Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodwuazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzodwuazepiny o wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza atom chlorowca lub grupe nitrowa, R2 oznacza rodnik fenylowy, grupe chlorowcofenylowa lub pirydylowa, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe hydroksyal- kilowa, acyloksyalkilowa, chlorowcoalkilowa, kar- boalkoksylowa, jednoalkiloaminoalkilowa lub dwu- alkiloaminoalkilowa, R4 oznacza grupe alkoksylowa, chlorowcoalkoksyIowa, jedhoalkiloaminoalkoksylo- wa, dwualkiloaminoalkoksylowa, hydroksyalkoksy- lowa, alkoksyalkoksylowa, alkilotio, alkilosulfinylo- wa lub alkilosulfonylowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R6 oznacza atom wodoru lub grupe karboalkoksylowa, przy czym w przy¬ padku, gdy R5 oznacza atom wodoru, atom azotu w polozeniu 4 moze wiazac atom tlenu, oraz soli tych zwiazków.Okreslenie „rodnik alkilowy" lub rodnik alkilo¬ wy stanowiacy skladnik grupy alkoksylowej ozna¬ cza 'rodniki weglowodorowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacym 1 — 6 atomów "wegla, korzystnie 1 — 4 atomów wegla, np. rod¬ nik metylowy, etylowy, izopropylowy itp. Okresle¬ nie „grupa acylowa" oznacza grupy acylowe takie, jak grupy alkanoilowe, np. acetylowa, propionyIo¬ wa, III-rzed.-butyirylowa itp. grupy cykloalkano- karbonylowe, np. cyklopropanokarbonylowa itp., aroilowe lub aryloalkanoilowe, np. benzoilowa, fe- "nacetylowa, fenylopropionylowa itp., które ewen- 2 tualnie moga byc podstawione grupami metoksy- lowymi. Okreslenie grupa „chlorowcoalkoksylowa" oznacza grupy jedno- dwu- i trójchlowcoalkoksy- lowe, np. chloroacetylowa i dwuchloroacetylowa 5 itp. Okreslenie „chlorowiec" oznacza atomy chlo¬ rowców, to jest fluoru, chloru, bromu i jodu.Korzystnymi zwiazkami sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom chloru lub grupe nitro¬ wa a R5 i R6 korzystnie oznaczaja atomy wodoru, 10 przy czym w przypadku, gdy R2 oznacza grupe chlorowcofenylowa, podstawnik ten znajduje sie korzystnie w polozeniu 2 pierscienia fenylowego-/5/, a w przypadku gdy R2 oznacza grupe pirydylowa, stanowi ja korzystnie grupa pirydylowa-/2/. 15 Inne korzystne zwiazki stanowia zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R2 oznacza rodnik fenylowy, gru¬ pe 2-chlorofenylowa lub 2-fluorofenylowa. Jako grupa acyloksylowa R3 stanowi korzystnie grupe acyloksymetylowa przy czym grupa acylowa jest 20 korzystnie grupa acetylowa cyklopropionylowa, Ill^rzed.-butyrylowa. Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom chloru lub grupe nitrowa, R2 oznacza rodnik feny¬ lowy, 2-fluorofenylowy lub 2-chlorofenylowy, R5 25 i R6 oznaczaja atomy wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a R4 oznacza grupe alkoksylowa. Zwlaszcza korzystnymi zwiazkami sa: 7-nitro-5-fenylo-1-metoksymetylo-1,3-dwuwodoro- -2H-l,4-benzodwuiazepinon-2, 7-nitro-5-fenylo-l- 80 -etoksymetyla-1,3-dwuwodóro-2H-1,4-benzodwuaze- 80 8268 pinon-2, 7-nitro-5-fenylo-l-[/2-chioroetoksy/-mety- lo]-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2, 7- -chloro-5-/2-fluarofenylo/-1-metoksymetylo-1,3- -dwuwodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2, 7-chloro- -1-/2-cyklopropionyloksy-1-metoksyetylo/-l,3^dwu- wodoro-5-fenylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze a) zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2 i R6 maja wyzej podane iznaczenie, lub jego 4-tle¬ nek poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym, 3, w którym R7 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe chlorowcoalkilowa, karbo- alkoksylowa