SU406359A1

SU406359A1 -

Info

Publication number: SU406359A1
Application number: SU2255A
Authority: SU
Original assignee: Иностранна фирма Ф. Гоффманн Рош Швейцари; или солей, заключающийс том, что соединение общей формулы; галоид или нитрогруппа; фенил, галоидфенил или пиридил; атом водорода, алкил, оксиалкил,; ацилоксиалкил, моноалкиламилоал; кил, диалкиламиноалкил или карб; кокси моноалкиламиноалкокси; диалкилами ноал кокси, оксиалкокси; или алкоксиалкоксигруппа; атом водорода или карбал кокси; где имеют выщеуказанные значени окисл или дегидрируют; дов ютс фтор, хлор, бром , йод

Description

Соединение формулы II окисл ют до соответствующего .соединени с двойной св зью в положени х 4, 5 действием хлора, брома, сложных эфиров азоди,карбоновой кислоты, например сложного диэтилового эфира; галоидсукци«имидо:В , в частности бромсукцинимида; галоидамидов, например хлораценамида. Процесс ведут в инертном органическом растворителе , таком, как углеводороды, например бензол, толуол; галогенированные углеводороды , в частности тетрахлормета ; простые эфиры , .например дрюксан, тетрагидрофуран, и предночтительно при температуре (-30) - ( + 100)°С.

Соединение формулы II можно получить, если соответствующее 1-незамещенное соединение общей III

С НИ.

где R,R2 и Ro имеют вышеуказанные значени , 1подверлнуть реакцни обмена с соединением общей фор-мулы IV

RG

I

где Re - атом .водорода, алкил, галондалкил, марбалкокоигрулпа или ацилоксиал1кил , R - алкокси-, галоидал.кОКси- или ал:ко кси а л ко КСЯ ГРУ Н.П а;

X - галоид или люба эквивалентна грз па, в частности мезилокси-, тоЗилоксипруппа ,

и затем алифатичеоки св занные атомы галогена можно заменить окси-, моноалкиламино- или диалкилам нолруппой.

Реакцию обмена соединени формулы III с соединением формулы IV можно -проводить в .ннертном органическом растворителе (или их смес х) таком, «ак углеводороды, например , бензол, толуол; диметилформамид; простые эфиры, например диоксан, тетрагидрофуран; спирты, в частности трег-бутанол, а также в присутствии основани , например гидроокисей щелочных металлов, в частности гидроокиси натри , или триэтиламина, при температуре (-50)--(-)-120)°С.

Соединение формулы III перед реакцией Обмена целесообразно превратить в 1-производное щелочного .металла, дл чего его подвергают взаимодействию с низщим алкогол том щелочного металла, та;ким, ка-к метилат натри , с гидридом или амидом щелочного металла, например натри .

Соединени с алифатически св занными атомами галогена превращают в соответствующие соединени , IB которых у-казанные атомы галогена заменены о ксигруппами, например , гидролизом или алкоголизом -прн помощи каталитических количеств основани соответствующего ацетата. Процесс целесооббразно вести в органическом растворителе, таком , «а,к онирты; кетоны, например ацетон; эфиры, например диоксап, диметилформамид, ди.метилсульфоксид, при температуре в интервале температур между комнатной и температурой обратного потока реакционной смеси.

Дл замены алифатически св занных атомов галогена моноалкиламино- или диалкиламиногруппой примен ют Моноалжиламин или диалкиламин. Эту реакцию обмена провод т в одном -или несколыких инертных органических растворител х, например в простых эфирах , в частности диоксане, диметилформамиде; в углеводородах, таких, как бензол, толуол; В «етонах, нанример в ацетоне, метилэтилкетоне . Примен емые температура и давление не вл ютс критическими и реакцию можно осуществл ть при комнатной или при повыщенной те.мнературе и/или под давлением.

Соединени общей формулы I, .немеющие основной характер, образуют соли с неорганическими или органическими кислотами, такими , .как хлористоводородна , фосфорна , бромистоводородна , лимонна- , серна , уксусна , муравьина , нтарна , малеинова , -толуолсульфонова .

