NO155967B - Fremgangsmaate for fremstilling av ergolin ved isomerisering i 8-stillingen. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av ergolin ved isomerisering i 8-stillingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155967B NO155967B NO813196A NO813196A NO155967B NO 155967 B NO155967 B NO 155967B NO 813196 A NO813196 A NO 813196A NO 813196 A NO813196 A NO 813196A NO 155967 B NO155967 B NO 155967B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ergoline
- methyl ester
- acid methyl
- mol
- lithium
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSKZYLPFYNARRX-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound C1=CC(C2CC(CN(C)C2C2)C(=O)OC)=C3C2=CNC3=C1 OSKZYLPFYNARRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1CCCN(C)C1(C)C YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JONCYHPONVLMBH-RJPUVWTNSA-N 3-[(6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 JONCYHPONVLMBH-RJPUVWTNSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REOPXTZGEKTKGR-UHFFFAOYSA-N [chlorosulfamoyl(ethyl)amino]ethane Chemical compound C(C)N(S(=O)(=O)NCl)CC REOPXTZGEKTKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- -1 isopropyl ester Chemical class 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCCC1 UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et ergolin med formel I',
hvori
betyr en C^-C4 alkyloksykarbonylgruppe,
1*2 står for alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og R^ står for hydrogen eller metyl, og det særegne ved oppfinnelsen er at et litiumenolat dannes ved at man i et første trinn fjerner protonet i 8 0< -stillingen av en forbindelse med formel I
hvori
Rl' ^2°^ R3 ^ar ^en ovennevnte betydning, ved hjelp
av en litiumbase i et aprotisk, polart løsningsmiddel ved en reaksjonstemperatur mellom -100°C og romtemperatur, og at man i et annet, separat gjennomført trinn protonerer det erholdte anion med vann, metanol eller en syre.
Disse trekk ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
De 8 9--substituerte ergolinderivater tilsvarer en ikke-natur-lig serie av meldrøye-alkaloider og kan fremstilles fra de naturlige 8 p -substituerte ergolinderivater.
Et vesentlig 8 ot-ergolinderivat er iso-9,10-dihydrolysergsyre-metylester. Denne forbindelse er hittil blitt fremstilt ved at 9,10-dihydrolysergsyre-metylester ble overført i 8,9 eller 7,8-ergolen som deretter ble hydrogenert til en blanding inne-holdende iso-9,10-dihydrolysergsyre-metylester. Denne fler-trinns metode fører med utilfredsstillende utbytter til en ofte uren forbindelse. Det ble også undersøkt å epimerisere 9,10-dihydrolysergsyre-metylesteren under ekvilibrerende, dvs. svakt basiske betingelser med natrium-metanolat i metanol, hvorved det imidlertid overveiende ble oppnådd p -isomeren da oC-isomeren termodynamisk er mindre stabil.
Den erkjennelse som ligger til grunn for den foreliggende oppfinnelse er at en under kinetiske betingelser gjennomført protonering av et anion av et 8 |3 -substituert ergolin erholdt ved fjernelse av 8©£-protonet overveiende gir 8ot-isomeren.
De ergolinderivater som egner seg for isomeriseringen i henhold til oppfinnelsen omfatter både de i naturen forekommende såvel som også de syntetisk tilgjengelige i 8 f*-stillingen med den angitte type elektrontiltrekkende gruppe substituerte ergolinderivater. Nitrogenatomet i 1-stillingen er foretrukket usubstituert.
Som i 8 (J-stillingen stående, elektronitiltrekkende gruppe anvendes ved den foreliggende oppfinnelse en rest som mulig-gjør fjernelsen av det i 8 o<-stillingen stående proton, nemlig det funksjonelle C^-C^-alkyloksykarbonylradikal, nemlig COOR hvori R står for en C^-C^-alkylgruppe, f.eks. metylesteren. De for isomeriseringen i henhold til oppfinnelsen anvendte ergolinderivater er 9,10-dihydrolysergsyre-derivater med formel (I)
hvori
Rl' R2 og R3 *lar den tidligere angitte betydning.
