SU404253A1 - - Google Patents

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных бензодиазепина с ценными фармакологическимИ свойствами. Основанный на известной реакции способ позвол ет получить новые соединени  с большей активностью, чем известные соединени  подобного действи . Описываетс  способ получени  производных бензодиазепина общей формулы (I) R3-CH-R4 -Cf« чI где Ri - галоид или нитрогруппа; RZ - фенил, галоидфенил или пиридилрадикал; Кз - атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил , карболкокси, моноалкиламиноалкил или диалкиламиноалкилрадикал; R4 - алкокси, моноалкиламиноалкокси, диалкиламиноалкокси , оксиалкилокси или алкоксиалкокси; RS - атом водорода или карбалкоксирадикал . или их солей, заключающийс  в том, что соединение общей формулы (II) HJ-CH-IU CH-RS , где Ri-Rs имеют указанные значени ; Re - ацилрадикал, при помощи основани  перевод т в соответствующее 4,5-дегидросоединение. Целевой продукт выдел ют известными способами в свободном состо нии или в виде соли. Пон тие «алкил одно или в комбинации, как «алкокси охватывает пр моцепные и разветвленные углеводородные остатки с 1-6, предпочтительно с I-4, углеродными атомами , как метил, этил, изопропил и т. п. Пон тие «ацил охватывает ацилогруппы, как алканоилостатки, например ацетил, пропионил , грег-бутирил и т. п., циклоалканкарбонилостатки , как циклопропанкарбонил и т. п., ароил или ар алканоилостатки, как бензоил, фенацетил, фенилпропионил и т. п., которые в соответствующем случае могут также иметь

метоксизаместители. Пон тие «галоид охватывает все 4 атома галогена, т. е. фтор, хлор, бром и йод.

Отщепление кислоты из соединени  формулы (II) осуществл ют основанием, как гидридами щелочных металлов, например гидридом натри , триэтиламином, амидами щелочных металлов, например амидом натри , алкоксидами щелочных металлов, например метоксидом натри  и т. п., в безводной среде. При этом предпочтительно работать в инертном органическом растворителе, как простых зфирах , спиртах, например этаноле, диметилформамиде и т. п., и при -40-hl20C. Ацилгруппа в значении Re может быть низща  алканоил-, как ацетил-, ароил-, как бензоил-, тозил- или мезилгруппа.

При кислотной дегидратации соединени  формулы (II) также можно получить соединение формулы (I), однако двойна  св зь в данном случае будет находитьс  в положении 3-4.

Изомеризацию последнего соединени  можно провести обработкой основанием как алкогол тамй щелочных металлов, например метоксидом натри , гидридами щелочных металлов , как гидридом натри , триэтиламином и т. п. Реакцию провод т преимущественно в инертном органическом растворителе, как углеводородах , простых эфирах, спиртах, и т. п. и при -40-|-120°С.

Соединение формулы (II) получают, например , если соединение общей формулы (III)

Н.;0

( сС

,

АЛ -f

Б, О, ,;

где RI, Кз и Кб имеют указанные значени ,

подвергают реакции обмена с соединением общей формулы (IV)

7

х-сн-в

8

где К - атом водорода, алкил, галоидалкил , карбоалкокси или ацилоксиалкилрадикал;

Rs-алкокси, галоидалкокси или алкоксиалкоксирадикал;

X - галоид,

затем замен ют алифатически св занный атом галогена моноалкиламино, диалкиламино- или оксигруппой. Полученное соединение восстанавливают в присутствии окиси платины , а затем ацилируют.

Реакцию соединени  формулы (III) с соединением формулы (IV) можно провести, в инертном органическом растворителе или их смес х, как углеводородах, например бензоле, толуоле и т. п., ди метил форм амиде, простых

эфирах, как диоксане, тетрагидрофуране, спиртах , как грег-бутаноле и т. п.

Температура реакции -50-1-120°С. Вместо X, как галоида, можно примен ть любую эквивалентную отщепл емую группу, как мезилОКСИ- , тозилоксигруппу и т. п. Предпочтительно соединение формулы (III) перед реакцией обмена с соединением формулы (IV) перевод т в 1-производное щелочного металла. Последнее получают, например, реакцией обмена соединени  формулы (ill) с низщим алкогол том щелочного металла, как метилатом натри , гидридом щелочного металла, как гидридом натри , амидом щелочного металла, как

5 аглидом натри  и т. д.Реакци  обмена соединени  формулы (III) с соединением формулы (IV) может происходить в присутствии основани , как гидроокисей щелочных металлов, например гидроокиси натри  или триэтил0 амина.

Обмен алифатически св занных атомов галогена в моноалкиламино- или диалкиламиногруппу осуществл ют при использовании диалкиламина . Эту реакцию обмена провод т

5 в одном или нескольких инертных органических растворител х, как простых эфирах, например диоксане, диметилформамиде, углеводородах , как бензоле, толуоле, кетонах, как ацетоне, метилэтилкетоне и т. п. Примен емые

0 температуры и давлени  не  вл ютс  критическими .

