FI70018C - Foerfarande foer isomerisering av ergolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer isomerisering av ergolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI70018C FI70018C FI812894A FI812894A FI70018C FI 70018 C FI70018 C FI 70018C FI 812894 A FI812894 A FI 812894A FI 812894 A FI812894 A FI 812894A FI 70018 C FI70018 C FI 70018C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ergoline
- substituted
- hydrogen
- compounds
- proton
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 7001 8
Menetelmä ergoliinijohdannaisten isomeroimiseksi Tässä olevan keksinnön kohteena on menetelmä 8/3 -asemassa substituoitujen ergoliinijohdannaisten 5 isomeroimiseksi vastaaviksi 8o4-yhdisteiksi .
8«irsubstituoidut ergoliini johdannaiset vastaavat torajyväalkaloidien ei-luonnollista sarjaa, ja ne voidaan valmistaa luonnollisista 8^ -substituoiduista ergoliinijohdannaisista.
10 Pääasiallinen 8o(-ergoliini johdannainen on iso- 9,10-dihydrolysergihapon metyyliesteri. Tämä yhdiste on tähän asti valmistettu muuttamalla 9 ,10-lysergihapon metyyliesteri 8,9- tai 7,8-ergoleeniksi, joka sen jälkeen hydrattiin iso-9,10-dihydrolysergihapon metyyli-15 esteriä sisältäväksi seokseksi. Tämä monivaiheinen menetelmä johtaa epätyydyttävin saannoin usein epäpuhtaaseen yhdisteeseen. 9,10-dihydrolysergihapon metyy-liesteriä yritettiin myös epimeroida tasapainottavissa, s.o. heikosti emäksisissä olosuhteissa metanolissa 20 olevalla natriummetanolaatilla , mutta jolloin etupäässä saatiin -isomeeriä , koska »(-isomeeri on termodynaamisesta vähemmän stabiili.
Nyt yllättäen havaittiin, että kineettisissä olosuhteissa suoritettu 8^-protonin poistamisella saa-25 dunf 8y^ -substituoidun ergoliinin anionin protonointi tuottaa enimmäkseen 8-^*isomeeriä. Keksinnön mukaan 8eJc-substituoitua ergoliinia valmistettiin muodostamalla ensimmäisessä vaiheessa 8-asemassa elektroneja puoleensa vetävällä ryhmällä substituoidun ergoliinin 30 anioni poistamalla etuasemassa oleva protoni ja proto-noimalla saatu anioni toisessa, erikseen suoritetussa vaiheessa, ja tarpeen tullen muuttamalla saatu 8«£-iso-meeri halutuksi ergoliiniksi.
Keksinnön mukaiseen isomerointiin soveltuvat 2 70018 ergoliinijohdannaiset käsittävät sekä luonnossa esiintyvät että synteettisesti saadut 8/3 -asemassa elektroneja puoleensa vetävällä ryhmällä substituoidut ergoliini johdannaiset . Ne voivat käsittää esim. lysergi-5 happojohdannaisten kemiassa tavanmukaisia substitu- entteja. Asemassa 1 oleva typpiatomi on edullisesti subs ti tuoimaton.
8yö -asemassa olevana, elektroneja puoleensa vetävänä ryhmänä tulevat kysymykseen kaikki tavanmukaiset 10 radikaalit, jotka mahdollistavat 8e<.-asemassa olevan protonin poistamisen, esimerkiksi esterin, amidin, aldehydin, hydratsiinin, imiinin, hydratsonin, nitriilin tai keto-nin, edullisesti esterin tai amidin muodostama funktionaalinen radikaali. Nämä päätteet voivat sisältää ali-15 faattisia tai aromaattisia ryhmiä. Jos elektroneja puoleensa vetävä pääte tarkoittaa esterin muodostamaa funktionaalista radikaalia, niin se vastaa kaavaa -C00R, jossa R on alifaattinen tai aromaattinen hiilivetyryh-mä, erityisesti pienimolekyylinen alkyyli, esimerkik-20 si metyyli. Muita edellä mainittuja funktionaalisia radikaaleja vastaavia ryhmiä ovat esim. formyyli, syaani, asyyli, mahdollisesti alkyyli- tai aryylisubstituoitu karbamoyyli, hydratsinokarbonyyli, iminometyyli tai hydratsinometyyli.