Overføringen av 8 p-isomeren i det tilsvarende anion gjennom-føres på i og for seg kjent måte under sterkt basiske betingelser ved innvirkning av en under reaksjonsbetingelsene sterk, ikke-nukleof il base som danner et litium-enolat. Som base kan f.eks. anvendes litium d-cykloheksylamid, litiumtetrametyl-piperidid, litium-isopropyl-cykloheksylamid eller også foretrukket litium di-isopropylamid som fremstilles in situ. Det anvendes i det minste en ekvivalent base pr. proton som skal fjernes. Da i tilfellet med et i 1-stillingen usubstituert ergolin det tilsvarende proton primært fjernes,■anvendes for dannelse av di-anionet i det minste to ekvivalente base, regnet på ergolinet. Man anvender foretrukket ikke mer enn 1 ekvivalents overskudd.
Dannelsen av anionet gjennomføres i et aprotisk, polart løs-ningsmiddel, f.eks. i en eter som tetrahydrofuran . Reaksjons-temperaturen ligger hensiktsmessig mellom -100 og +25°C, foretrukket mellom -40 og -10°C.
Den etterfølgende protonering av det erholdte anion gjennom-føres på i og for seg kjent måte ved tilsetning av en protonkilde valgt blant vann,.metanol eller en syre, f.eks. eddik-syre, saltsyre eller vinsyre, hensiktsmessig i vandig medium eller også i et organisk løsningsmiddel som f.eks. i en eter som tetrahydrofuran. Protoneringen skjer foretrukket ved en lav temperatur, f.eks. under -20°C.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen gir en overraskende stor andel av 8oC-substituerte ergolinderivater, ved siden av en liten andel av de tilsvarende 8 f& -substituerte forbindelser. 8oC-isomeren kan separeres etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved krystallisering. Om ønsket kan andelen av 8(J-substituert ergolin reduseres, ved at denne isomer over-føres i en ytterligere forbindelse hvis den reagerer hurtigere enn 8 oi-isomeren. Således kan f.eks. en blanding av 9,10-dihydrolysergsyre-metylester og iso-9,10-dihydrolysergsyre-metylester underkastes en støkiometrisk styrt partiell forsep-ning i nærvær av et alkalimetall-alkoholat og det erholdte salt av 8p -isomeren på i og for seg kjent måte separeres fra esteren av 8 o<-isomeren som forsepes langsommere.
De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare 8 °i-substituerte ergoliner er generelt kjente, farmakologisk aktive forbindelser eller verdifulle utgangsprodukter som er egnet som utgangsmaterial for fremstilling av terapeutisk aktive 8 ot -ergolinderi vater , f.eks. 8 ©*-sulf amoyl-aminoderi-vater og andre 8 ©4-aminoergoliner.
Således kan f.eks. et i henhold til oppfinnelsen fremstilt, i 8 oi-stillingen med et funksjonelt radikal av en ester substituert ergolinderivat overføres i et tilsvarende 8 oi-sulfamoyl-amino-ergolinderivat, idet esteren f.eks. omsettes med en blanding av hydrazin-hydrat og hydrazin-dihydroklorid, det dannede hydrazid omvandles i henhold til Curtius i det tilsvarende 8©<<->aminoderivat og det sistnevnte omsettes ved hjelp av i og for seg kjente metoder, f.eks. som beskrevet i DOS nr. 2.656.344, med et reaktivt derivat av den tilsvarende sulfa-minsyre.
Fra en i henhold til oppfinnelsen fremstilt i Boe-stillingen substituert ester kan man således ved hjelp av i og for seg kjente metoder fremstille det ønskede 8 ot-sulfamoylaminoderi-vat.
Således kan f.eks. 8 ot-sulfamoylaminoderivater med formel II fremstilles
hvori
I
1*2 står for alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
Rg betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 3 karbonatomer,
R^ står for alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og
Rg betyr hydrogen eller metyl.
Slike forbindelser er kjent fra DOS nr. 2.656.344 og 2.530.577, f.eks. forbindelsene N-(1,6-dimetylergolin-8 «É-yl)-N' , N'-dimetylsulfamid og N-(6-metyl-ergolin-8 o^-yl)-N' ,N'-dietylsulfamid.
Som forbindelser med formel (II) kan videre nevnes N,N-dietyl-N'-(6-n-propylergolin-8 o<-yl-sulfamid og N-(6-etylergolin-8 o<-yl)-N' ,N'-dimetylsulfamid og N,N-dietyl-N'-(l-metyl-6-n-propylergolin-8 -yl-sulfamid). Disse forbindelser er ellers beskrevet i den tyske patentansøkning P 3127845.0.
Det kan også fremstilles N-ergolinyl-N',N'-dietyl-ureaderivat-er med formel III
hvori
Rg står for alkyl med 1 til 6 karbonatomer,
-(CH0) <->CH=CH0, -(CH_) -C = CH, -(CH_) -COOR',
2 n 2 Zn — 2n
-(CH„) -CN eller -(CH0) -CH-(CH_) -CH0
i n Z m j 2 n j 2
hvori n betyr 1 eller 2, m betyr 0 eller 1 og R' står for alkyl med 1 til 6 karbonatomer. Disse forbindelser er beskrevet i europeisk patentansøkning nr. 80103177.4.
Som forbindelser med formel (III) kan nevnes N-(6-n-propyl-ergolin-8«-yl)-N',N'-dietylurea og N-( 6-metylergolin-8 °<~yl)-N1 ,N'-urea.
Forbindelsene fremviser generelt dopaminerge og prolaktin sekresjonshemmende egenskaper.
Det etterfølgende eksempel illustrerer oppfinnelsen. Temperatur angivelser er i °C og er ukorrigert.
EKSEMPEL 1:
Iso- 9, 10- dihydrolysergsyremetylester
En løsning av 72,1 g (0,71 mol) diisopropylamin i 750 ml tetrahydrofuran omsettes under argon avkjølt til -30°C og tilsettes 308,3 ml (0,66 mol) n-butyl-litium (2,14 M i cyklo-heksan). Den dannede løsning omrøres i 30 minutter. Deretter tildryppes en løsning av 85,2 g (0,3 mol) 9,10-dihydrolysergsyre-metylester i 750 ml tetrahydrofuran. Deretter omrøres i 30 minutter ved -35°C. Hydrolysen skjer ved tilsetning av 384 ml saltsyre 10% (1,1 mol) med -30°C. Deretter oppvarmes ved romtemperatur. Den organiske fase fraskilles, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. Det erholdes 84,3 g (99%) inndampningsrest som inneholder praktisk utelukkende de to mulige stereoisomerer i forholdet 85:15.
Råproduktet omkrystalliseres for rensing fra metylenklorid/ heksan (1:2). Med 75% utbytte erholdes praktisk enhetlig iso-9,10-dihydrolysergsyre-metylester. Smeltepunkt 186,9-187,4°C. De fysikalske egenskaper, spektroskopiske data og mikroanalyse stemmer med dataene fra på annen måte erholdt iso-9,10-dihydrolysergsyre-metylester.
Den erholdte forbindelse kan ved hjelp av hydrazinhydrat/ hydrazin-dihydroklorid i propanol overføres i det tilsvarende hydrazid.: Hydrazidet kan behandles med natriumnitritt i vandig saltsyre, oppvarmes til 80°G og opparbeides til 8 ot - amino-6-metyl-ergolin. Denne forbindelse kan eventuelt metyleres i 1-stillingen, og acyleres med dimetyl- eller dietyl-klor-sulfamid, hvorved f.eks. N-(1,6-dimetylergolin-8 * t-yl )-N' , N' -dimetylsulf amid eller N- ( 6-metylergolin-8 »i -yl)-N<1>,N'-dietylsulfamid erholdes.
Ved -100°C og ved romtemperatur erholdes stereoisomer-bland-ingen i det samme forhold, jfr. avsnittet om temperaturav-hengigheten i det følgende.
De forskjellige trekk ved oppfinnelsen er ytterligere under-bygget ved:
1. Substituent R^:
For underbyggelse av det forhold at det ikke bare tas sikte på fremstilling av metylesteren er eksempelet komplettert med: Dihydrolysergsyremetylesteren kan erstattes med 89,4 g (0,3 mol) av den tilsvarende etylester eller 93,6 g (0,3 mol) av den tilsvarende isopropylester, eller 97,8 g (0,3 mol) av den tilsvarende n-butylester.
