelen cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etanolos átkristályosítás után 264—265°C-on olvad.
24. példa
6- (2-klór-fenil) -9-fluor-4H-imidazo [ 1,5-a] — [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav előállítása
-11193588
6,3 g (16,5 millimól) 6-(2-klór-fenil) -9-fluor-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter és 200 ml 6 n sósav oldatát 8 órán át gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 150 ml vízzel, 6 g nátrium-acetáttal és 6 ml ecetsavval 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárazra szívatjuk és metanol/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. A színtelen cím szerinti vegyület 270—272°C-on olvad.
25. példa
9-fluor-6- (2-fluor-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karbonsav előállítása
2,6 g (7 millimól) 9-fluor-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter és 100 ml 6 n sósav oldatát 8 órán át gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet szárazrapároljuk, majd a maradékot 50 ml vízzel, 2 g nátrium-acetáttal és 2 ml ecetsavval keverjük. A kiváló karbonsavat szűrjük, vízzel mossuk és szárazra szívatjuk. A cím szerinti vegyület metanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 255—257°C-on olvad (bomlás).
26. példa
6- (2-fluor-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav előállítása
16,9 g (45 millimól) 6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1 -dimetil-etil-észter és 60 ml trifluor-ecetsav oldatát szobahőmérsékleten másfélórán át állni hagyjuk. A reagenst vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 250 ml metilén-kloridban oldjuk és 10%-os vizes nátrium-acetát-oldattal elegyítjük. Az elegyet 30 percen át erőteljesen keverjük, a kiváló kristályokat szűrjük, szárazra szívatjuk és vákuumban egy éjjelen át szárítjuk. Metanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után színtelen, 241—243°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
27. példa
6- (2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
A) 5 g (13,7 millimól) 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-kar· bonsav-etil-észter, 5 g ammónium - klorid és 100 ml, 20 térfogat% ammóniát tartalmazó metanol elegyét acélbombában 18 órán át 100°C-on melegítjük. Az oldószer nagyrészét eltávolítjuk és a maradékot vízzel hígítjuk. A kristályokat szűrjük, szárazra szívatjuk és metilén-kloric[/etanol elegyből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 310—314°C-on olvadó színtelen kristályok alakjában kapjuk. Kitermelés: 73%.
B) A cím szerinti vegyületet oly módon is előállíthatjuk, hogy 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsavat foszfor-pentakloriddal reagáltatunk, 12 majd a keletkező savkloridot izolálás nélkül ammóniával hozzuk reakcióba.
28. példa
6- (2-fluor-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
A) 1,5 g (4,3 millimól) 6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etif-észter, 1,5 g ammónium-klorid és 20 ml, 20 térfogat%-os Inetanolos ammónia elegyét acélbombában 18 órán át 100°C-on melegítjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. Metanol, etanol és metilén-klorid elegyéből történő átkristályosítás után színtelen, 300°C felett olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 58%.
B) A cím szerinti vegyületet oly módon is előállíthatjuk, hogy 6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsavat foszfor-pentakloriddal reagáltatunk, majd a képződő .savkloridot izolálás nélkül ammóniával hozzuk reakcióba.
29. példa
6- (2-bróm-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása g (7,3 millimól) 6- (2-bróm-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter és 100 ml 6 n sósav elegyét gőzfürdőn 8 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 150 ml vízzel, 2 ml ecetsavval és 1,5 g nátrium-acetáttal szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük és szárazra szívatjuk. A kapott karbonsav 265— 268°C-on olvad.
A fenti karbonsavat a 31. példában ismertetésre kerülő foszfor-pentakloridos/ammóniás módszerrel amiddá alakítjuk. A cím szerinti vegyületet 307—309°C-on' olvadó kristályok alakjában kapjuk (metilén-klorid-etanol-elegyből). Kitermelés: 68%.
30. példa
6- [2- (trifluor-metil)-fenil] -4H-imidazo [1,5-a][1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
6- [2- (trifluor-metil) -fenil] -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észtert a 27. példában ismertetett eljárással analóg módon ammónium-klorid jelenlétében metanolos ammóniában melegítünk. A kapott cím szerinti vegyület metilén-klorid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 295—296°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 75%.
31. példa
9-klór-6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
2,3 g (6 millimól) 9-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav, 1,6 g (7,6 millimól) foszfor-pentaklorid és 75 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Az oldatot ammónia-bevezetéssel meglúgotítjuk,
-12193588 majd vizet adunk hozzá. A képződő kétfázisú rendszert 1 órán át keverjük. A kívánt vegyületet 10 térfogat% etanolt tartalmazó metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyület metilén-klorid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 278—280°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 74%.
32. példa
9-fluor-6- (2-fluor-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
A) 2,4 g 9-fluor-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsavat a 31. példában ismertetett foszfor-pentakloridos-ammóniás módszerrel amiddá alakítunk. A cím szerinti vegyületet metilén-klorid és etanol elegyéből kristályosítjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája 283—286°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 79%.
B) A cím szerinti vegyületet a megfelelő etilészterből ammóniás/ammónium-kloridos kezeléssel is előállítjuk.
33. példa
6- (2-klór-fenil) -9-fluor-4H-imidazo [1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
3,3 g 6-(2-klór-fenil)-9-fluor-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsavat a 31. példában ismertetett foszfor-pentakloridos/ammóniás módszerrel amiddá alakítunk. A cím szerinti vegyület metilén-klorid és etanol elegyéből végzett kristályosítás után 295—297°C-on olvad. Kitermelés: 85%.
34. példa
6-(2-klór-fenil)-N-metil-4H-imidazo [1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása g (6 millimól) 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav és 400 ml metilén-klorid oldatához előbb 1,7 g (8 millimól) foszfor-pentakloridot adunk, majd metil-aminnal reagáltatjuk. A nyers amidot szilikagélen átszűrjük, oldószerként 5 térfogat% etanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazva. A szürletet bepároljuk és a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 216— 219°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 72%.
35. példa
6- (2-klór-fenil) -N-etil-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása g 6- (2-klór - fenil) -4H-imidazo [1,5-a][1,4] benzodiazepin-3-karbonsavat a 34. példában ismertetett módon kloriddá alakítunk, majd etil-aminnal reagáltatjuk. A terméket 50 g szilikagélen történő kromatografálással és 1:1 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A tiszta bepárolt frakciókat etanolból átkristályo24 sítjuk. A cím szerinti vegyület 211—212°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 73%.
36. példa
6-(2-klór-fenil )-N-(l-metil-etil)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előá 11 í tá sa
1,5 g (4,45 millimól) 6-(2-klór-fkenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsavat és 1,3 g (6,25 millimól) foszfor-pentakloridot 150 ml metilén-kloridban reagáltatunk, majd fölös mennyiségű izopropil-aminna! hozzuk reakcióba. A cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintája szilikagélen történő kromatografálás, 1:1 térfogatarányú etil-acetát/metilén-klorid eleggyel végzett eluálás és etil-acetát/éter elegyből történő kristályosítás után 218—221°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 73%.
37. példa
9-klór-6- (2-klór-fenil) -N-etil-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
9-klór-6- (2-kIór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsavat a 31. példában ismertetett eljárás szerint savkloriddá alakítunk, amelyet in situ fölös mennyiségű etil-aminnal reagáltatunk. A cím szerinti színtelen vegyület metilén-klorid és etanol elegyéből történő kristályosítás után 198—200°C-on olvad. Kitermelés: 70%.