25 Keksinnön mukaiseen isomerointiin soveltuvat ergoliinijohdannaiset käsittävät erityisesti 9 ,10-dihydro-lysergihappojohdannaiset, esimerkiksi kaavan I mukaiset yhdisteet, 3 70018 Νγγ>0··2 5 LjLJ h
HN-IL
R3 jossa 10 R^ tarkoittaa edellä määriteltyä, elektroneja puoleensa vetävää ryhmää, R2 on 1-4 hiiliatomista muodostuva alkyyli, R^ merkitsee vetyä, metyyliä tai halogeenia atomilu-vulla 9-35, 15 R^ on vety tai bromi ja Rj. on vety tai metoksi.
8yj»-isomeerin muuttaminen vastaavaksi anioniksi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla vahvasti emäksisissä olosuhteissa, esim. reaktio-olosuhteissa 20 vahvan, ei nukleofiilisen emäksen vaikuttaessa. Tarkoituksenmukaisesti valmistetaan litiumenolaatti. Emäksenä käytetään esimerkiksi litiumdisykloheksyyli-amidia , litiumtetrametyylipiperidiiniä, litiumisopro-pyylisykloheksyyliamidia tai edullisesti litiumdi-iso-25 propyyliamidia, jotka voidaan valmistaa in situ. Edullista on käyttää vähintään yhtä ekvivalenttia emästä poistettavaa protonia kohti. Koska 1-asemassa substi-tuoimattoman ergoliinin tapauksessa vastaava protoni poistetaan ensiksi, dianionin muodostamiseen käytetään 30 edullisesti vähintään 2 ekvivalenttia emästä ergoliinin suhteen laskettuna. Siinä tapauksessa että ergo-liini on myös 6-asemassa substituoimaton, tarvitaan 3 ekvivalenttia emästä. Edullista on, ettei käytetä yhtä ekvivalenttia suurempaa ylimäärää.
4 7001 8
Anionin muodostaminen voidaan suorittaa aproot-tisessa, polaarisessa liuottimessa, esim. jossain eetterissä kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktiolämpötila on tarkoituksenmukaisesti välillä - 110 ja + 25°C, 5 edullisesti välillä - 40 ja - 10°C.
Tämän jälkeen seuraava protonointi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla lisäämällä protonia luovuttavaa ainetta. Protonin lähteenä käytetään esim. vettä tai metanolia. Myös jotain happoa voidaan käyttää/ 10 kuten esim. etikkahappoa, suolahappoa tai viinihappoa, tarkoituksenmukaisesti vesipitoisessa väliaineessa tai myös orgaanisessa liuottimessa, esim. jossain eetterissä kuten tetrahydrofuraanissa. Protonointi tapahtuu edullisesti alhaisessa lämpötilassa, esim. al-15 le -20°C:ssa.
Keksinnön mukainen menetelmä tuottaa varsinkin 1-asemassa substituoimattomien ergoliinien tapauksessa yllättävän suuren osuuden 8«^-substituoituja ergoliini-johdannaisia vastaavista 8/5-substituoiduista yhdisteis-20 tä muodostuvan osuuden ohella. 8%£-isomeeri voidaan erottaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. kiteyttämällä. Haluttaessa voidaan 8/3-substitu-oidun ergoliinin osuutta vähentää muuttamalla tämä isomeeri edelleen joksikin yhdisteeksi, siinä tapauksessa 25 että se reagoi nopeammin kuin 8«4-isomeeri . Siten voidaan esim. 9,10-dihydrolysergihapon metyyliesterin ja iso-9 ,10-dihydrolysergihapon metyyliesterin seos osittain saippuoida stökiometrisesti ohjattuna alkalimetalli-alkoholaatin läsnäollessa ja saatu 8/^-isomeerin suola 30 erottaa 8o£isomeerin esteristä, joka saippuoituu hitaasti, sinänsä tunnetulla tavalla.
Keksinnön mukaisesti valmistetut 8o£substituoi-dut ergoliinit ovat yleisesti tunnettuja, farmakologisesti aktiiveja yhdisteitä tai arvokkaita välituot-35 teitä, jotka ovat lähtöaineina sopivia terapeuttisesti , 70018
D
aktiivisten 8o4-ergoliinijohdannaisten, esim. 8^-sulfa-moyyliaminojohdannaisten ja muiden 8«6re rgoliinien valmistuksessa.