2. Substituent R2:
For å underbygge det forhold at reaksjonen også kan gjennom-føres med forbindelser hvori R2 har en annen betydning enn metyl gis følgende eksempel vedrørende 6-n-propylforbindelsen: Eksempel 2: Iso-6-Nor-6-propyl-9,10-dihydrolysergsyremetyl
ester.
Erstattes i eksempel 1 dihydrolysergsyremetylesteren med 93,6 g (0,3 mol) 6-Nor-6-propyl-9,1O-dihydrolysergsyremetylester erholdes den i overskriften nevnte forbindelse (smp: 207 - 210°C), og den tilsvarende isomer i samme forhold som angitt i eksempel 1.
3. Substituent R^:
For understøttelse av betydningen R^ .= metyl gis følgende eksempel: Eksempel 3: Iso- 2- metyl- 9, 1O- dihydrolysergsyremetylester.
Erstattes, i ..eksempel 1. dihydrolysergsyremetylesteren med 89,4
.. g (0,3 mol) 2-metyl-9,rO-dihydrolysergsyremetylester erholdes
den i overskriften nevnte forbindelse og den tilsvarende isomer i samme forhold som angitt i eksempel 1.
Dette produkt ble ikke isolert fra reaksjonsblandingen og det er følgelig ikke karakterisert. Den kvantitative bestemmelse skjedde ved hjelp av HPLC.
4. Litiumbase:
For å tydeliggjøre at ikke bare litiumdiisopropylamid som er fremstilt in situ er hensiktsmessig komplettert i eksempel 1 med følgende: Erstatter man i det foregående eksempel diisopropylamin med 100,1 g (0,71 mol) tetrametylpiperidin eller en ekvivalent mengde dicykloheksylamin eller isopropylcykloheksylamin erholdes den ovenfor anførte stereoisomere blanding i det samme forhold.
5. Temperatur:
Med hensyn til temperaturområdet kan det sies at den i eksempelet angitte temperatur (-30°C.) kan betegnes som den for reaksjonen optimale temperatur. Reaksjonen ble imidlertid også gjennomført ved forskjellige temperaturer for bestemmelse av det egnede område: Ned til -100°C er utbyttene like gode som ved -30°C, men reaksjonstidene er lengere. Under -110°C opptrer det fare for at løsningsmiddelet fryser. Ved høyere temperaturer enn
-35°C skjer en nedsettelse av utbyttet som skyldes spalt-ningen av dianionet. Over +50°C finner reaksjonen ikke lenger sted da sannsynligvis hele mengden av dianionet spal-tes. Som tidligere nevnt under eks. 1 erholdes ved -100°C
og ved romtemperatur stereoisomerblandingen i det samme forhold.
6. Protonering:
Ikke bare saltsyre kan i eks. 1 anvendes som protonkilde, jfr. følgende: Hydrolysen kan også gjennomføres ved tilsetning av 66 g eddik-syre (1,1 mol) eller 35,2 g metanol (1,1 mol) eller 500 ml vann istedet for 1,1 mol saltsyre.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av et ergolin med formel I', hvori betyr en C-^-C^ alkyloksykarbonylgruppe, R2 står for alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og R^ står for hydrogen eller metyl,karakterisert ved at et litiumenolat dannes ved at man i et første trinn fjerner protonet i 8fiC-stillingen av en forbindelse med formel I hvori R^, R2 og R^ har den ovennevnte betydning, ved hjelp av en litiumbase i et aprotisk, polart løsningsmiddel ved en reaksjonstemperatur mellom -100°C og romtemperatur, og at man i et annet, separat gjennomført trinn protonerer det erholdte anion med vann, metanol eller en syre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH712280A CH644606A5 (de) | 1980-09-23 | 1980-09-23 | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO813196L NO813196L (no) | 1982-03-24 |
| NO155967B true NO155967B (no) | 1987-03-23 |
| NO155967C NO155967C (no) | 1987-07-01 |
Family
ID=4320306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO813196A NO155967C (no) | 1980-09-23 | 1981-09-21 | Fremgangsmaate for fremstilling av ergolin ved isomerisering i 8-stillingen. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4515950A (no) |
| EP (1) | EP0048695B1 (no) |
| JP (1) | JPS5785385A (no) |
| KR (1) | KR870001508B1 (no) |
| AT (1) | ATE7916T1 (no) |
| AU (1) | AU547647B2 (no) |
| CA (1) | CA1178581A (no) |
| CH (1) | CH644606A5 (no) |
| CS (1) | CS228518B2 (no) |
| DD (1) | DD201679A5 (no) |
| DE (1) | DE3164195D1 (no) |
| DK (1) | DK418781A (no) |
| ES (1) | ES8301982A1 (no) |
| FI (1) | FI70018C (no) |
| GR (1) | GR75044B (no) |
| HU (1) | HU185317B (no) |
| IE (1) | IE51593B1 (no) |
| IL (1) | IL63902A (no) |
| MA (1) | MA19281A1 (no) |
| NO (1) | NO155967C (no) |
| NZ (1) | NZ198436A (no) |
| PH (1) | PH19436A (no) |
| PL (1) | PL134179B1 (no) |
| PT (1) | PT73713B (no) |
| SU (1) | SU1152521A3 (no) |
| YU (1) | YU42426B (no) |
| ZA (1) | ZA816617B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| CH664568A5 (de) * | 1984-01-12 | 1988-03-15 | Sandoz Ag | 8-alpha-acylaminoergoline. |
| DE3533672A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate |
| DE3533675A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate |
| DE3708028A1 (de) * | 1987-03-10 | 1988-09-22 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 2,3ss-dihydroergolinen, 2-substituierte 2,3ss-dihydroergoline und ihre verwendung als arzneimittel |
| US9657020B2 (en) | 2015-01-20 | 2017-05-23 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Ergoline compounds and uses thereof |
| BR112017015510A2 (pt) | 2015-01-20 | 2018-01-30 | Xoc Pharmaceuticals Inc | composto de fórmula estrutural (i), método de tratamento e/ou prevenção, método de agonização do receptor d2 em um indivíduo, método de antagonização do receptor d3 em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1d em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1a em um indivíduo, método de agonização seletiva do receptor 5-ht1d em vez do receptor 5-ht1b em um indivíduo, método de agonização seletiva do re-ceptor 5-ht2c em vez do receptor 5-ht2a ou 5-ht2b em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht2c em um indivíduo, método de fornecimento de atividade antagonista funcional no receptor 5-ht2b ou receptor 5-ht7, e, método de fornecimento de atividade antagonista funcional nos receptores adrenérgicos em um indivíduo |
| CA3064274A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Ergoline derivatives for use in medicine |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3817988A (en) * | 1971-11-16 | 1974-06-18 | Res Inst Medicine Chem | PROCESS FOR 11,12-ENOLISATION OF 9a-HALO-11-KETO-STEROIDS |
| CH585750A5 (en) * | 1973-10-12 | 1977-03-15 | Sandoz Ag | Prepn. of (8)-methyl-dihydro-lysergic acid derivs. - from (7)-ergolene-(8)-carboxylates by methylation and redn. |
| GB1517971A (en) * | 1974-07-19 | 1978-07-19 | Sandoz Ltd | 8alpha-substituted ergoline i derivatives |
| US3968111A (en) * | 1974-12-06 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| EP0021206B1 (de) * | 1979-06-13 | 1983-06-22 | Schering Aktiengesellschaft | Neue (Ergolin-yl)-N', N'-diäthylharnstoff-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
| US4246265A (en) * | 1979-10-01 | 1981-01-20 | Eli Lilly And Company | 6-n-Propyl-8α-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
-
1980
- 1980-09-23 CH CH712280A patent/CH644606A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-09-16 FI FI812894A patent/FI70018C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 DE DE8181810382T patent/DE3164195D1/de not_active Expired
- 1981-09-17 AT AT81810382T patent/ATE7916T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 EP EP81810382A patent/EP0048695B1/de not_active Expired
- 1981-09-21 ES ES505669A patent/ES8301982A1/es not_active Expired
- 1981-09-21 IL IL63902A patent/IL63902A/xx unknown
- 1981-09-21 PT PT73713A patent/PT73713B/pt unknown