Пример I. К охлажденнОМу до -10°С раствору 0,95 г 7-хлор-1-(метоксиметил)-5-фенил-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4 - беизодиазапин2-она -в 15 мл хлороформа прибавл ют 12 мл 0,5 М раствора брома в хлороформе. После перемешивани в течение 30 мин при О-5°С к смеси прибавл ют 25 мл 2 п. раствора едкого натра и перемащивают еще 30 мин. Затем хлороформную фазу отдел ют, промывают разбавленным раствором едкого латра и водой, сущат и выпаривают. Остаток хроматографируют на 30 г силикагел с 10%-ным этилацетатом в метиленхлориде. По учают 0,63 2 7-хлор-1,3-дигидро-1-(метоксиметил)-5фенил-2Н-1 ,4-бензодиазени; 1-2-она.

Ф JJJ Масс-спектр: М - 514 ; главные фрагменты при 23б(М® СО), 269(М® СНзОСН)

ЯМР-спектр (СОСЬз),ррт: 7,8-7,} (мультиплет ), 8 ароматических протонов, 5,40 (дунлет ) и 4,88 (дуплет). АВ - система с цпсН-СНг-О; 4,84 (дуплет) и 3,83 (дуплет ), АВ - система с ,5 цпс, Сз-протоны; 3,37 (синглет), ОСНз.

Исходный продукт получают следующим образом.

К раствору 28,7 г 7-хлор-1,3-дигадро-5фен .ил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-4 - оксида в

200 мл диметилформамида прибавл ют при

20°С 8,1 г метоксида натри и переме.ишвают

смесь в течение 5 мин. Затем прИ прикалывают трИ перелшш-ивании 12 мл хлордиметилэфира и после прибавлени всего количества neipeMemiHiB-aiOT еще в течеНИе 30 мин без охлаждени . Реакционную смесь выливают в 1 уг воды и обрабатывают известным способом . В результате кристаллизации продукта-сырца затравленней ,из смеси вдетанолэфир получают 11,5 г 7-хлор-1,3-Диг,идро-1 (метоксиметил)-5 - фенил-2Н-1,4 бензодиазепин-2-он-4-оксида; после перекристаллизации из спирта т. пл. 164-166°С.

Затравочные кристаллы получают путем хроматографии па силикагеле в системе метиленх-ларид- этилацетат (1:1). 4,5 г цинкового порошка внос т порци ми в раствор 3,3 г 7хлор-1 ,3-дигидро-1-(метоксиметил)-5 - фенил2Н-1 ,4-бензодиазепин - 2-он-4-аксида в 40 мл метиленхЛОрида и 10 мл лед пой уксуспой кислоты . По окончании прибавлени смесь перемешивают в течение 30 мин, отфильтр01ВЫВают, фильтрат промывают водным аммиаком и водой , а метиленхлоридный раствор сушат и выпаривают. Кристаллизацией остатка из спирта .получают 2,4 г 7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-1- (метоксиметил)-5 - фенил-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-она , т. пл. 135-136°С. После перекристаллизации из спирта т. ИЛ. повышаетс до 136-138°С.

Аналогично получают следующие соединени :

1,3-дигидро - 1-(метоксиметил)-7 - нитро-5фенил-2Н-1 ,4 - бензодиазвпин-2-он, т. пл. 139- 141° С (из смеси бензол-алкоголь):

7-хлор-5-(о-хЛОрфенил)-1,3 - дигидро-1-(метоксиметил )-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-он, т. пл. 139-140°С (из метанола);

5-(о-хлорфенил)-1,3 - днгидро - 1-(метоксиметил )-7-нитро-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2-он, т. пл. 136-137°С (из метанола);

7-хлор-1,3 - дитидро-б-(о-фторфенил)-1-(метоксиметил )-2Н-1,4-бе«зодиазе1Пин-2-он, т. пл. Ili3- 114°С (из метанОла);

1-(эт01Ксиметил)-1,3-дигидро-7 - Нитро-5-фенил-2П-1 ,4 - бензодиазе1Пин-2-он, т. лл. 105- 107°С (из алкогол );

7-хлор-1,3 - дигидро - 1-(1-метоксиэтил)-5фенил-2Н-;1 ,4-:бвН 30диазепин-2-о:Н, т. пл. 131- Ш2° С (из смеси .метиленхлори.д-гексан);

1,3-дигидро - 1-(1-метоксиэтил)-7 - нитро-5фенил-2Н-1 ,4 - бензодиазепин-2-он, т. нл. 189- 190°С (из метанола);

1-(1-этоксиэтил) - дигидро7 - нитро-5фенил-2Н-1 ,4-ббНзодиазепин-2-он, т. пл. 172- 174°С (из ал,когол );

1,3-дигидро - 7-:нитро-5-фенил-1-(|пропоксиметил )-2Н-1,4 - (бензодиазепин-2-он, т. ттл. 73- 76°С (из .алкогол );

1,3-дигидро- -(гексилокси)- метил -7-нитро5-фенил-2Н-1 ,4 - бензодиазепин-2-он, т. пл. 108-109°С (из простого эфира);

1,3-дигидро-1-(2 - метоксизтОКси)-.метил -7нитро-5-фенил-2Н - 1,4-.бензодиазепин - 2-он, т. пл. (из метанола);

1 - (карбометоксиметокси)-.метил - 1,3-дигидро-7-иитро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин2-он , т. пл. 157-159°С (из .метанола);

1 - (.карбметаксиметокси)-метил - 7-хлор1 ,3-дигидро - 5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин2-он , т. пл. 195-196° С (из- смеси метанол- метиленхлорид);

7-хлар-1,3 - дигидро - 1-(2-оксиэто/кси)-метил -5-фенил-2Н-1 ,4 - бензодиазепин-2-он, т. пл. 129-131°С (из простого эфира);

1-(2-ацетакси-1-метокси)-этил -7 - хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1 ,4 - бензодиазепин-2-он, т. (НЛ. 110-111°С (из алкогол );

7-хлор-1,3-дигидро-1 -(2-ОКСИ-1 - метокси)этил -5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-оп, т. пл. 157-159°С (из алкогол );

7-хлор-1,3 - дигидро - 1-(.метакснметил)-5фенил-2Н-1 ,4 - бензодиазепин - 2-он- сложный эфир (карбоновой кислоты, т. пл. 161-164°С (из смеси метиленхлорид - эфир);

7-хлор-1,3 - дигидро-5 - фенил-1-{ 2-(1-пирролидинил )-это«си - метил}-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он-гидрохлорид , т. пл. 163-166°С (из смеси ацетон-эфир);

7-хлор-1,3- дигидро-1 - (димeтилaмlИHo)этoкcи -мeтил - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазеиин2-он-гидрохлорид , т. ил. 175-177° С (из смеси ацетон-эфир);

1-(1-это,кси)-этил - 1,3-дигидро- 7- нитро5-фенил-2Н- 1,4- бензодиазепин- 2-он, т. пл. 170-173° С (из простого эфира);

7-хлор- 1,3- дигидро- (2- (метила.мино)этокси - метил} -5-фенил- 2Н- 1,4- бензодиазепин- 2- он- оксалат, т. нл. 208 -210° С (из алкогол );

7-хлор- 1,3- дигидро- 1- (l-MeTOiKCH- 2-пивалоилокси- этил)- 5- фенил- 2Н- 1,4-бензодиазепин- 2- он, т. пл. 101 -103° С (из смеси эфир-гексан).

7-хлор - 1,3 - дигидро-1- 1-метокси-2-(3,4,5Триметоксибензоилакси )- 5- фенил- 1Н1 ,4- бензодиазепин- 2- ои, т. пл. 146-148°С;

7-хлор- 1- 2-цик то1пропанкарбоннлоксн- (1метокси )- 1,3- дигидро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-оп , т. пл. 113-115° С (из этанола);

7-хлор- 1,3- дигидро- I- I - метокси-2-(лметОКси-фенилацето си )- 5- фенил- 2Н1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 95-97° С (из смеси эфир-гексан);

1,3- дигидро-1-(.мето.ксиметил)- 7-бром-5-(2пиридил )- 2П-1,4- бензодиазепин- 2- он.

Предмет изобретени

Способ получени производных бензодиазепииа общей формулы I

CH-RS

где Ri -галоид или иит.рог.руппа;

Й2 - фенил, галоидфенил или пиридил;

RS - атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, моноал киламиноалкил, диалкилам«ноал:кил- или карбалкоксигруппа;

R4 - алкокси-, люноалкиламиноалкокси-, диалкиламиноалкокси-, оксиалкокси- или алкокси а лкокси гр ул п а;

RS - атом водорода или «арбалкоксиrpyinna;

или их солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы II

CH-UU

н-с/ (-Н-Иь

сн-кн

1 RO

где RI-RS имеют указанные выше значени , окисл ют или дегидрируют по 4,5-С-Nсв зи с последующим выделением целевого продукта в свободном состо нии или в виде соли известными приемами.