Siten esim. keksinnön mukaisesti valmistettu, 5 8«4-asemassa funktionaalisella esteriradikaalilla subs-tituoitu ergoliinijohdannainen voidaan muuttaa vastaavaksi 8«^sulfamoyyliaminoergoliinijohdannaiseksi antamalla esterin reagoida esim. hydratsiinihydraatin ja hydratsiinidihydrokloridin muodostaman seoksen kansio sa, muuttamalla syntynyt hydratsidi Curtiuksen mukaan vastaavaksi 8«taminojohdannaiseksi ja antamalla viimeksi mainitun reagoida sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. kuten DOS (saksal. patenttihakemus-julkaisu) no. 2656344 on esitetty, vastaavan sulfamii-15 nihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistetusta, 8©icasemassa funktionaalisella, amidin, aldehydin, nitriilin tai imiinin muodostamalla radikaalilla substituoidusta ergoliinijohdannaisesta voidaan valmistaa sinänsä tun-20 netuilla menetelmillä vapaan 8et-karboksyylihapon kautta esim. metyyliesteriä ja viimeksi mainittu muuttaa kuten edellä on ilmoitettu halutuksi 8«4-sulfamoyyliaminojohdannaiseksi .
Voidaan valmistaa esim. kaavan II mukaisia 25 8 sulfamoyyliaminojohdannaisia,
R
h^.nhso2-n<^ 6
30 I TS TT
L J h 11 VN—“ 1*2 on 1-4 hiiliatomista koostuva alkyyli, 35 Rg on vety tai alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, 7001 8 6 on 1-4 hiiliatomista muodostuva alkyyli ja Rg on vety tai metyyli.
Sellaiset yhdisteet ovat tunnettuja saksal. patenttihakemusjulkaisusta DOS no. 2656344 ja 2530577, 5 kuten esim. N- (1 ,6-dimetyyliergolin-8ot-yyli) -N1 ,N ' -dimetyylisulfamidi ja N-(6-metyyliergolin-8->tyyli) -N ',N ' -dietyylisulf amidi .
Kaavan II mukaisina yhdisteinä voidaan vielä mainita N,N-dietyyli-N' - (6-n-propyyliergolin-8«tyyli) -10 sulfamidi ja N-(6-etyyliergolin-8oiryyli)-N 1 ,N 1-dimetyylisulfamidi ja N,N-dietyyli-N1 -(l-metyyli-6-n-propyyliergolin-8«t-yyli) sulfamidi . Nämä yhdisteet on esitetty saksalaisessa patenttihakemuksessa P 3127845,0.
Voidaan valmistaa myös kaavan III mukaisia 15 N-ergolinyyli-N1,N'-dietyyliureajohdannaisia,
C H
NHCO-N^ 2 5
X ^C2H5 20 X I
ςχΧ HN-! 25 jossa Rg on 1-6 hiiliatomista muodostuva alkyyli, -(CH2) -CH=CH2, -(CH2)n-C=CH, -(CH2)n-C00R’ , -(CH2)”-CN tai -(CH?)ni-CH-(CH2)n-CH2, jolloin n on 1 tai 2, m 0 tai 1, 3a R' on 1-6 hiiliatomista muodostuva alkyyli. Nämä yhdisteet on esitetty 30 eurooppalaisessa patenttihakemuksessa no. 80103177,4.
Kaavan III mukaisina yhdisteinä voidaan mainita N-(6-n-propyyliergolin-8etyyli)-N',N'-dietyyliurea ja N- (6-metyyliergolin-8ot;yyli) -N' ,N '-dietyyliurea.
Yhdisteillä on yleensä dopami'nergisiä ja 35 prolaktiinin eritystä estäviä ominaisuuksia.
7 7001 8
Seuraava esimerkki valaisee keksintöä. Lämpöti-latiedot annetaan celsius-asteina ja ne ovat korjaamattomia.