- 1981-09-21 SU SU813338647A patent/SU1152521A3/ru active
- 1981-09-21 NO NO813196A patent/NO155967C/no unknown
- 1981-09-21 DD DD81233439A patent/DD201679A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-21 GR GR66104A patent/GR75044B/el unknown
- 1981-09-21 DK DK418781A patent/DK418781A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-22 IE IE2201/81A patent/IE51593B1/en unknown
- 1981-09-22 PL PL1981233129A patent/PL134179B1/pl unknown
- 1981-09-22 PH PH26242A patent/PH19436A/en unknown
- 1981-09-22 MA MA19482A patent/MA19281A1/fr unknown
- 1981-09-22 YU YU2275/81A patent/YU42426B/xx unknown
- 1981-09-22 KR KR1019810003538A patent/KR870001508B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1981-09-22 JP JP56150516A patent/JPS5785385A/ja active Pending
- 1981-09-22 HU HU812740A patent/HU185317B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-22 NZ NZ198436A patent/NZ198436A/en unknown
- 1981-09-22 CA CA000386357A patent/CA1178581A/en not_active Expired
- 1981-09-22 AU AU75556/81A patent/AU547647B2/en not_active Ceased
- 1981-09-23 ZA ZA816617A patent/ZA816617B/xx unknown
- 1981-09-23 CS CS817022A patent/CS228518B2/cs unknown
- 1981-09-23 US US06/375,290 patent/US4515950A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU965356A3 (ru) | Способ получени производных /эрголинил/-N,N-диэтилмочевины или их солей | |
| EP0823436A2 (en) | Polymorphic forms I and II of finasteride | |
| NO155967B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av ergolin ved isomerisering i 8-stillingen. | |
| NO323613B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 2-tienyletylamin-derivater | |
| US4011250A (en) | 1α, 2α-Dihydroxycholecalciferol and process for preparing the same | |
| NO140101B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte aminobenzosyrederivater | |
| CN111995555A (zh) | 维生素a醋酸酯的制备方法 | |
| EP0990647B1 (en) | Process for producing quinolone derivatives | |
| NO317997B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat) | |
| Porzi et al. | Halogen—metal interconversion in 2, 7-dibromonaphthalene and 2, 7-dibromoanthracene | |
| AU642182B2 (en) | 5-(2-methyl-4,4,4-trifluorobutyl-carbamoyl)indole derivatives | |
| EP0006606B1 (en) | Process for the preparation of carbazoles and intermediates therefor | |
| US3055888A (en) | 2-alkylmercapto-9-[2'-(n-alkylpiperidyl-2" and pyrrolidyl-2")-ethylidene-1']-thiaxanthenes | |
| RU2192422C2 (ru) | Способ получения 3-n,n-дициклобутиламино-8-фтор-3,4-дигидро-2h-1-бензопиран-5-карбоксамида в виде рацемического соединения или r- или s-энантиомеров и промежуточные соединения | |
| CA2382116A1 (en) | Process for the preparation of indole derivatives or salts thereof | |
| HU192136B (en) | Process for producing a 2-thiophfene-acetic acid derivative | |
| NO149922B (no) | Fluorerte alkenylaminer | |
| CA1151187A (en) | Process for preparing 1-methyl-5-(p-toluoyl)pyrrole-2- acetic acid | |
| Bridges | A Synthesis of the Potent A2 Selective Adenosine Agonist N6-[2-(3, 5-Dimethoxyphenyl)-2-(2-Methylphenyl) Ethyl] Adenosine, and Its 5′-N-Ethyl Ribofuranuronamide Derivative | |
| EP0456391B1 (en) | Process for preparing dihydrofuranone derivatives | |
| EP0022310B1 (en) | Process for the preparation of 3-dimethylamino-1-phenyl-1-(m-chlorophenyl) propan-2-ol and intermediate for this process | |
| SU656511A3 (ru) | Способ получени производных гексагидро-4-индолинола или их солей | |
| GB2146331A (en) | Process for the preparation of dihydroaryloxyalkylamino-1,2,4-triazole derivatives | |
| NO810721L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n,n-dimetyl(aza-1-bicyklo(2,2,2)oktyl-3)-10-10h-fenotiazinsulfonamid-2 | |
| HRP970700A2 (en) | Method for preparing a tetrahydropyridin derivative |