lub acyloksyalkilowa, Rs oznacza gru¬ pe alkoksylowa, chlorowcoalkoksylowa, alkilotio lub alkoksyalkoksylowa, a X oznacza atom chlo¬ rowca lub b) poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym Bi i R2 maja wyzej podane znaczenie, z eterem winylowym o wzorze 5, w któ¬ rym Rg oznacza rodnik alkilowy, lub c) zwiazek o wzorze ogólnym 6, w którym Ri, R2 i R5 maja wyzej podane znaczenie, Rio oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe hydroksyalkilowa, chlorow- coalkilowa, jednoalkiloaminoalkilowa, dwualkilo¬ aminoalkilowa lub acyloksyalkilowa a Rn ma zna¬ czenie podane dla R4, przy czym jednak co naj¬ mniej jeden z podstawników Rio i Rn oznacza grupe jednochlorowcoalkilowa lub jednochlorbwco- alkoksylowa i w przypadku gdy R5 oznacza atom wodoru, atom azotu w polozeniu 4 moze wiazac atom tlenu, poddaje sie reakcji z jednoalkiioamina lub dwualkiloamina, lub d) alkiluje sie zwiazek o wzorze ogólnym 7, w którym Ri i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, R12 oznacza grupe, alkoksy- lowa^ jednoalkiloaminoalkoksylowa, dwualkiloami- noalkoksylowa, alkoksyalkoksylowa, alkilotio lub aminoalkoksylowa, R13 oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy, grupe jednoalkiloaminoalkilowa, dwu¬ alkiloaminoalkilowa lub aminoalkilowa, przy czym co najmniej jeden z podstawników R12 i R13 ozna¬ cza grupe aminoalkoksylowa, jednoalkiloaminoalko¬ ksylowa, aminoalkilowa lub jednoalkiloaminoalki¬ lowa lub alkiluje sie odpowiedni 4-tlenek zwiazku o wzorze 7, lub e) odszczepia sie grupy ochronne ód zwiazku o wzorze 8, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, R14 oznacza grupe alko¬ ksylowa, jednoalkiloaminoalkoksylowa, dwualkilo- aminoalkoksylowa, alkoksyalkoksylowa, alkilotio lub chroniona grupe jednoalkiloaminoalkoksylowa, Ris oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe jednoalkiloaminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, acyloksyalkilowa lub chroniona grupe jednoalkilo¬ aminoalkilowa, przy czym co najmniej jeden z pod¬ stawników R14 i R15 oznacza chroniona grupe jed¬ noalkiloaminoalkoksylowa lub jednoalkiloaminoal¬ kilowa lub odszczepia sie grupe ochronna od od¬ powiedniego 4-tlenku zwiazku o wzorze 8, lub f) w zwiazku o wzorze ogólnym 9, w którym Ri, R2, R5 i Re maja wyzej podane znaczenie, przy czym w przypadku, gdy R5 oznacza atom wodoru, atom azotu w polozeniu 4 moze wiazac atom tle¬ nu, Ri6 oznacza grupe alkoksylowa, jednochlorow- -coalkoksylowa, jednoalkiloaminoalkoksylowa, dwu- . alkiloaminoalkoksylowa, hydroksyalkoksylowa, al¬ koksyalkoksylowa lub alkilotio, R17 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe hydroksyalkilowa, S26 , , p jednochlorowcoalkilowa, karbalkoksylowa, jednoal¬ kiloaminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa lub acy¬ loksyalkilowa, przy czyni co najmniej jeden z pod¬ stawników Ri6 i R17 oznacza grupe jednochlorow- - 5 coalkoksylowa lub jednochlorowcoalkilowa, wymie¬ nia sie zwiazane z rodnikami alifatycznymi atomy chlorowca na grupy hydroksylowe, lub g) w zwiaz- -. ku o wzorze ogólnym 10, w którym Ri, R2, Rs i Rs maja wyzej podane znaczenie, Ris oznacza grupe 10 alkilotio, R19 oznacza atom wodoru, rodnik alkilo¬ wy, grupe hydroksyalkilowa, 1 chlorowcoalkilowa, - karbalkoksylowa lub acyloksyalkilowa, przy czym w przypadku gdy R5 oznacza atom wodoru, atom azotu w polozeniu 4 moze wiazac atom tlenu, utle- 15 nia sie grupe alkilotio do grupy alkilosulfinylowej lub alkilosulfonylowej, lub h) cyklizuje si$ zwiazek - o wzorze ogólnym 11, w \którym Ri, R2, R3, R4 i Re maja wyzej podane znaczenie, lub i) hydrolizuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 12, wa którym Ri, 20 R2, R3, R4 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a R20 oznacza grupe acylowa lub j) odtlenia sie zwiazek o wzorze ogólnym 13, w którym Ri, R2, R3 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a R21 oznacza grupe alkoksylowa, chlorowcoalkoksylowa, jednoalkilo- 25 aminoalkoksylowa, dwualkiloaminoalkoksylowa, hy- drioksyalkoksylowa, alkoksyloksylowa lub alkilotio lub k) odwadnia sie zwiazek o wzorze ogólnym 14, w którym Ri, R2 i R6 maja wyzej podane znacze¬ nie, R22 oznacza grupe alkoksylowa, dwualkiilloami- 30 noalkoksylowa, alkoksyalkoksylowa lub alkilotio, a R23 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, gru¬ pe karbalkoksylowa, dwualkiloaminoalkilowa lub acyloksyalkilowa, lub 1) utlenia sie wzglednie od- wodornia przy wiazaniu 4 — 5 zwiazek o wzorze 35 ogólnym 15, w którym Ri, R2 i R6 maja wyzej podane znaczenia, R24 oznacza grupe alkoksylowa, jednoalkiloaminoalkoksylowa, dwualkiloaminoalko¬ ksylowa, hydroksyalkoksylowa lub alkoksyalkoksy¬ lowa, a R25 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, 40 grupe hydroksyalkilowa, karbalkoksylowa, jednoal¬ kiloaminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa lub acy¬ loksyalkilowa, lub m) zmydla sie i dekarboksyluje zwiazek o wzorze ogólnym 16, w którym Ri, R2, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, R26 oznacza 45 rodnik alkilowy, a R27 oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy, grupe hydroksyalkilowa, chlorowco¬ alkilowa, jednoalkiloaminoalkilowa, dwualkiloami¬ noalkilowa lub acyloksyalkilowa, przy czym w przypadku gdy R5 oznacza atom wodoru^ atom 50 azotu w polozeniu 4 moze wiazac atom tlenu lub n) zwiazek o wzorze ogólnym 17, w którym Ri, R2,.R3, R4 i R26 maja wyzej podane znaczenia, utle¬ nia sie do zwiazku 3-hydroksylowego, lub o) zwia¬ zek o wzorze ogólnym 18, w którym Ri, R2, R6 i 55 R25 maja wyzej podane znaczenia, R28 oznacza gru¬ pe acylowa, a R29 oznacza grupe alkoksylowa, jed¬ noalkiloaminoalkoksylowa, dwualkiloaminoalkoksy¬ lowa, hydroksyalkoksylowa, alkoksyalkoksylowa lub alkilotio, przeprowadza sie w odpowiedni 4,5-de- 60 hydrozwiazek za pomoca zasady, lub p) zwiazek o wzorze ogólnym 19, w którym Ri, R2 i Re maja wyzej podane znaczenie, R30 oznacza grupe mezy- lowa lub tozylowa, R31 oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy, grupe hydroksyalkilowa, karbalko- 65 ksylowa, dwualkiloaminoalkilowa lub acyloksyal-5 . kilowa, a R32 oznacza grupe alkoksylowa, dwual- kuoaminoalkioksylowa, hydroksyalkoksylowa, alko- ksyalkoksylowa, alkilotio, alkilosulfinylowa lub al- ^kilosulfonylowa, przeprowadza sie w odpowiedni .4,5-dehydrozwiazek za pomoca mocnej zasady, lub q) zwiazek o wzorze ogólnym 20, w którym Ri, R2, R3, R4 i Re maja wyzej podane znaczenie, prze¬ ksztalca sie w odpowiedni 4,5-dehydrozwiazek, lub r) zwiazejc o wzorze ogólnym 21, w którym Ri, R2 i Rg, maja. wyzej podane znaczenie, R40 oznacza grupe hydroksyalkilowa, R4I oznacza grupe alko¬ ksylowa, chlorowcoalkoksylowa, dwualkiloaminoal- fcofcsylowa, alkoksyalkoksylowa, alkilotio, alkilosul¬ finylowa lub alkilosulfonylowa lub odpowiedni je¬ go 4-tlenek traktuje sie.srodkiem acylujacym, lub .s) w zwiazku o wzorze ogólnym 22, w którym Ri, R2 i R6 maja wyzej podane znaczenie, R42 ozna- „cza grupe chlorowcoalkilowa, a R43 oznacza grupe alkoksylowa, dwualkiloaminoalkoksylowa, alkoksy¬ alkoksylowa, .alkilotio, alkilosulfinylowa lub alki¬ losulfonylowa lub w odpowiednim jego 4-tlenku przeprowadza sie zwiazany z rodnikiem alifatycz¬ nym atom chlorowca w grupe acyloksylowa i ^ewentualnie t) tak otrzymany zwiazek przeprowa¬ dza sie w sól..W wyniku reakcji zwiazku o wzorze 2 lub jego 4-tlenku ze zwiazkiem o wzorze 3 otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 (lub ich 4-tlenki), w którym R3 ma znaczenie podane dla R7, a R4 ma znacze¬ nie podane dla R8, R5 oznacza atom wodoru, a Ri, R2 i R6 maja znaczenie wyzej podane. Reakcje mozna prowadzic w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, lub ich mieszaninach, takich jak we¬ glowodory, np. benzen, toluen itp., dwumetylofor- mamid, etery, np. dioksan, czterowodorofuran, al¬ kohole, np. trzeciorzedowy butanol itp., korzystnie w temperaturze np. od ^50°C do 120°C. W zwiaz¬ ku o wzorze 3, poza znaczeniem atomu chlorowca X moze oznaczac inna równowazna usuwalna gru¬ pe, np. z mezyloksylowa, tozyloksylowa itp. Zwia¬ zek o wzorze 2, przed jego reakcja ze zwiazkiem o wzorze 3, korzystnie przeksztalca sie najpierw w jego pochodna metalu alkalicznego w polozeniu 1. Pochodna metalu alkalicznego w polozeniu 1 mozna wytworzyc np. za pomoca nizszego alkoho¬ lanu metalu alkalicznego, np. metylanu sodu, wo¬ dorku metalu alkalicznego, np. wodorku sodu, ami- dku metalu alkalicznego, np. aimidiku sodu, lub srodków podobnych. Reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze Z mozna takze prowadzic w obecnosci zasady, takiej jak wodorotlenki me¬ tali alkalicznych np. wodorotlenek sodu lub w "obecnosci trójetyloaminy.W wyniku reakcji zwiazku o wzorze 4 z eterem .winyjbwym o wzorze 5 otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R3, R$ i Re oznaczaja atomy wodoru, R4 oznacza grupe alkoksymetylowa, a Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a wiec zwiazek zawierajacy grupe a-alkoksyetylowa w polozeniu 1.Reakcje te korzystnie prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, taMm jak weglowo¬ dory, np. benzen, toluen, chlorowane weglowodory, np. chloroform itp., w obecnosci katalizatora kwa¬ sowego, np. lodowatego kwasu octowego. Reakcja 0 826 * ta zachodzi w temperaturze od tempetratury poko¬ jowej do temperatury 150°C.W wyniku reakcji zwiazku o wzorze 6 z jedno- alkiloamina lub dwualkiloamina otrzymuje sie 1 5 zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe hydroksyalkilowa, jednoalkiloaminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa lub acyloksyalkilowa, R4 oznacza grupe alkoksylo¬ wa, jednoalkiloaminoalkoksylowa, dwualkiloamino- ' ^° alkoksylowa, hydroksyalkoksylowa, alkoksyalkoksy¬ lowa, alkilotio, alkilosulfinylowa lub alkilosulfony- loa, R6 oznacza atom wodoru, a Ri, R2 i R* maja znaczenie podane przy wzorze 1, przy czym w przy¬ padku,, gdy R5 oznacza atom wodoru, atom azotu ^5 w polozeniu 4 moze wiazac atom tlenu, a przy stosowaniu jako reagentu jednoalkiloaminy co naj¬ mniej jeden z podstawników R3 i R4 oznacza gru¬ pe jednoalkiloaminoalkilowa wzglednie jednoalki¬ loaminoalkoksylowa, a przy stosowaniu jako rea- ?° gentu dwualkiloamiaiy co najmniej jeden z pod¬ stawników R3 i R4 oznacza grupe dwualkiloamino¬ alkilowa wzglednie dwualkiloaminoalkoksylowa.Reakcje te mozna prowadzic w jednym lub kilku obojetnych rozpuszczalnikach organicznych takich ?5 jak etery, np. dioksan, dwumetyloformamid, we¬ glowodory, np. benzen, toluen, ketony np. aceton, metyloetyloketon itp.Stosowane temperatury i cisnienie nie sa para¬ metrami decydujacymi i reakcje mozna prowadzic 30 zarówno w temperaturze pokojowej jak i pod¬ wyzszonej i/lub pod cisnieniem, W wyniku alkilowania zwiazku o wzorze 7 otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 (oraz ich 4-tlen¬ ki), w którym R3 oznacza atom wodoru, rodnik ** alkilowy, grupe jednoalkiloaminoalkilowa lub dwu¬ alkiloaminoalkilowa, R4 oznacza grupe alkoksylowa, jednoalkiloaminoalkoksylowa, dwualkiloaminoalko¬ ksylowa, alkoksyalkoksylowa lub alkilotio, R5 i Re oznaczaja atomy wodoru, a Ri i R2 maja zna- 40 czenie podane przy wzorze 1, przy czym 00 naj¬ mniej jeden z podstawników R3 i R4 oznacza gru¬ pe jednoalkiloaminoalkilowa, dwualkiloaiminoalki- lowa, jednoalkiloaminoalkoksylowa lub dwualkilo¬ aminoalkoksylowa.- Alkilowanie to mozna przeprowadzic, np. za po¬ moca redukcyjnego alkilowania formaldehydem.Korzystnie reakcje prowadzi sie w metanolu, np. w obecnosci niklu Raney'a w temperaturze poko¬ jowej, przy czym mozna stosowac równiez tempe¬ ratury lezace ponizej i powyzej temperatury po¬ kojowej. Reakcje mozna tez prowadzic pod cisnie¬ niem. Ponadto zwiazek o wzorze 7 mozna alkilo¬ wac" halogenkiem aikilu np. jodkiem metylu itp.Korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze 55 zawartej w przedziale od temperatury pokojowej do 120°C w srodowisku rozpuszczalnika organiczne¬ go np. dioksanie, dwumetyloformamidzie, alkoho¬ lach, np. etanolu, weglowodorach, np„ benzenie, toluenie itp. Reakcje mozna równiez prowadzic 80 pod zwiekszonym cisnieniem.W wyniku odszczepienia grupy ochronnej od zwiazku o wzorze 8 lub od odpowiedniego 4-tlenkii otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 (oraz ich odpo¬ wiednie 4-tlenki), w którym R3 oznacza atom wo- 785 doru, rodnik alkilowy, grupe, jednoalkiloamkioal- l80 826 8 -kilowa* duwalkilóaminoalkilowa liib acyloksyalki¬ lowa, H4 oznacza grupe alkoksylowa, jednoalkilo- aminoalkóksylowa, dwualiloaminoalkoksylowa, al- koksyalkoksylowa, lub alkilotilo, Rg i Re oznaczaja atomy wodoru, a Ri i R2 maja znaczenie podane przy wzorze 1, przy czym co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 oznacza grupe jednoalkilo- aminoalkilowa lub jednoalkiloaminoalkoksylowa.Dobór grupy ochronnej w zwiazku o wzorze 8 oraz jej sposób odszczepienia zaleza od wlasciwosci czasteczki. Odpowiednie grupy ochronne stanowia , np. grupy karbobenzoksylowe, karbalkoksylowe itp.Odszczepienie grupy ochronnej mozna przeprowa¬ dzic np. za pomoca alkalicznej hydrolizy lub hy- drogenolizy. Hydrolize korzystnie prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym np. ete¬ rach alkoholach w temperaturze zawartej od tem¬ peratury pokojowej do temperatury 10O°C. Odpo¬ wiednie do zmydlania zasady stanowia np. wodo¬ rotlenki metali alkalicznych i metali ziem alka¬ licznych np. wodorotlenek sodu itp.Hydrógenolize prowadzi sie korzystnie w lodo¬ watym kwasie octowym w obecnosci palladu w temperaturze pokojowej ewentualnie w temperatu¬ rze lezacej ponizej lub powyzej temperatury po¬ kojowej.Przeprowadzenie zwiazku o wzorze 9 w odpo¬ wiedni zwiazek w którym atomy chlorowca zwia¬ zane z rodnikiem alkilowym sa zastapione grupa¬ mi hydroksylowymi mozna wykonac np. przez hy¬ drolize lub alkoholize odpowiedniego octanu kata¬ litycznymi ilosciami zasady. Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku organicznym takim jak aflJkohole, ketony, np. w aceton, etery, np. diok- .santldwumetyloformamid lub sulfotlenek dwumety- lowy, w temperaturze od temperatury pokojowej .do teinperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Utlenianie zwiazku o wzorze 10 zawierajacego grupe alkilotio do odpowiedniego zwiazku zawie¬ rajacego grupe alkilpsulfinylowa lub alkilosulfony- JLowa mozna prowadzic za pomoca srodka utlenia¬ jacego takiego jak nadkwasy, np. kwas nadoctowy, .nadbenz PL PL PL PL PL PL PL