Esimerkki: Iso-9,10-dihydrolysergihapon metyyliesteri 5 Liuos, jossa on 72,1 g (0,71 mol) di-isopropyy- liamiinia 750 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään argonissa - 30°C ja siihen sekoitetaan 308,3 ml (0,66 mol) n-butyylilitiumia (2,14 M sykloheksaanissa). Syntynyttä liuosta sekoitetaan edelleen 30 minuuttia. Sen jäl-10 keen siihen tiputetaan liuosta, joka koostuu 85,2 g:sta (0,3 mol) 9,10 dihydrolysergihapon metyyliesteriä 750 ml: ssa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia - 35°C:ssa. Hydrolyysi tapahtuu lisäämällä 384 ml 10 % suolahappoa (1,1 mol) - 30°C:ssa. Sitten 15 lämmitetään huoneen lämpötilaan. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 84,3 g (99 %) haihdutusjäännöstä, joka käytännöllisesti sisältää yksinomaan kumpaakin mahdollista stereoisomeeriä suhteessa 85:15.
20 Raakatuote kiteytetään uudelleen sen puhdistami seksi metyleenikloridi/heksaanista (1:2). Saadaan 75 % saantona käytännöllisesti katsoen tasa-aineista iso-9, 10-dihydrolysergihapon metyyliesteriä. Sulamispiste 186 ,9 - 187 ,4°C. Fysikaaliset ominaisuudet, 25 spektroskooppiset tiedot ja mikroanalyysi ovat yhtäpitäviä toisella tavalla saadun iso-9 ,10-dihydrolysergihapon metyyliesterin tietojen kanssa.
Saatu yhdiste voidaan propanolissa olevan hydrat-siinihydraatti/hydratsiinidihydrokloridin avulla muut-30 taa vastaavaksi hydratsidiksi. Hydratsidia voidaan käsitellä natriumnitriitillä suolahapon vesiliuoksessa, lämmittää 80°C:een ja viimeis-8»£-amino-6-metyyliergo-liiniksi. Tämä yhdiste voidaan mahdollisesti metyloida 1-asemassa ja asyloida dimetyyli- tai dietyylikloorisulf-35 amidilla, jolloin saadaan N-(1,6-dimetyyliergolin-8- yyli)-N',N1-dimetyylisulfamidia tai N-(6-metyyliergolin-8o£yyli)-N',N'-dietyylisulfamidia.
Claims (10)
1. Menetelmä 8«£asemassa substituoidun ergolii-nin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että en- 8 simmäisessä vaiheessa muodostetaan 8/?>-asemassa elektroneja puoleensa vetävällä ryhmällä substituoidun ergoliinin anioni poistamalla 8o£-asemassa oleva protoni, ja toisessa, erikseen suoritetussa vaiheessa saatu anioni protonoidaan ja haluttaessa saatu 8 ^-isomeeri 2_q muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla halutuksi ergoliiniksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1-asemassa substituoi-mattomasta ergoliinista poistetaan protoni.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, ]_5 tunnettu siitä, että kaavan I mukaisista yhdisteistä poistetaan protoni, jolloin kaavassa I V^R1 20. rS R4vS^n_R2 L II h i HN-L
25 R3 on elektroneja puoleensa vetävä ryhmä, R2 merkitsee 1-4 hiiliatomista muodostuvaa alkyyliä, R3 merkitsee vetyä , metyyliä tai halogeeniä atomi-30 luvulla 9-35 , R4 on vety tai bromi ja R^ vety tai metoksi.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että protoni pois- 35 tetaan ergoliinijohdannaisista , jotka on substituoitu 7001 8 8 /^-asemassa esteristä, amidista/ aldehydistä, hydratsidista, imiinistä , nitriitistä, hydratsonista tai ketonista muodostuvalla funktionaalisella radikaalilla.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että protonin poistaminen suoritetaan reaktio-olosuhteissa vahvan, ei nukleo-fiilisen emäksen vaikutuksesta.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen mene-10 telmä , tunnettu siitä, että saatu anioni on litiumenolaatti.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9 ,10-dihydrolysergihappojohdannainen.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8«»£aminoergoliinia.
8 70018 Patenttivaatimukset.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(l,6-dime- 20 tyyliergolin-8ot-yyli) -N 1 ,Ν1—dimetyylisulfamidia.