Переведение алифатически св занных атомов галогена в оксигруппу осуществл ют, например , гидролизом или алкоголизом при помощи каталитических количеств основани  соответствующего ацетата. Процесс предпочтительно ведут в органическом растворителе (спиртах, кетонах, иалример ацетоне, эфирах, например диоксане, диметилформамиде, диме0 тилсульфоксиде и т. п.) при температуре между комнатной и температурой кипени  реакционной смеси.

Восстановление в присутствии окиси платины провод т преимущественно в органическом

5 растворителе, как лед ной уксусной кислоте, спиртах, и при О-50°С, предпочтительно при комнатной температуре.

Соединени  общей формулы (I), имеющие основной характер, образуют кислотно-адди0 тивные соли с неорганическими или органическими кислотами, как хлористоводородной кислотой, фосфорной, бромистоводородной, лимонной , серной, уксусной, муравьиной,  нтарной , малеиновой, ге-толуолсульфоновой кисло5 той и т. д.

Пример 1. 2 г 4-ацетокси-7-хлор-1-(метоксиметил )-5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро - 2Н-1,4бензодиазепин-2-она кип т т с обратным холодильником в 30 мл спирта и 5 мл триэтил0 амина в течение 30 мин. Образующийс  после выпаривани  в вакууме остаток хроматографируют на 50 г силикагеле с 10%-ным этилацетатом в метиленхлориде. Элюируют первоначально 1,3 г 7-хлор-1,5-дигидро-1-(метоксиметил )-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - она.

После кристаллизации из эфира-гексана соединение имеет т. пл. 126-129°С. Затем элючруют еще 0,4 г изомерного 7-хлор-1,3-дигидро1- (метоксиметил)-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она , показывающего следующие спектроскопические данные:

маос-спектр: М+ 314/п/е;

главные фрагменты при mie 286 (М+ - СО) 269 (М+ -СНгОСНз);

ЯМРСнектр: 7,8-7,1 ррт (мультиплет), 8 ароматических протонов;

5,40 ррт (дублет) и 4,88 ррт (дублет), CDCls АВ-система с цпс, N-СНа-О;

4,84 ррт (дублет) и 3,83 ррт, (дублет), АВсистема с ,5 цпс, Сз - протоны;

3,37 ррт (синглет), ОСНз.

Исходный продукт получают следующим образом .

К раствору 28,7 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-феННЛ-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он-4-оксидав

200 мл диметилформамида прибавл ют при -20° 8,1 г метоксида натри  и перемещивают в течение 5 мид. При -20° прикапывают, перемещива , 12 мл хлордиметилэфира. ЗаTeivi продолжают перемешивание еще в течение 30 мин без охлаждени . Реакционную смесь выливают в 1 л воды и обрабатывают как обычно. Путем кристаллизации продуктасырца затравлением из метанола-эфира получают 11,5 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-(метоксиметил )-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он - 4-оксида , плав щегос  после перекристаллизации из спирта при 164-166°. Затравочные кристаллы получают путе:.: хроматографии на силикагеле в системе растворителей метиленхлоридэтилщетат 1:1.

3,3 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-(метоксиметил)-5фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он-4-оксида гидрируют в 30 мл лед ной уксусной кислоты в присутствии 0,3 г окиси платины при атмосферном давлении и комнатной температуре. После поглощени  400 мл водорода отдел ют от катализатора и выпаривают. Остаток раствор ют в бензоле, и раствор экстрагируют при помощи 2 н. сол ной кислоты. Промытую затем водой бензольную фазу сущат и выпаривают . Путем кристаллизации остатка из метанола получают 1,1 г 7-хлор-4-окси-1-(метоксиметил )-5-фенил - 1,3,4,5 - тетрагидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-она с т. пл. 168-172°С. Чистый продукт плавитс  после перекристаллизации из метанола при 173-175°.

Выт жки сол ной кислоты довод т до щелочной реакции при помощи раствора соды и экстрагируют метиленхлоридом. Высущенные экстракты выпаривают и остаток также перекристаллизовывают из метанола. Получают 1,4 г 7-хлор-1-(метоксиметил)-5-фенил-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепип-2-она.

К раствору 3,3 г 7-хлор-1-(метоксиметил)4-окси-5-фенил-1 ,3,4,5 - тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 20 мл пиридина прибавл ют 10 мл ацетангидрида и оставл ют сто ть в течение 48 час при комнатной температуре. После выпаривани  в вакууме диспергируют

остаток в простом эфире и в 2 н. сол ной кислоте . Эфирную фазу моют раствором бикарбоната натри  и водой, сушат и выпаривают. Кристаллизаци  остатка из эфира-гексана дает 3,1 г 4-ацетокси-7-хлор-1-(метоксиметил)-5фенил-1 ,3,4,5-тетрагидро-2П-1,4 - бензодиазепин-2-она с т. пл. 95-103°С. Перекристаллизацией из метанола т. пл. повышают до 103- 106°С.