38. példa (2-amino-4-klór-fenil)- (2-klór-fenil) - metánon előállítása
52,8 g (0,5 mól) 3-klór-anilint részletekben 142,5 ml (1,125 mól) 120°C-ra melegített 2-klór-benzoil-kloridhoz adunk. A reakcióelegyet 180—200°C-ra melegítjük és részletekben 87,2 g (0,64 mól) cink-kloridot adunk hozzá. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet másfél órán át 200—205°C-on melegítjük; ezután a sósav-fejlődés megszűnik. A reakcióelegyet 120°C-ra hűtjük, majd 500 ml 3 n sósavat adunk hozzá és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A sósavat dekantáljuk, majd ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A maradékot melegítés közben 500 ml ecetsavban oldjuk. Az oldathoz 300 ml tömény sósavat adunk és az elegyet 18 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot toluolban 300 g szilikagélen átszűrjük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciók etanolos kristályosítása után két frakcióban sárga kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek analitikai tisztaságú mintája etanolos átkristályosítás után 104—106°C-on olvad.
-13193588
39. példa
2- (klór-meti 1)-4-(2-klór-fenil) -6-fluor-1,2-dihidro-kinazolin-3-oxid előállítása g (0,1 mól) (2-amino-5-fluor-fenil) -(2-klór-fenil)-metánon, 9 g hidroxil-amin -szulfát, 120 ml etanol és 2-klór-acetaldehid (utóbbi vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy 20 g klór-acetaldehid-dimetil-acetál 20 ml 1,5 n sósavval képezett oldatát visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk) oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter-hexán-elegyből történő kristályosítása után két frakcióban kapjuk a cím szerinti vegyületet. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetát, éter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 138—141°C-on olvadó sárga kristályokat képez.
40. példa
7-klór-2- (klór-metil)-4- (2-klór-fenil)-1,2-dihidro-kinazolin-3-oxid előállítása
A cím szerinti vegyületet (2-amino-4-klór-fenil) - (2-klór-fenil) -metánon, hidroxil-amin-szulfát és 2-klór-acetaldehid reakciójával, a 41. példában ismertetésre kerülő eljárással analóg módon 78%-os kitermeléssel állítjuk elő. A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 197—198°C-on olvadó sárga kristályokat képez. Ebben az esetben az 1,2-dihidro-származékot a 42. példa szerinti oxidáció elvégzése előtt analitikai célokra izoláljuk.
41. példa
2- (klór-metil) -4- (2-klór-fenil) -kinazolin-3 -oxid előállítása
2-klór-acetaldehid oldatát (amelyet 200 g 2-klór-l,l-dimetoxi-etán és 200 ml 1,5 n sósav elegyének visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő ötperces forralásával állítunk elő) 231 g (1 mól) (2-amino-fenil) - (2-klór-fenil)-metánon, 90 g hidroxil-amin-szulfát és 1,1 liter etanol oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárazra szívatjuk. A kapott nyers 2- (klór-metil) -4-(2-klór-fenil)-~l,2-dihidro-kinazolin-3-oxidot a következőképpen közvetlenül oxidáljuk.
A kapott vegyület 1,4 liter metilén-kloriddal képezett oldatához 600 g mangán-dioxidot adunk és 2 órán át keverjük.. A mangán-dioxidot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a kristályosodást éter hozzáadásával megindítjuk. A cím szerinti vegyületet sárga kristályok alakjában kapjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid, éter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 167—168°C-on olvad.
42. példa
7-klór-2-(klór-metil)-4- (2-klór-fenil) -kinazolin 3-oxid előállítása g (70 millimól) 7-klór-2-(klór-metil) -4- (2-klór-fenil) -1,2-dihidro-kinazolin-3-oxid 300 ml metilén-kloriddal képezett oldatát 50 g mangán-dioxiddal oxidáljuk. A cím szerinti vegyület 159—162°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-etanol-elegyből történő átkristályosítás.után 161 -162°C-on olvadó sárga kristályokat képez.
43. példa
5- (2-klór-fenil) -l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-etilészter-4-oxid előállítása
193 ml 1,55 mólos hexános butil-lítium-oldatot (0,3 mól) —50°C-on 200 ml 2 mólos tetrahidroíurános diizopropil-amin-oldathoz adunk. Ezután lassan etil-acetátot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet —45°C alatt tartjuk. Ezután 30,5 g (0,1 mól) 2-(klór-metil)-4-(2-klór-fenil)-kinazolin-3-oxid és 200 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet a hűtés megszüntetése után 2 órán át nitrogén-atmoszférában keverjük, majd 30 ml ecetsavat adunk hozzá és az elegyet toluol és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék éteres kristályosítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után 172—174°Con olvad.
44. példa
5- (2-f 1 uor-fenil) - l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-il idén-ecetsav-1,1 -dimetil-etil-észter-4-oxid előállítása
406 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot (0,65 mól) —50°C-on 400ml (0,8mól) mólos tetrahidroíurános diizopropil-amin-oldathoz adunk. Az elegyet nitrogén-atmoszférában 10 percen át keverjük, majd 108 ml (0,8 mól) tercier butil-acetátot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet —40°C és —50°C között tartjuk. A reakcióelegyet az adagolás befejeződése után 10 percen át keverjük, majd —60°C-ra hűtjük. 57,7 g (0,2 mól) (klór-metil) -4- (2-f 1 uor-fenil) -kinazolin-3-oxid és 750 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk egyszerre hozzá. A reakcióelegyet a hűtés megszüntetése után 2,5 órán át keverjük, jégecettel megsavanyítjuk és víz és toluol között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánnal hígítjuk, a kiváló terméket szűrjük és kevés éterrel mossuk. A cím szerinti vegyület 184— 186°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája etanolos átkristályosítás után 186—188°C-on bomlás közben olvadó színtelen kristályokat képez.
45. példa
5- (2-klór-fenil) -1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-l, 1-dimetil-etil-észter-4-oxid előállítása
-14193588 g (0,2 mól) 2-(klór-metil)-4-(2-klór-fenil)-kinazolin-3-oxidot a tercier butil-acetát anionjával a 44. példában leírt módon reagáltatunk. A cím szerinti vegyület 229— 231°C-on olvad (bomlás). A termék analitikai tisztaságú mintáját metilén-klorid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után nyerjük.
46. példa
8-klór-5- (2-klór-fenil) -1,3-dihidro-2H- 1.,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-1,1 - df met i 1 -éti 1 -észter-4-oxid előállítása g (0,059 mól) 7-klór-2-(klór-metil)-4- (2-klór-fenil)-kinazolin-3-oxidot a tercier butil-acetát anionjával a 44. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk A cím szerinti vegyületet éteres kristályosítás után kapjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres átkristályosítás után 197—199°C-on olvad.
47. példa
5- (2-klór-fenil) -l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-1,1-dimetil-etil-észter előállítása
145 ml foszfor-trikloridot 15 perc alatt három részletben 145 g (0,376 mól) 5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-1,1 -dimetil-etil-észter-4-oxid és 1,5 liter metilén-klorid jegesvízzel hűtött oldatához adunk. A reakcióelegyet további 15 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 10%os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk. A termék 2 g-os mintáját szilikagélen átszűrjük; oldószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. Metilén-klorid és etanol elegyéből történő kristályosítás után 170— 173°C-on olvadó sárgás kristályokat nyerünk.
48. példa
5- (2-fluor-fenil) -1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-il idén-ecetsav-1,1 -dimetil-etil-észter előállítása
126 ml foszfor-trikloridot három részletben 15 perc alatt 126,5 g (0,343 mól) 5-(2-f luor-fenil) -1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-l,l -dimetil-etil-észter-4-oxid és 1,3 liter metilén-klorid jegesvízzel hűtött oldatához adunk. Az oldatot további 30 percen át keverjük, majd bepároljuk és a visszamaradó olajat metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Metanolos kristályosítás után 154—157°C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája metanolos átkristályosítás után 155—157°C-on olvad.
49. példa
8-k lór-5- (2-,klór-fenil) -1,3-dihidro-2H -1,4-benzodiazepin-2-il idén-ecetsav-1,1-dlmetií-étil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet a 47. példában ismertetett eljárással analóg módon 8-klór-5- (2-klór-fenil) -1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-1,1 -dimetil-etil-észter-4-oxid és foszfor-triklorid reakciójával állítjuk elő. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres kristályosítás és metilén-klorid/etanol elegyböl végzett kristályosítás után 158—160°C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
50. példa
5- (2-klór-fenil) -a- (hidroxi-imino) -3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-l,l-dimetil-etil-észter előállítása ml foszfor-trikloridot két részletben 15 perc alatt jéghűtés közben 53,4g(0,138mól) 5- (2-klór-fenil )-l,3-dihidro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-il idén-ecetsav-1,1 -dimetil-etil-ész te r-4-cxid és 650 ml metilén-klorid oldatához adunk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A feldolgozás után nyert maradékot 12,45 g (0,18 mól) nátrium-nitrit és 350 ml jégecet oldatával elegyítjük. Vízzel történő hígítás, szűrés és tetrahidrofurán-etanol-elegy. bői végzett átkristályosítás után 229—230°Con olvadó sárga kristályokat kapunk. A cím szerinti termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után változatlan olvadáspontot ad.
51. példa
5-(2-klór-fenil)-a- (hidroxi-imino)-3H-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav-etil-észter előállítása ml foszfor-trikloridot három részletben 15 perc alatt 25,2 g (0,07 mól) 5-(2-klór-fenil) -1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-etiI-észter-4-oxid 250 ml metilén-kloriddal képezett, jegesvízzel hűtött oldatához adunk.. A reakcióelegyet további 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 ml jégecetben oldjuk és 6,8 g nátrium-nitritet két részletben adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, vízzel hígítjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárazraszivatjuk. A cím szerinti vegyület tetrahidrofuráa-etanol-eiegyből történő átkristályosítás után 245—248°C-on bomlás közben olvadó sárgás kristályokat képez.
52. példa
8-klor-5- (2-klór-fenil) -a-(hidroxi-imino) -3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-1,1 -dimetil-etil-észter előállítása
-15193588 g (58 millimól) nátrium-nitritet 19 g (47 millimól) 8-klór-5- (2-klór-fenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-1,1-dimetil-etil-észter és 150 ml jégecet oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vízzel hígítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárazra szívatjuk. A cím szerinti vegyület metilén-klorid és etanol elegyéből történő átkrístályosítás után 208— 210°C-on olvad.
53. példa
5- (2-klór-fenil) - a- (hidroxi-imino) - 3H -1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-etil-észter-4-oxid előállítása
35,7 g (0,1 mól) 5-(2-klór-fenil)-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodÍazepin-2-ilidén-ecetsav-etil-észter-4-oxid és 225 ml jégecet szuszpenziójához két részletben 10 perc alatt 9,75 g (0,14 mól) nátrium-nitritet adunk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kristályos terméket vizes hígítással újra lecsapjuk, szűrjük, vízzel mossuk és szárazra szívatjuk. Tetrahidrofurán-etanol-elegyből történő átkrístályosítás után sárgás, 262—264°C-on (bomlás) olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Az anyalúgból a termék második frakcióját izolálhatjuk.
54. példa
5- (2-fluor-fenil) -a - (hidroxi-imino) -3H-1,4 -benzodiazepin-2-ecetsav-1,1 -dimetil-etil-észter 1 mól etanollal képezett szolvatált termékének előállítása
70,4 g (0,2 mól) 5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-l,l-dimetil-etil-észtert 19,3 g (0,28 mól) nátrium-nitrittel és 425 ml jégecettel reagáltatunk. A cím szerinti termék 214—216°C-on olvad (bomlás). A termék analitikai tisztaságú mintáját metilén-klorid és etanol elegyéből történő átkrístályosítás után nyerjük.
55. példa
6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter előállítása g (42,5 millimól) 5-(2-klór-fenil)-a- (hidroxi-imino) -3H-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav-l,l-dimetil-etil-észter, 240 ml tetrahidroFurán, 120 ml metanol, 17 g Raney-nikkel és 3 ml metanolos ammónia (20 térfogat%) elegyét atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Á maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 6,8 ml (50 millimól) dimetil-formamid-dimetil-acetállal elegyítjük és 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Áz elegyhez 100 ml hexánt adunk, majd lehűtjük, a kiváló terméket szűrjük. Barnás kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és etil-acetát 16 elegyéből történő átkrístályosítás után 247— 249°C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
56. példa (2-fluor-fenil) -4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-1,1-dimetíl-etil-észter előállítása
38,2 g (0,09 mól) 5-(2-fluor-fenil)-a-(hidroxi-imino)-3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-1,1 -dimetil-etil-észtert (1 mól etanollal szolvatált) az 55. példában ismertetett eljárással analóg módon Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk. A nyers hidrogénezett terméket 200 ml etil-acetátban oldjuk, majd 19 ml dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk hozzá és a reakcióelegyet 5 percen át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A terméket 500 ml hexán hozzáadásával és lehűtéssel kristályosítjuk. A kapott kristályos, cím szerinti vegyület 216—219°Con olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyéből történő átkrístályosítás után 218—220°C-on olvad.
57. példa (2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] ben zodiazepin-3-karbonsav-etil-észter-5-oxid előállítása g (0,08 mól) 5-(2-klór-fenil)-a-(hidroxi-imino) -3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav -etil-észter-4-oxid, 600 ml tetrahidrofurán, 300 ml etanol, 12 ml metanolos ammónia (20 térfogat%-os) és 31 g Raney-nikkel elegyét atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk, 16 ml dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk hozzá és az oldatot 5 percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A terméket lehűtéssel kristályosítjuk, szűrjük és éterrel mossuk. A cím szerinti vegyületet 245—248°Con olvadó kristályok alakjában kapjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után változatlan olvadáspontot ad.
58. példa
6- (2-klór-fenil) -1 -metil-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1 - dimetil -etil-észter előállítása g (0,03 mól) 5-(2-klór-fenil)-a-(hidroxi-imino) -3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav 1,1 -dimetil-etil-észter, 200 ml tetrahidrofurán, 100 ml etanol, 3 ml metanolos ammónia (20 térfogat%-os) és 23 g Raney-nikkel elegyét atmoszférikus nyomáson 1,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A sárga maradékot 400 ml metilén-kloridban oldjuk 5 ml (0,09 mól) acetaldehidet adunk hozzá, 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 12 g mangán-dioxidot adunk hozzá és a keverést 30 percen át folytatjuk. A mangán-dioxidot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék etil-acetátos kristályosítása után
-16193588
250—253°C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetátos átkristályosítás után vál-, tozatlan olvadáspontot ad.
59. példa
6- (2-klór-fenil) -l-metil-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsa v-eti l-észter-5-oxid előállítása g 5- (2-klór-fenil) -a- (hidroxi-imino) -3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-etil-észter-4-oxidot az 58. példában leírt módszerrel hidro génezünk. A nyers hidrogénezett terméket 350 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldathoz 5,5 ml acetaldehidet adunk és 20 percen át keverjük. Az elegyhez II g mangán-dioxidot adunk és további 30 percen át keverjük. A mangán-dioxidot celiten leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék etil-acetátos kristályosítás után kapott cím szerinti vegyület 221—224°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 224— 226°C-on olvad.
60. példa
6-(2-klór-fenil) -1 -etil-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-l,l-dimetil-etil -észter előállítása g (12,6 millimól) 5-(2-klór-fenil)-a- (hidroxi-imino) -3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-1,1-dimetil-etil-észter, 100 ml tetrahidrofurán, 50 ml etanol, 2 ml metanolos ammónia (20 térfogat%-os) és 5 g Raney-nikkel elegyét atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel abbamaradásáig (1-2 óra) hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 200 ml metilén-kloridban oldjuk és 2 ml propionaldehid hozzáadása után 20 percen át keverjük. Az oldathoz 5 g mangán-dioxidot adunk és további 20 percen át keverjük. A mangán-dioxidot celiten leszűrjük. A szürletet bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 211 — 213°C-on olvad.
61. példa
9-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter előállítása g (35 millimól) 8-klór-5-(2-klór-fenil)-a- (hidroxi-imino) -3H -1,4-benzodiazepin-2 -ecetsav-1,1 -dimetil-etil-észter, 150 ml tetrahidrofurán, 75 ml metanol, 15 g Raney-nikkel és 5 ml metanolos ammónia elegyét (20 térfogat%-os) atmoszférikus nyomáson
2,5 órán át hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel abbamaradása után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk és az oldathoz 10 ml dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk. A reakcióelegyet 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az oldószert lehajtjuk és a ma32 radékot éterből átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 232—234°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája szilikagélen történő kromatografálás, 1:1 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát elegygyel végzett eluálás és etanolos kristályosítás után 234—-236°C-on olvad.
62. példa
6-(2-klór-fenil) -1 -metil-4H-imidazo[1,5-a] [1.4] benzodiazepin-3-karbonsav előállítása g (24,5 millimól) 6-(2-klór-feni 1) -1-metil-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav:l,l-dimetil-etil-észter és 50 ml trifluor-ecetsav elegyét egy éjjelen át állni hagyjuk, majd lassan nitrogént fúvatunk át A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a végén toluolos azeotrop alakjában. A maradékot híg ammónia és etil-acetát között megosztjuk. Az ammóniás extraktumot ecetsavval megsavanyítjuk és részben bepároljuk. A kiváló kristályokat elválasztjuk, vízzel mossuk. Színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. A termék analitikai tisztaságú mintája metanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 272— 274°C-on olvad.
63. példa
6-(2-kIór-fenil)-l-metil-4H-imidazo[1,5-a] [1.4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
18.8 g (53 millimól) 6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsavat 2 liter metilén-kloridban
15,6 g (75 millimól) foszfor-pentakloriddal reagáltatunk, majd fölös mennyiségű ammónia-gázzal kezelünk. A cím szerinti vegyületet metilén-klorid és etanol elegyéből átkristályosítjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-etanol-elegyből történő átkristályosítás után 318—321°C-on olvad. Kitermelés: 85%.
64. példa
6- (2-klór-fenil) - N-etil- 1-met il-4H-i mid azo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
2.8 g (8 millimól) 6- (2-klór-fenil)-1-metil-4H-imidazo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsavat a 63. példában ismertetett eljárással analóg módon a foszfor-pentakloridos etil-aminos módszerrel a cím szerinti etil-amiddá alakítunk, amelyet metilén-klorid és etil-acetát elegyéből kristályosítunk. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 240—242°C-on olvad. Kitermelés: 60%.
65. példa
6- (2-klór-fenil) -1-etil-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
1,85 g (5 millimól) 6- (2-klór-fenil)- 1-etil-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsavat (ezt a vegyületet a 60. példa végtermékét képező tercier butil-észterből trifluor-ecetsavas hasítással állítjuk elő) és 1,47 g 17
-17193588 (7 millimól) foszfor-pentaklorid 200 ml metilén-kloriddal képezett elegyét 1 órán át keverjük, majd ammóniával reagáltatjuk. A cím szerinti vegyület 288—290°C-on olvadó színtelen anyag, amelyet tetrahidrofurán-etanol-elegyből kristályosítunk. Kitermelés: 72%.
66. példa
6- (2-klór-fenil) -1 - metil-4H-imidazo [1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxamid-5-oxid előállítása g (2,5 millimól) 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter-5-oxid, 1 g ammónium-klorid és 20 ml metanolos ammónia (20 térfogat%-os) elegyét acélbombában 18 órán át 95—100°Con melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, szárazra szívatjuk és metilén-klorid/etanol elegyböl átkristályosítjuk. Színtelen, 307—310°C-on olvadó (bomlás) terméket nyerünk.
67. példa
6-(2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid-5-oxid előállítása
A) 1,55 g (9 millimól) m-klór-perbenzoesavat 2 g (5,9 millimól) 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid és 500 ml metilén-klorid oldatához adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradék metilén-klorid és metanol elegyéből történő átkristályosítás után 301 — 304°C-on bomlás közben olvadó színtelen térmál/oi V Q TV 11 n V
B) 3 g (7,6 millimól) 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter-5-oxid, 3 g ammónium-klorid és 75 ml 20%-os metanolos ammónia elegyét acélcsőben 18 órán át 100°C-on melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a kiváló terméket szűrjük, szárazra szívatjuk és metilén-klorid/metanol elegyböl átkristályosítjuk. A kapott, cím szerinti vegyület az A) bekezdés szerint előállított termékkel azonos.
68. példa
N-acetil-6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
3,36 g (10 millimól) 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid és 125 ml ecetsavanhidrid elegyét másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben 50 ml reagenst ledesztillálunk. Az oldószert eltávolítjuk, a végén xilolos azeotrop alakjában, majd a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület tetrahidrofurán, etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 178—180°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 71%.
69. példa
N acetil-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid-5-oxid előállítása
1,57 g (9 millimól) m-klór-perbenzoesavat 2,3 g (6 millimól) N-acetil-6-(2-klór-feni!)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] bertzodiazepin -3 karboxamid és 125 ml metilén-klorid oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, majd az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és metanol elegyéből kristályosítjuk. Színtelen, 275—278°C-on bomlás közben olvadó, cím szerinti vegyü letet kapunk.
70. példa
4-acetil-oxi-N-acetil-6- (2-klór-fenil )-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
1,8 g (4,5 millimól) N-acetil-6-(2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3 karboxamid-5-oxid és 150 ml ecetsavanhidrid elegyét másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot bepároljuk, a végén xilolos azeotrop alakjában. A maradékot etil-acetát és éter elegyéből kristályosítjuk. A nyers terméket szilikagélen történő kromatografálással, 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal végzett eluálással, majd etil-acetát/hexán elegyböl történő kristályosítással tisztítjuk. A kapott színtelen kristályok 170—173°Con olvadnak. Kitermelés: 60%.
71. példa
N-acetil-4-acetil-oxi-6- (2-klór-fenil)-1-metil-4H-imidazo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása g (3 millimól) 6-(2-klór-fenil)-1-metil-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid-5-oxid és 75 ml ecetsavanhidrid elegyét egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer egy részét (25 ml) Dean-Stark féle feltét segítségével eltávolítjuk. Szárazrapárlás után a maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A cél-vegyületet tartalmazó tiszta frakciókat egyesítjük és bepótoljuk. A maradék éteres kristályosítása után színtelen, 176—180°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Az NMR spektrum (CDCI3) szerint a két rotamer kb. 1:1 arányú keveréke van jelen (a 7-tagú gyűrű korlátozott átfordulása). Kitermelés: 40%.
72. példa
6- (2-klór-fenil) -4-hidroxi-4H-imidazo [1,5-a] [ 1.4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
0,75 g (1,7 millimól) 4-acetiloxi-N-acetil-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid és 25 ml metanol oldatához 8,5 ml (17 millimól) 2 n nátrium-18193588
-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson másfél órán át keverjük, majd az oldatot szén-dioxiddal pufferoljuk és vízzel hígítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárazrapároljuk. Metilén-klorid és metanol elegyéből törtéjiő átkristályosítás után színtelen, 305—308°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés; 90%.
73. példa
6- (2-klór-fenil) -4-hidroxi-1 -metil-4H-imidazo[1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
3,4 g (7,5 millimól) N-acetil-4-acetiloxi-6- (2-klór-fenil) -1 -metil-4H-imidazo [ 1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxamid és 40 ml metanol oldatához 37,5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd jégecettel megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. A kiváló terméket szűrjük és metilén-klorid/metanol elegyből átkristályosítjuk. Színtelen, 305—307°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 72%.
74. példa
6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] ben zodiazepin-3-karbonsav-etil-észter-5-oxid előál 1 ítása
A) 40,2 g (0,109 mól) 6- (2-klór-fenil)-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter, 35,6 g (0,165 mól) 80%-os klór-perbenzoesav és 1 liter metilén-klorid elegyét a szilárd anyag feloldódásáig keverjük (15 perc), majd szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Az elegyet 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, a metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 ml forrásban levő metil-acetátból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 242—245°C-on olvad.
B) A cím szerinti vegyületet 5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid és valamely bázis reakciójával, majd dietil-klór-foszíáttal és etil-izociano-acetáttal végzett reagáltatással is előállítjuk; kitermelés: 56%.
75. példa
4-acetil-oxi-6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter előállítása g (0,026 mól) 6- (2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter-5-oxid és 140 ml ecetsavanhidrid elegyét keverés közben egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot kis térfogatra bepároljuk, éterrel hígítjuk és jéggel hűtjük. A terméket szűrjük és éterrel mossuk. A cím szerinti vegyület 190—192°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 192— 195°C-on olvad.
76. példa
6- (2-klór-fenil) -4-hidroxi-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
9,5 g (0,022 mól) 4-acetil-oxi-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etií-észter és 95 ml 20%-os metanolos ammónia elegyét zárt berendezésben 23 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket leszűrjük és metanollal mossuk. A cím szerinti vegyület 306—308°C-on olvad. Kitermelés: 90%.
77. példa
6- (2-klór-fenil) -4-hidroxi-N-metil-4H-imidazo[1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása g (0,007 mól) 4-acetiloxi-6-(2-klór-fenil) -4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter és 45 ml 20%-os etanolos metil-amin-oldat elegyét zárt berendezésben szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A terméket szűrjük és etanollal és éterrel mossuk. A cím szerinti vegyület 258— 260°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán és metanol elegyéből történő átkristályosítás után 260— 262°C-on olvad. Kitermelés: 95%.
78. példa
6- (2-klór-fenil) -N-etil-4-hidroxi-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
A) 2 g 4-acetiloxi-6-(2-klór-fenil)-N-etil-4H-imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karboxamid (79. példa), 30 ml metanol és 4 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet metilén-klorid-oldat és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő kristályosítása után színtelen, 246— 248cC-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 94%.
B) 0,43 g 4-acetiloxi-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter és 10 ml, 20 térfogat% etil-amint tartalmazó etanol elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etilén-klorid és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A kapott színtelen cím szerinti vegyület 264—248°C-on olvad.
79. példa
4-acetiloxi-6-(2-klór-fenil) -N-etil-4H-imidazo[1,5 a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
5,4 g 6-(2-klór-lennj-N-etil-4H-imidazo[1,5 a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid-5-oxid és 70 ml ecetsavanhidrid elegyét 18 órán át 100°C-on melegítjük. A reagenst vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-aceíát, éter és hexán elegyéből kristályosítjuk, majd etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. Színtelen, 145—150°C-on olvadó 19
-19193588 kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 37%.
80. példa
6- (2-klór-fenil) -N-etiI-4H-imidazo [1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxamid-5-oxid előállítása
6,5 g (0,017 mól) 6-(2-klór-fenil)-N-etil-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid, 4,75 g (0,22 mól) 80%-os tiszta m-klór-perbenzoesav és 250 ml metilén-klorid elegyét teljes oldódásig keverjük. Az oldatot ezután 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, a metilén-kloridos oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:19 arányú etanol-metilén-klorid-eleggyel eluáljuk. A cél-vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradék etanolos átkristályosítása után 175—180°C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk.
81. példa
6- (2-klór-fenil) -1- (1,1-dimetil-etil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter előállítása
7,95 g (0,02 mól) 5-(2-klór-fenil)-a-(hidroxi-imino) -3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav -1,1 -dimetil-etil-észter, 8 g Raney-nikkel, 150 ml tetrahidrofurán, 75 ml etanol és 2 ml 20%-os metanolos ammónia elegyét atmoszférikus nyomáson 2,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 200 ml toluolban oldjuk, 5,16 g (0,06 mól) pivaldehidet adunk hozzá és 1 órán át keverjük. Ezután 8 g mangán-dioxidot adunk hozzá, majd további 1 órán át keverjük. A mangán-dioxidot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Éter-hexán-elegyből történő kristályosítás után 194— 197°C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 195—197°C-on olvad.
82. példa
6- (2-klór-fenil )-1-(1,1 -dimetil-etil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav előállítása
1,1 g (2,5 millimól) 6-(2-klór-fenil)-1 -(1,1 -dimetil-etil)-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter és 10 ml trifluor-ecetsav oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot toluolos azeotrop alakjában ledesztilláljuk, majd a maradékot forrásban levő etil-acetátból kristályosítjuk. Metanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után kapjuk a cím szerinti vegyületet.
83. példa
6- (2-klór-fenil) -1- (1,1 -dimetil-etil) -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
0,56 g (1,4 millimól) 6- (2-klór-fenil)-1 -(1,1 -dimetil-etil)-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 75 ml metilén-klorid szuszpenziójához 0,38 g (1,8 millimól) foszfor-pentakloridot adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az oldatot ammónia-bevezetéssel meglúgosítjuk. Ezután 25 ml vizet és 10 ml etanolt adunk hozzá, 1 órán át keverjük, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilén-klorid/etanol elegyből történő átkristályosítása után kapott cím szerinti vegyület 275—278°C-on olvad. Kitermelés: 71%
84. példa
6- (2-klór-fenil) -1-propil-4H-imidazo [1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1 -dimetil-etil-észter előállítása
7,95 g (0,02 mól) 5-(2-klór-fenil)-a-(hidroxi- imino) -3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav -1,1 -dimetil-etil-észter, 8 g Raney-nikkel, 150 ml tetrahidrofurán, 75 ml etanol és 2 ml 20%-os metanolos ammónia elegyét szobahőmérsékleten 2,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljvk. A maradékot 200 ml metilén-kloridban oldjuk, 4,32 g (0,06 mól) butiraldehidet adunk hozzá és 1 órán át nyitott berendezésben keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:9 arányú etil-acetát/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Éteres kristályosítás után 176—179°C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres átkristályosítás után 178—180°C-on olvad.
85. példa
6- (2-klór-fenil) -1 -propil-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav előállítása
1,9 g (4,3 millimól) 6-(2-klór-fenil)-l-propil 4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter és 20 ml trifluor-ecetsav oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk és toluolos azeotropot desztillálunk le. A maradék metanol/etil-acetát elegyből történő kristályosítás és ugyanebből az oldószer-elegyből végzett átkristályosítás után 271 — 273:’C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
86. példa
6- (2-klór-fenil) -l-propil-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
1,1 g (2,8 millimól) 6-(2-klór-fenil)-1-propil-4H-imidazo{l ,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav és 125 ml metilén-klorid szuszpenziójához 0,78 g (3,7 millimól) foszfor-pentakloridot adunk, majd 1 órán át keverjük. Az oldatba lúgos kémhatásig ammóniát vezetünk, majd 50 ml vizet és 25 ml etanolt adunk hozzá és az oldatot 1 órán át keverjük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék me-20193588 tilén-kloridos átkristályosítása után 290— 292°C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 91%.
87. példa
5- (2-klór-fenil) -1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid előállítása
A) 50 ml 1 π nátrium-hidroxid-oldatol 5 g 2- (klór-metil) -4-(2-klór-fenil)-kinazolin-3-oxid és 250 ml tetrahidrofurán oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd jégecettel megsavanyítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A maradékot 10% etanolt tartalmazó metilén-klorid és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot metilén-klorid/etanol elegyből átkristályosítjuk. Színtelen, 231—232°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
B) A cím szerinti vegyületet 5-(2-klór-fenil) -1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból metilén-kloridos közegben m-klór-perbenzoesavval elvégzett oxidációval is előállítjuk. Kitermelés: 88%.
88. példa
5-(2-klór-f«nil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-il idén-propán-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása g (0,1 mól) 5-(2-klór-fenil)-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 400 ml tetrahidrofurán oldatát jegesvízzel lehűtjük, majd 13 g (0,115 mól) kálium-tercier butilátot adunk hozzá és az elegyet nitrogén-atmoszférában 5 percen át keverjük. Ezután 18 ml (0,125 mól) dietil-klór-foszfátot adunk hozzá és a keverést további 10 percen át folytatjuk. Ezután 26,4 g (0,2 mól) dimetil-malonátot és 22,4 g (0,2 mól) kálium-tercier butilátot adunk hozzá, majd 20 ml ecetsavval megsavanyítjuk és toluol és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék éteres kristályosítása után 133—138°C-on olvadó sárgás kristályokat kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintáját szilikagélen történő kromatografálással, 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal végzett eluálással és éteres kristályosítással állítjuk elő, op. 135—138°C.
89. példa
5-(2-klór-fenil)-a- (hidroxi-imino)-3H-1,4 -benzodiazepin-2-ecetsav-metil-észter előállí9 g (23,4 millimól) 5-(2-klór-fenil)-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ilidén-propán-dikarbonsav-dimetil-észter, 6,6 g (0,117 mól) kálium-hidroxid és 300 ml metanol elegyét nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer nagyrészét vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist elválaszt juk, szárítjuk és bepároljuk. Olajos 5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-metil-észtert kapunk.
A kapott olajos terméket 50 ml jégecetben oldjuk és 1,96 g (28 millimól) nátrium-nitritet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárazra szívatjuk. Metilén-klorid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után sárga, 246—248°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
90. példa
6- (2-klór-fenil) -1 - [ (2-dimetil-amino)-etil] -4H-imidazo [1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metil-észter előállítása g 5- (2-klór-fenil) -a- (hidroxi-imino) -3H-1,4-benzodiazepin-2-ecet sav-metil-észter, 200 ml tetrahidrofurán, 80 ml metanol, 14 g Raney-nikkel és 2 ml 20 térfogat%-os metanolos ammónia elegyét atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml metilén-kloridban oldjuk és 20 ml térfogat %-os tetrahidrofurános dimetil-amin-oldattal és 4 ml akroleinnel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd 14 g aktivált mangán-dioxidot adunk hozzá és a keverést 30 percen át folytatjuk. A mangán-dioxidot celiten leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetát és éter elegyéből kristályosítjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája metanol, etil-acetát és éter elegyéből történő átkristályosítás után 170—172°C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
91. példa
6- (2-klór-fenil) -1 - [2-(dimetil-amino)-etil] -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása g 6-(2-klór-fenil)-1-[2-(dimetil-amino)-etil] -4H-imidazo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-metil-észter, 3 g ammónium-klorid és 75 ml, 20 térfogat% ammóniát tar talmazó metanol elegyét acélbombában 18 órán át 100°C-ön melegítjük. Az oldószer egy részét ledesztilláljuk és a maradékot metilén-klorid és vizes ammónium-hidroxid között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből végzett átkristályosítás után 257—260°C-on sárgás kristályokat képez. Kitermelés: 69%.
92. példa
6- (2-klór-fenil) -1 - (hidroxi-metil) -4H-imidazo[1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter előállítása
1,9 g 6-(2-klór-fenil) -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-1,3-dikarbonsav-1 -etil -3-1,1-dimetil-etil-észter, 100 ml etanol és 1 g 21
-21193588 nátrium-bór-hidrid elegyét 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer egy részét ledesztilláljuk és a maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és etil-acetát elegyébői kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintája metanol és etil-acetát elegyébői történő átkristályosítás után 253—254°C-on olvadó (bomlás) színtelen kristályokat képez.
93. példa
1- (klór-metil) -6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter előállítása g 6-(2-klór-fenil)-1-(hidroxi-metil)-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1 -dimetil-etil-észtert 30 ml tionil-kloridhoz adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reagens fölöslegét ledesztilláljuk és a maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes jégtartalmú nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és éter elegyébői kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 190— 194°C-on olvad (bomlás). A termék analitikai tisztaságú mintája 30-szoros mennyiségű szilikagélen történő kromatografálás, 10 térfogat*^ etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal végzett ^luálás és etil-acetát/hexán elegyből való kristályosítás után 194—195°C-on olvad (bomlás).
94. példa
6-(2-klór-fenil) -1 - [ (dimetil-amino) -metil] -4H-imidazo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1 -dimetil-etil-észter előállítása g 1- (klór-metil)-6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1 -dimetil-etil-észter és 40 ml tetrahidrofurán 20 térfogat% dimetil-amint tartalmazó oldatát acélbombában 3 órán át 100°C-on melegítjük. Az oldószert lehajtjuk és a maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetát és éter elegyébői történő kristályosítása után kapott, cím szerinti vegyület 192—195°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyébői történő átkristályosítás után 198—200°Con olvadó színtelen kristályokat képez.
95. példa
6-(2-klór-fenil)-1- [(dimetil-amino)-metil] -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-metil-észter előállítása g 6-(2-klór-fenil)-1- [(dimetil-amino)-me til] -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter, 40 ml metanol és 5 ml tömény kénsav elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk.
A reakcióelegyet metilén-klorid és jéggel hígított ammónia között megosztjuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 5% etanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk és etil-acetát/éter elegyből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet két frakcióban kapjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres átkristályosítás után 184—185°C-on olvad. A termék alacsonyabb olvadáspontú módosulata 166— 169°C-on olvad.
96. példa
6-(2-klór-fenil) -1 - [ (dimetil-amino)-metil] -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása
2,5 g 6-(2-klór-fenil)-l-[(dimetil-amino)metil] -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepirt3-karbonsav-metil-észter, 2,5 g ammóniumklorid és 40 ml, 20 térfogat% ammóniát tartalmazó metanol elegyét acélbombában 18 órán át 100°C-on melegítjük. Az oldószert részben ledesztilláljuk és a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk és 5 térfogat% etanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. Etil-acetát és étér elegyébői történő kristályosítás után színtelen, 228— 230°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 70%.
97. példa
6-(2-klór-fenil) -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-l,3-dikarbonsav-l-etil-3-(1,1-di metil-etil-észter előállítása
4g (10 millimól) 5-(2-klór-fenil)-a-(hidr oxi-imino)-3H-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav -1,1 -dimetil-etil-észter, 50 ml tetrahidrofurán, 20 ml etanol, 1 ml, 20 térfogat% ammóniát tartalmazó metanol és 5 g Raney-nikkel elegyét atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük (2 óra). A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml metilén-kloridban oldjuk, 2,5 g etil-glioxalátot adunk hozzá és nyitott berendezésben szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet szilikagélen kromatografáljuk és 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyébői történő átkristályosítás után 185—187°C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
98. példa
Hatóanyagként mikronizált 6- (2-klór-fenil) -4-hidroxi-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxamidot tartalmazó, alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állítunk elő.
-22193588
44 a/ Tabletták előállítása (közvetlen préselés)
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1 . Hatóanyag 0,1 0,5 5,0 10,0 25,0
2. Tej cukor 85,4 85,5 81,0 103,0 112,5
3. Avicel 30,0 30,0 30,0 45,0 60,0
4. Módosított keményítő 8 7,5 7,5 10,0 15,0
5. Magnézium-sztearát 1,5 1,5 1,5 2,0 2,5
Összsúly: 125 125 125 170 215
b/ Tabletták előállítása (közveti en préselés)
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1. Hatóanyag 10,0 20,0 40,0
2. Tejcukor 182,0 172,0 216,0
3. Mikrokristályos
cellulóz 60,0 60,0 80,0
4. Módosított ke-
/ / . u menyito 15,0 15,0 20,0
5. Kukoricakeményito 30,0 30,0 40,0
6. Magnézium-sztearát 3,0 3,0 4,0
Összsúly:300 300 400
c/ Kapszulák előállítása
Komponens Mennyiség, mg/kapszul a
1 . Hatóanyag 0,1 0,5 5,0 10,0 25,0
2. Tejcukor 183,9 183,5 179,0 218,0 257,0
3. Keme'nyítő 30,0 30,0 30,0 50,0 70,0
4. Talkum 5,0 5,0 5,0 10,0 15,0
5. Magnézium-
-sztearát 1,0 1,0 1,0 2,0 3,0
Összsúly: 220 220 220 290 370
d/ Kapszulák előállítása
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
1 . Hatóanyag 10,0 20,0 40,0
2. Tej cukor 215,0 205,0 260,0
3. Kukoricake-
ményíto 4. Magnézium- 60,0 60,0 80,0
-sztearát 3,0 3,0 4,0
5. Talkum 12,0 12,0 16,0
Összsúly: 300 300 400
-23193588
46
99. példa karboxamidot tartalmazó, alábbi összetételű
Hatóanyagként mikrorrizált 6-(2-klór-fe- gyógyászati készítményeket állítunk elő.
nil)-4H - imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3a/ Tabletták előállítása (közvetlen préselés)
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1. Hatóanyag 0,1 0,5 5,0 10,0 25,0
2. Tejcukor 85,4 85,5 81,0 103,0 112,5
3. Avicel 30,0 30,0 30,0 45,0 60,0
4. Módosított kémé-
nyitó 8,0 7,5 7,5 10,0 15,0
5. Magnézium-
-sztearát 1,5 1,5 1,5 2,0 2,5
Összsúly: 125 125 125 170 215
b/ Tabletták előállítása (közvetlen préselés)
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1. Hatóanyag 10,0 20,0 40,0
2. Tejcukor 182,0 172,0 216,0
3. Mikrokristá-
lyos cellulóz 60,0 60,0 80,0
4. Módosított ke-
ményíto 15,0 15,0 20,0
5. Kukoricakeményito 30,0 30,0 40,0
6. Magnézium-sztea-
rát 3,0 3,0 4,0
Összsúly: 300 300 400
c/ Kapszulák előállítása
Komponens Mennyiség , mg/kapszula
1. Hatóanyag 0, 1 0,5 5,0 10,0 25,0
2. Tejcukor 183,9 183,5 179,0 218,0 257,0
3. Keményítő 30, 0 30,0 30,0 50,0 70,0
4. Talkum 5, 0 5,0 5,0 10,0 15,0
5. Magnézium-sztearát 1, 0 1 ,0 1,0 2,0 3,0
Összsúly: 220 220 220 290 370
d/ Kapszulák előállítása
Komponens Mennyiség , mg/kapszula
1. Hatóanyag 10,0 20,0 40,0
2. Tejcukor 215,0 205,0 260,0
3. Kukoricakemé-
nyitó 60,0 60,0 80,0
4. Magnézium-szte-
arát 3,0 3,0 4,0
5. Talkum 12,0 12,0 16,0
Összsúly: 300 300 400
-24193588
100. példa
Hatóanyagként mikronizált 9-klór-6- (2 klór-fenil) -4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4] benzodia48 zepin-3-karboxamidot tartalmazó, alábbi öszszetételű gyógyászati készítményeket állítunk elő.
a/ Tabletták eloa'llítása (közvetlen préselés)
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1. Hatóanyag 0,1 0,5 5,0 10,0 25,0
2. Tejcukor 85,4 85,5 81,0 103,0 112,5
3. Avicel 30,0 30,0 30,0 45,0 60,0
4. Módosított
keményítő 8,0 7,5 7,5 10,0 15,0
5. Magnézium-
-sztearát 1,5 1,5 1,5 2,0 2,5
Összsúly: 125 125 125 170 215
b/ Tabletták előállítása (közvetlen présel és)
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1. Hatóanyag 10,0 20,0 40,0
2. Tejcukor 182,0 172,0 216,0
3. Mikrokristá-
lyos cellulóz 60,0 60,0 80,0
4. Módosított ke-
í * 1/ menyito 15,0 15,0 20,0
5. Kukoricakemé-
nyitó 30,0 30,0 40,0
6. Magnézium-
-sztearát 3,0 3,0 4,0
Összsúly: 300 300 400
c/ Kapszulák előállítása
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
1. Hatóanyag 0,1 0,5 5,0 10,0 25,0
2. Tejcukor 183,9 183,5 179,0 218,0 257,0
3. Keményítő 30,0 30,0 30,0 50,0 70,0
4. Talkum 5,0 5,0 5,0 10,0 15,0
5. Magnézium-
-sztearát 1,0 1,0 1,0 2,0 3,0
Összsúly: 220 220 220 290 370
d/ Kapszulák előállítása
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
1. Hatóanyag 10,0 20,0 40,0
2. Tejcukor 215,0 205,0 260,0
3. Kukoricakemé-
nyitó 60,0 60,0 80,0
4. Magnézium-
-sztearát 3,0 3,0 4,0
5. Talkum 12,0 12,0 16,0
Összsúly: 300 300 400

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű imidazo-benzodiazepin-származékok előállítására — a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkanoil- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkanoil-oxi- vagy hidroxilcsoport;
    R4 jelentése klór-, bróm- vagy fluoratom vagy trifluor-metil-csoport és
    R5 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom; azzal a feltétellel, hogy amennyiben R2 jelentése kis szénatomszámú alkanoilcsoport, úgy R3 hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű; illetve amennyiben R1 jelentése di- (kis szénatomszámú alkil)-amino-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, úgy R3 hidrogénatomot képvisel; és amennyiben R3 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport, úgy R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű — azzal jellemezve, hogy
    a) R2 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (A) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy klóratom és R1, R4 és R5 a fenti jelentésű — valamely H2NR21 általános képletű vegyülettel — a képletben R21 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport — történő aminolízisnek vetünk alá, és kívánt esetben — R2 helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — egy ily módon kapott (la) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R21, R4 és R5 jelentése a fent megadott — 1—4 szénatomos karbonsavanhidriddel reagáltatunk; vagy
    b) R2 helyén kis szénatomszámú alkanoilvagy kis szénatomszámú alkilcsoportot és R3 helyén kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (XVII) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R21, R4 és R? jelentése az a) eljárásnál megadott — egy 1—4 szénatomos karbonsavanhidriddel reagáltatunk, majd kívánt esetben — R2 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot és R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — egy ily módon kapott (Ib’) általános képletű vegyületet — a képletben R’ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R22 jelentése kis szénatomszámú alkanoilvagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R1, R4 és R5 jelentése a fent megadott — alkálifém-hidroxiddal reagáltatunk; vagy
    c) R' és R2 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot és R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (XVIII) általános képletű vegyületet — a képletben R“ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport R és R’ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, R4 és Rs jelentése pedig a tárgyi körben megadott — valamely H2NR21 általános képletű vegyülettel történő aminolízisnek vetünk alá — a képletben R21 jelentése az a) eljárásnál megadott.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás R2 helyén hidrogénatomot vagy etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás vagy a 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás R4 helyén klór- vagy fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás vagy a 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 9-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,5-a] [1,4}' benzodiazepin-3-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]ben zodiazepin-3-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyaokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 6- (2-klór-fenil) - 1-metil-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás 6-(2-klór-fenil)-4-hidroxi-4H-imidazo[ t ,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás N-acetil-6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo [1,5-a][ l,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállításá-26193588 ra, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával előállított 3-karboxamidot utólagosan N-acetilezzök.
  11. 11. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen anxiolitikus készítmények — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képlet52 ben R‘—R5 jelentése az l. igénypontban megadott — és kívánt esetben egy vagy több további gyógyászatilag alkalmas értékes, az (I) általános képletű vegyületekkel szinerge5 tikus hatást nem mutató vegyületet inért gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy excipiensekkel összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU843179A 1983-08-25 1984-08-24 Process for preparing imidazo benzodiazepine derivatives HU193588B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52619483A 1983-08-25 1983-08-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34978A HUT34978A (en) 1985-05-28
HU193588B true HU193588B (en) 1987-10-28

Family

ID=24096318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843179A HU193588B (en) 1983-08-25 1984-08-24 Process for preparing imidazo benzodiazepine derivatives

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0135770A3 (hu)
JP (1) JPS6067480A (hu)
KR (1) KR850001756A (hu)
AU (1) AU3237984A (hu)
DK (1) DK406384A (hu)
ES (2) ES8602700A1 (hu)
FI (1) FI843356A (hu)
GR (1) GR80197B (hu)
HU (1) HU193588B (hu)
IL (1) IL72757A0 (hu)
MC (1) MC1616A1 (hu)
NO (1) NO843376L (hu)
NZ (1) NZ209316A (hu)
PH (1) PH20029A (hu)
PT (1) PT79131B (hu)
ZA (1) ZA845757B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91418A (en) * 1988-09-01 1997-11-20 Rhone Poulenc Agrochimie (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them
FR2635776B1 (fr) * 1988-09-01 1993-06-11 Rhone Poulenc Agrochimie Derives amides, procede pour leur fabrication et compositions fongicides les contenant
US5317018A (en) * 1992-06-09 1994-05-31 Armin Walser Benzodiazepines and compositions for treating anxiety and panic disorders, and idiopathic and psychomotor epilepsy
TW234123B (hu) * 1992-12-16 1994-11-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US6063921A (en) * 1997-11-20 2000-05-16 Pharm-Eco Laboratories, Inc. Synthesis of 11-aryl-5,6-dihydro-11H-dibenz[b,e]azepines
US8119629B2 (en) 2007-10-03 2012-02-21 Bristol-Meyers Squibb Company Carboxamide GABAA α2 modulators
CA3033964A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Uwm Research Foundation, Inc. Gaba(a) receptor modulators and methods to control airway hyperresponsiveness and inflammation in asthma

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA755418B (en) * 1974-09-11 1977-06-29 Hoffmann La Roche Diazepine derivatives
DE2609486A1 (de) * 1975-08-07 1977-05-12 Hoffmann La Roche Imidazo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4125726A (en) * 1977-03-11 1978-11-14 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines
DK151808C (da) * 1982-11-16 1988-06-20 Ferrosan As Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
IL72757A0 (en) 1984-11-30
FI843356A0 (fi) 1984-08-24
NO843376L (no) 1985-02-26
AU3237984A (en) 1985-02-28
HUT34978A (en) 1985-05-28
ES535392A0 (es) 1985-12-01
JPS6067480A (ja) 1985-04-17
MC1616A1 (fr) 1985-07-18
PH20029A (en) 1986-09-04
ES8603433A1 (es) 1986-01-01
KR850001756A (ko) 1985-04-01
PT79131B (en) 1986-11-14
ZA845757B (en) 1985-04-24
GR80197B (en) 1985-01-03
DK406384D0 (da) 1984-08-24
PT79131A (en) 1984-09-01
EP0135770A3 (de) 1988-01-13
NZ209316A (en) 1987-04-30
DK406384A (da) 1985-02-26
EP0135770A2 (de) 1985-04-03
ES8602700A1 (es) 1985-12-01
FI843356A (fi) 1985-02-26
ES543717A0 (es) 1986-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4513135A (en) Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
CA1076572A (en) Diazepine derivatives
CA1090333A (en) Process for the manufacture of diazepine derivatives
US4125726A (en) Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines
SE433080B (sv) Mellanprodukt for framstellning av imidazo /1,5-a/ /1,4/ diazepinderivat
HU193588B (en) Process for preparing imidazo benzodiazepine derivatives
US3910946A (en) 4H-Imidazo{8 1,2-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
HU217627B (hu) Eljárás bifenil-szubsztituált kinolin- és naftiridinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US3590047A (en) 2-benzoylbenzimidazol-1-ylacetic acids
US4111931A (en) 1,2,3,5-tetrahydro-4h-1,5-benzodiazepine-4-ones
US6140320A (en) 5,5-disubstituted-1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2 (3H)-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
Mekheimer et al. 1, 8-Naphthyridines II: synthesis of novel polyfunctionally substituted 1, 8-naphthyridinones and their degradation to 6-aminopyridones
EP0072029B1 (de) Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4166185A (en) Imidazo[1,5-α][1,4]benzodiazepines
US3723461A (en) 2-aminomethyl-3-haloplenylindoles
US3808221A (en) Antiandrogenic n-(3,5-dilower alkyl-4-heterocyclic)methyl)phthalimides
US3658809A (en) Process for manufacturing nitrobenzodiazepine derivatives
US3723464A (en) Process for manufacturing nitrobenzodiazepine derivatives
US3504015A (en) N-(2-aroylphenyl)glycine derivatives
US4226771A (en) 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives
US3562271A (en) 3-cycloamino-1,2,8,9-tetraazaphenalenes
US3631029A (en) Process for producing benzodiazepine derivatives
IE43762B1 (en) Diazepine derivatives
DE2005508A1 (de) Benzodiazepin-Derivate
US3652551A (en) Process for producing 1-alkyl-nitrobenzodiazepine derivatives