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(6-metyyli-ergolin-8«4yyli)-N',N'-dietyylisulfamidia, N-(6-n-pro-pyyliergolin-8o4;yyli)-N* ,N'-dietyyliureaa , N-(6-metyy- 25 liergolin-8*^yyli)-N ' ,N1-dietyyliureaa tai N,N-di- etyyli-N'-(l-metyyli-6-n-propyyliergolin-8^yyli)-sulfamidia. 10 7001 8
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH712280 | 1980-09-23 | ||
| CH712280A CH644606A5 (de) | 1980-09-23 | 1980-09-23 | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812894L FI812894L (fi) | 1982-03-24 |
| FI70018B FI70018B (fi) | 1986-01-31 |
| FI70018C true FI70018C (fi) | 1986-09-12 |
Family
ID=4320306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812894A FI70018C (fi) | 1980-09-23 | 1981-09-16 | Foerfarande foer isomerisering av ergolinderivat |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4515950A (fi) |
| EP (1) | EP0048695B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5785385A (fi) |
| KR (1) | KR870001508B1 (fi) |
| AT (1) | ATE7916T1 (fi) |
| AU (1) | AU547647B2 (fi) |
| CA (1) | CA1178581A (fi) |
| CH (1) | CH644606A5 (fi) |
| CS (1) | CS228518B2 (fi) |
| DD (1) | DD201679A5 (fi) |
| DE (1) | DE3164195D1 (fi) |
| DK (1) | DK418781A (fi) |
| ES (1) | ES505669A0 (fi) |
| FI (1) | FI70018C (fi) |
| GR (1) | GR75044B (fi) |
| HU (1) | HU185317B (fi) |
| IE (1) | IE51593B1 (fi) |
| IL (1) | IL63902A (fi) |
| MA (1) | MA19281A1 (fi) |
| NO (1) | NO155967C (fi) |
| NZ (1) | NZ198436A (fi) |
| PH (1) | PH19436A (fi) |
| PL (1) | PL134179B1 (fi) |
| PT (1) | PT73713B (fi) |
| SU (1) | SU1152521A3 (fi) |
| YU (1) | YU42426B (fi) |
| ZA (1) | ZA816617B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| NL193541C (nl) * | 1984-01-12 | 2000-01-04 | Novartis Ag | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. |
| DE3533672A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate |
| DE3533675A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate |
| DE3708028A1 (de) * | 1987-03-10 | 1988-09-22 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 2,3ss-dihydroergolinen, 2-substituierte 2,3ss-dihydroergoline und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU2016209492B2 (en) | 2015-01-20 | 2020-10-22 | Xoc Pharmaceuticals, Inc | Ergoline compounds and uses thereof |
| JP2018502889A (ja) | 2015-01-20 | 2018-02-01 | エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ | イソエルゴリン化合物およびその使用 |
| BR112019025420A2 (pt) | 2017-06-01 | 2020-06-16 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Compostos policíclicos e usos destes |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3817988A (en) * | 1971-11-16 | 1974-06-18 | Res Inst Medicine Chem | PROCESS FOR 11,12-ENOLISATION OF 9a-HALO-11-KETO-STEROIDS |
| CH585750A5 (en) * | 1973-10-12 | 1977-03-15 | Sandoz Ag | Prepn. of (8)-methyl-dihydro-lysergic acid derivs. - from (7)-ergolene-(8)-carboxylates by methylation and redn. |
| GB1517971A (en) * | 1974-07-19 | 1978-07-19 | Sandoz Ltd | 8alpha-substituted ergoline i derivatives |
| US3968111A (en) * | 1974-12-06 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| EP0021206B1 (de) * | 1979-06-13 | 1983-06-22 | Schering Aktiengesellschaft | Neue (Ergolin-yl)-N', N'-diäthylharnstoff-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
| US4246265A (en) * | 1979-10-01 | 1981-01-20 | Eli Lilly And Company | 6-n-Propyl-8α-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
-
1980
- 1980-09-23 CH CH712280A patent/CH644606A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-09-16 FI FI812894A patent/FI70018C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 EP EP81810382A patent/EP0048695B1/de not_active Expired
- 1981-09-17 DE DE8181810382T patent/DE3164195D1/de not_active Expired