Аналогичным способом получают следующие соединени :

1,3-дигидро-1-(метоксиметил)-7-нитро-5-фенил-2Н-:1 ,4-бензодиазенин-2-он с т. пл. 139- 141° (из бензола/спирта);

7-хлор-5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-1 - (метоксиметил )-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 139-140° (из метанола);

5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-1 - (метоксиметил )-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 136-137° (из метанола);

7-хлор-1,3-дигидро-5- (о-фторфенил) -1- (метоксиметил )-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, с т. пл. 113-114° (из метанола);

1-(этоксиметил)-1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 105- 107° (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро-1-(1-метоксиэтил)-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 131 - 132° (из хлористого метилена/гексана);

1,3-дигидро-1-(1-метоксиэтил)-7-нитро-5-фенил-2П-1 ,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 189- 190° (из метанола);

1- (1 -этоксиэтил) -1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2П-1 ,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 172- 174° (из спирта);

1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1-(пропоксиметил )-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 73-76° (из спирта);

1,3-дигидро-1 - (гексилокси-метил) -7-нитро-5фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 108- 109° (из эфира);

1,3-дигидро-1 - (2-метоксиэтокси) -метил -7питро-5-фенил-2Н-1 ,4-бепзодиазепин-2-он с т. пл. 120-121° (из метанола);

1 - (карбометокси-метоксиметил) -1,3-дигидрл 7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он т. пл. 157-159° (из метанола);

1-(карбометокси-метоксиметил )-7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 195-196° (из метанола/хлористого метилена );

7-хлор-1,3-дигидро-1 - (2-окСиэтокси) -метил -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазеп«н-2-онс т. пл. 129-131° (из эфира);

1 - (2-ацетокси-1 -метокси) -этил -7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. ПО-111° (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро-1-(2-окси-1 - метокси)этил -5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 157-159° (из спирта);

сложный этиловый эф|ир 7-хлор-1,3-дигидро1- (метоксиметил)-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он-З-карбоновой кислоты с т. пл. 161- 164°;

j -Т

. ./

гидрохлорид 7-хл:ор-1,3-дигидро-5-фенил-1{ 2- (1-пирролидинил)-этокСи -метил}-2Н - 1,4бензодиазепин-2-она с. т. пл. 163-166° (из ацетона/эфира );

гидрохлорид 7-хлор-1,3-дигидро-1 - (диметиламино )-этокси -метил}-5-фенил - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-она с т. пл. 175-177° (из ацетона/простого эфира);

1 - (1 -этокси) -этил -1,3-дигидpo-7-нитpo-5фeнил-2H-l ,4-бeнзoдиaзeпин-2-oн с т. пл. 170- 173° (из эфира);

соль щавелевой кислоты 7-хлор-1,3-дигидро{ 2- (метилами ю).-этокси -метил} - 5 - фенил2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 208-210° (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро-1 - (1 -метокси-2-пивалоилоксиэтил )-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-он с т. пл. 101 -103° (из простого эфира/гексапа );

7-хлор-1,3-дигидро-1 - 1 -метокси-2- (3,4,5-триметоксибензоилокси )-этил -5-фенил - 1Н - 1,4бензодиазепиН-2-ои с т. пл. 146-148°;

7-хлор-1 - (2-циклопропанкарбонилокси-1 -метоисиэтил )-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4 - беизодиазепин-2-он с т. пл. 1-13-115° (из этанола );

7-хлор-1,3-дигидро-1 - 1 -метокси-2- (р-метоксифенилацетокси )-этил -5-фенил - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-он с т. пл. 95-97° (из простого эфира/гексана);

1,3-дигидро-1-(метоксиметил)-7-бром-5-(2-пиридил ) -2Н-1,4-бензодиазепи.н-2-он, масс-спектр которого 359/361, 314/316, 280, 208,45.

Предмет изобретени 

Способ получени  производных бензодиазепина общей формулы (I)

Кз-СН-К N-Cf«

CHX

с м

I

Ri

где Ri - галоид или нитрогруппа; R2 - фенил, галоидфенил или пиридилрадикал;

Нз - атом водорода, алкил, оксиалкил, ацплоксиалкил , моноалкиламиноалкил, диалкиламииоалкил или карбалкоксирадикал; R4 - алкокси, моноалкиламиноалкокси, диалкиламиноалкокси , оксиалкокси и алкоксиалкокси;

RS - атом водорода или карбалкоксирадикал ,

или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы (II)

, „

CH-RS

где Ri-RS. имеют указанные значени ;

Re - ацилрадикал,

перевод т в соответствующее 4,5-дегидросоединение при помощи основани  с последующим выделением целевого продукта в свободном состо нии илИ в виде соли известными способами.