- 1981-09-17 AT AT81810382T patent/ATE7916T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-21 ES ES505669A patent/ES505669A0/es active Granted
- 1981-09-21 GR GR66104A patent/GR75044B/el unknown
- 1981-09-21 SU SU813338647A patent/SU1152521A3/ru active
- 1981-09-21 NO NO813196A patent/NO155967C/no unknown
- 1981-09-21 IL IL63902A patent/IL63902A/xx unknown
- 1981-09-21 PT PT73713A patent/PT73713B/pt unknown
- 1981-09-21 DD DD81233439A patent/DD201679A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-21 DK DK418781A patent/DK418781A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-22 NZ NZ198436A patent/NZ198436A/en unknown
- 1981-09-22 JP JP56150516A patent/JPS5785385A/ja active Pending
- 1981-09-22 MA MA19482A patent/MA19281A1/fr unknown
- 1981-09-22 PH PH26242A patent/PH19436A/en unknown
- 1981-09-22 YU YU2275/81A patent/YU42426B/xx unknown
- 1981-09-22 KR KR1019810003538A patent/KR870001508B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1981-09-22 PL PL1981233129A patent/PL134179B1/pl unknown
- 1981-09-22 AU AU75556/81A patent/AU547647B2/en not_active Ceased
- 1981-09-22 IE IE2201/81A patent/IE51593B1/en unknown
- 1981-09-22 HU HU812740A patent/HU185317B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-22 CA CA000386357A patent/CA1178581A/en not_active Expired
- 1981-09-23 US US06/375,290 patent/US4515950A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-23 ZA ZA816617A patent/ZA816617B/xx unknown
- 1981-09-23 CS CS817022A patent/CS228518B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Uhle | The synthesis of 5-keto-1, 3, 4, 5-tetrahydrobenz [cd] indole. A synthesis of 4-substituted indoles | |
| Buechi et al. | Nitro olefination of indoles and some substituted benzenes with 1-dimethylamino-2-nitroethylene | |
| FI70018C (fi) | Foerfarande foer isomerisering av ergolinderivat | |
| JPS6094961A (ja) | ピセナドール前駆体の製造法およびその新規な中間体 | |
| US4417051A (en) | Process for the preparation of 8α-substituted 6-methylergolines | |
| Ajao et al. | The preparation and oxidative dimerisation of 2‐acetyl‐7‐hydroxy‐1, 2, 3, 4‐tetrahydroisoquinoline. A new approach to tetrahydroisoquinoline synthesis | |
| IE58690B1 (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| Seyferth et al. | Halomethyl-metal compounds. 71. Application of phenyl (trihalomethyl) mercurials in the preparation of heterocyclic compounds | |
| CA1314898C (en) | Method for producing 1-propargyl-2,4-dioxoimidazolidine | |
| US4968801A (en) | Process for the production ergoline derivatives | |
| JPS6148839B2 (fi) | ||
| US5905153A (en) | Process for preparing (9α,13α,14α)-1-(3-methoxy-morphinan-17-yl)alkanones | |
| Subrayan et al. | Synthesis and assignments of regioisomeric cyanoimidazole esters | |
| US6316628B1 (en) | L-tartrate of trans-(-)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethylpiperidine compound and process for preparing the same | |
| Clerin et al. | Reaction of hydroxylamine with 5‐aminooxazoles. A new route to isoxazoles | |
| Weigert | Polyamines from cyanobutadienes | |
| JPH0597830A (ja) | １，２，３−オキサチアゾリジン誘導体およびチエノ［３，２−ｃピリジン誘導体の合成 | |
| RU2061685C1 (ru) | Способ получения октагидробенз[g]хинолинов | |
| US4376860A (en) | Pyridyl ketone | |
| US3892754A (en) | 5,6-Benzo-{65 -pyridone derivatives | |
| WO2006010079A2 (en) | Process for preparing naratriptan hydrochloride | |
| Shirinian et al. | Synthesis of thieno [3.2-b] pyrrolenine derivatives under the Fischer reaction conditions | |
| SI9111877A (sl) | Postopek za pripravo 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahidrobenz/g/kinolinov | |
| SU735167A3 (ru) | Способ получени 9,12-мостиковых этаноантраценов | |
| KR800000542B1 (ko) | 아미노-페닐-에탄올아민의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |