NO140101B - Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte aminobenzosyrederivater - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte aminobenzosyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO140101B NO140101B NO743211A NO743211A NO140101B NO 140101 B NO140101 B NO 140101B NO 743211 A NO743211 A NO 743211A NO 743211 A NO743211 A NO 743211A NO 140101 B NO140101 B NO 140101B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzoic acid
- sulfamyl
- phenoxy
- acid
- butylamino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 20
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- ZFQWZHGDRRHUBY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical class NC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1 ZFQWZHGDRRHUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000005417 aminobenzoic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- -1 amino compound Chemical class 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 17
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- KXIDZTLANKUQPQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound CCCCNC1=CC(C(=O)OC)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 KXIDZTLANKUQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZBABAZCKMZJFMU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 3-(butylamino)-5-(decoxymethylsulfamoyl)-4-phenoxybenzoate Chemical compound CCCCCCCCCCOCNS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OCC=2C=CC(OC)=CC=2)=CC(NCCCC)=C1OC1=CC=CC=C1 ZBABAZCKMZJFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URUDDWPCRNOQER-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethylamino)-4-phenylsulfanyl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound COCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1SC1=CC=CC=C1 URUDDWPCRNOQER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUIUOPTWELLSSI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethylamino)-4-phenylsulfanyl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1NCCC1=CC=CC=C1 PUIUOPTWELLSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBUCYKAFHSJJNJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybutylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(NCCCCO)=C1OC1=CC=CC=C1 WBUCYKAFHSJJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXFZVYRTBSYEK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybutylamino)-4-phenylsulfanyl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(NCCCCO)=C1SC1=CC=CC=C1 BOXFZVYRTBSYEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNWQTMKAPAUHU-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1NCC1=CC=CC=C1 UCNWQTMKAPAUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXLANCVSXGODDB-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)-4-phenylsulfanyl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1NCC1=CC=CC=C1 DXLANCVSXGODDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APZLLAQFAMQGMV-UHFFFAOYSA-N 3-(butanoylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 APZLLAQFAMQGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYUVKPGSQYOQU-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclobutylmethylamino)-4-phenylsulfanyl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1NCC1CCC1 NWYUVKPGSQYOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKOFSDUQCWFPIG-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1NCC1CC1 MKOFSDUQCWFPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISTCGIYVZKGRGT-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethylamino)-4-phenylsulfanyl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1NCC1CC1 ISTCGIYVZKGRGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQDOWULTFRAYRS-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-ylmethylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1NCC1=CC=CO1 KQDOWULTFRAYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVQZPZSQRCXSJI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 GVQZPZSQRCXSJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical class NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKBUZGMMGNIJRN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dimethylphenoxy)-3-(2-phenylethylamino)-2-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C(S(N)(=O)=O)=C1NCCC1=CC=CC=C1 KKBUZGMMGNIJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPPIIKJHWFLQD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenoxy)-3-(2-phenylethylamino)-2-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C(S(N)(=O)=O)=C1NCCC1=CC=CC=C1 VZPPIIKJHWFLQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLKIIQIFPBHBGW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenoxy)-3-(2-phenylethylamino)-2-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OC1=CC=C(C(O)=O)C(S(=O)(=O)N)=C1NCCC1=CC=CC=C1 NLKIIQIFPBHBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZACEUYDFUKMQN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenoxy)-3-(2-phenylethylamino)-2-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C(S(N)(=O)=O)=C1NCCC1=CC=CC=C1 AZACEUYDFUKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSUYBMBAHUWPIO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenoxy)-3-(2-phenylethylamino)-2-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C(S(N)(=O)=O)=C1NCCC1=CC=CC=C1 BSUYBMBAHUWPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPBIAQLHXLVMJF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(ethylamino)phenoxy]-3-(2-phenylethylamino)-2-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(NCC)=CC=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C(S(N)(=O)=O)=C1NCCC1=CC=CC=C1 WPBIAQLHXLVMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBEPHCVLIQENOX-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-(2-methoxyethylamino)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound COCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1CC1=CC=CC=C1 FBEPHCVLIQENOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGEHZQCWLGQERJ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-(2-phenylethylamino)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1NCCC1=CC=CC=C1 SGEHZQCWLGQERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHSVUJIWJWGNIZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-(4-hydroxybutylamino)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(NCCCCO)=C1CC1=CC=CC=C1 NHSVUJIWJWGNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QETFFKSYPSDMFB-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-(benzylamino)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1NCC1=CC=CC=C1 QETFFKSYPSDMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXFIWUUBVFRPIZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-(cyclobutylmethylamino)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1NCC1CCC1 KXFIWUUBVFRPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMFHIXTVXROQMK-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-(furan-2-ylmethylamino)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1NCC1=CC=CO1 FMFHIXTVXROQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGXMLGOOOUDRJY-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxy-3-(2-phenylethylamino)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1NCCC1=CC=CC=C1 RGXMLGOOOUDRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical class [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABZUSEQGNCSQDS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-chloroethylamino)-4-phenylsulfanyl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(NCCCl)=C1SC1=CC=CC=C1 ABZUSEQGNCSQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUMJAPMUMCJHBI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(benzylsulfamoyl)-5-(butylamino)-4-phenoxybenzoate Chemical compound CCCCNC1=CC(C(=O)OC)=CC(S(=O)(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C1OC1=CC=CC=C1 YUMJAPMUMCJHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKUIQWRNJBNJC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(N)=C1OC1=CC=CC=C1 VGKUIQWRNJBNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUZLUCAGGEETJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-benzyl-3-(2-chloroethylamino)-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(NCCCl)=C1CC1=CC=CC=C1 CIUZLUCAGGEETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDYIEBRCGWZVSA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-benzyl-3-(3-chloropropylamino)-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(NCCCCl)=C1CC1=CC=CC=C1 JDYIEBRCGWZVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte til fremstilling av substituerte aminobenzosyrederivater.
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av 3-amino-5-sulfamylbenzosyrederivater med formel I
hvori
R betyr hydrogen eller lavere alkyl,
R^ betyr lavere alkyl som eventuelt kan være substituert med en lavere alkoksygruppe, hydroksygruppe eller et halogenatom, eller
R^ betyr en cykloalkylring med 3-6 karbonatomer, en fenyl-eller benzylgruppe,
idet fremgangsmåten er karakterisert ved at 3-acylamino-5-sulfamyl-benzosyrederivater med den generelle formel II
hvori
R- 5 og R^ har ovennevnte betydning, reduseres med borhydrogener eller med komplekse borhydrider i nærvær av Lewis-syrer og eventuelt underkastes 3-amino-5-sulfamyl-benzosyreestrene med formel I, hvori R^ ikke betyr hydrogen, hydrolyse eller hydrogenolyse.
Fremgangsmåteproduktene har gode diuretiske egen-skaper .
Noen 3-n-alkylamino-4-fenoksy-5-sulfamylbenzosyre-derivater med formel I har vært kjent i lengre tid. Den hittil kjente fremstilling av de kjente forbindelser er i mange tilfeller ikke tilfredsstillende. Den foregår eksempelvis ved oppvarmning av aminoforbindelsen med formel III (R<1> til R^=H) i nærvær av konsentrert svovelsyre og butanol under tilbakeløp. Etter flere dager har det dannet seg butylesteren av det ønskede produkt som deretter må hydrolyseres. De lange reaksjonstider og faren for dialkylering gjorde det nødvendig å søke etter metoder til å fremstille forbindelser med den generelle formel I under skånende betingelser i bedre romtids-utbytter.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består nå i at
det overraskende lykkes å redusere acylaminogruppen ved tilsetning av diboran eller ved tilsetning av komplekse borhydrider i nærvær av Lewis-syrer uten å endre de andre grupper i molekylet. Herved fåes høye utbytter. Etter avsluttet reduksjon lar 3-alkylamino-5-sulfamylbenzosyrene seg eventuelt sette i frihet fra karboksylsyreestrene ved hydrolyse, hydrogenolyse eller elimineringsreaksjoner.
De ifølge oppfinnelsen anvendte 3-acylamino-5-sulfa-mylbenzosyreederivater med formel II er tilgjengelige etter forskjellige fremgangsmåter, eksempelvis fra 3~amino-5-sulfamyl-benzosyrederivater med den generelle formel III:
hvori resten R^ har de angitte betydninger, idet man omsetter disse aminoforbindelser med til amiddannelse egnede karboksyl-syrederivater, som f.eks. karboksylsyreanhydrid eller karbok-sylsyrehalogenidene på vanlig måte.
For acyleringen nødvendige aminoforbindelse med formel III er kjent fra litteraturen. Alkoksymetyl-, fenoksymetyl-og fenyltiometylsulfamylderivatene av 4-fenoksyforbindelser får man f.eks. ved omsetning av 3-nitro-^-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyreestere med formaldehyd og alkohol og etterfølgende reduksjon av nitrogruppen.
3-aminobenzosyrederivatene med formel III kan fåes
og omsettes som fri syrer eller i form av deres estere.
De tilsvarende 3-acylamino-benzosyrederivater med formel II reduseres nå etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen med borhydrogen eller ved komplekse borhydrider i nærvær av Lewis-syrer.
Derved kan de anvendes som fri karboksylsyrer. Det er imidlertid fordelaktig før reduksjonens begynnelse å overføre karbok-sylsyrene i et salt som ikke hindrer reduksjonen, som f.eks. et alkali- eller jordalkalisalt. For spesielt å få rene omsetningspro-dukter i høye utbytter er det spesielt fordelaktig å anvende 3-acylamino-5-sulfamyl-benzosyreestrene til reduksjon.'
Estrene lar seg fremstille etter kjente fremgangsmåter. Som ester har det spesielt vist seg egnet lavere alkylestere med 1 til 5 karbonatomer, som metylester, etylester eller n-pentylester, eventuelt i fenylkjernen med halogen, alkoksygrupper med 1-5 karbonatomer eller nitrogrupper substituert benzylester, som f.eks. benzylesteren eller p-metoksybenzylestere eller også t-butylesteren og benzhydrylesteren.
Som reduksjonsmiddel kommer det i betraktning forskjellige borhydrider, som f.eks. diboran. De kan innføres under tilsvarende beskyttelsesforholdsregler som f.eks. anvendelse av nitrogen som inertgass i reaksjonsblandingen. For reaksjons føringen er det enklere å oppta borhydrogenene, som f.eks. diboran i oppløsningsmidler og å anvende oppløsningen til reduksjon. Som oppløsningsmiddel egner det seg spesielt etere, f.eks. tetrahydrofuran eller dietylenglykoldimetyleter.
Det for reduksjonen anvendte diboran kan fremstilles
på forskjellige måter, f.eks. ved omsetning av bortriklorid med LiAlH^ i henhold til ligningen
eller fra tetraalkylammoniumboranat og alkylhalogenider (Tetrahedron Letters 1972 , 3173).
Alternativt oppnår man den samme reduksjon av 3~acyl-aminoforbindelsene med formel II, når man lar komplekse borhydrider innvirke i nærvær av Lewis-syrer.
De ved denne reduksjonsmetode anvendte komplekse hydrider av bor er f.eks. alkaliboranater, som litiumborhydrid, natriumborhydrid eller kaliumborhydrid eller jordalkaliboranater, som kalsiumborhydrid, men også sinkborhydrid eller aluminiumborhydrid. Disse borhydrider reduserer ved tilsetning av Lewis-syrer 3-acyl-aminogruppene til 3-alkylaminogrupper uten vesentlig å angripe karbcksylsyreesterfunksjonen.
Som Lewis-syrer innen oppfinnelsens ramme gjelder spesielt aluminiumklorid, titantetraklorid, tinntetraklorid, kobolt-II-klorid, jern-III-klorid, kvikksølv-I-klorid, sinkklorid og bor-trifluorid og dets addukter, som eksempelvis bortrifluorideterat. Herved består den mulihet at ved omsetningen av bortrifluorideteratet, f.eks. med natriumborhydrid kan diboran oppstå in situ, (sammenlign Pieser, Fieser: Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc.,'New York, Vol. 1, side 199).
For oppnåelse av en høy omsetning må man anvende reduk-sjonsmidlet i minst støkiometrisk mengde. Det har imidlertid vist seg gunstig å anvende mer enn den støkiometriske mengde av reduksjons-midlet. Mengden av tilsatt Lewis-syre kan være lik, det viser seg imidlertid at det ofte er tilstrekkelig å anvende Lewis-syren i støkiometrisk mengde referert til stoffet som skal reduseres og å anvende de komplekse borhydrider i overskudd.
Således oppnår man meget gunstige resultater, når man eksempelvis ved titantetraklorid tilsetter fire ganger den støkiome-triske mengde av NaBH^, mens ved anvendelse av bortrifluorideterat natriumborhydridet kan anvendes i støkiometrisk mengde.
En oversikt over de ved reaksjonen av NaBH^ med Lewis-syrer mulige komplekser er f.eks. angitt i Fieser/Fieser: Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons Inc., New York, spesielt volum I, side 1053 - 1054,
volum II, side 430 - 431,
volum III, side 264 - 265.
For bedre reaksjonsføring er det fordelaktig å gjennom-føre reaksjonen i et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmidler kommer det i betraktning slike, som ikke uheldig påvirker reduksjonen, eksempelvis etere som tetrahydrofuran eller dietylenglykoldimetyleter. Oppløsningsmidlet, hvori reduksjonen kan gjennomføres kan være det samme som det, hvori borhydrogenet er oppløst, kan imidlertid avvike herfra. Reduksjonen kan gjennomføres innen et vidt temperaturområde. Reaksjonstemperaturene avhenger av hvilke stoffklasse (syre eller ester) og hvilket reduksjonsmiddel som anvendes. Som spesielt fordelaktig har det vist seg at reduksjonen kan gjennomføres ved værelsestemperatur eller svakt forhøyet temperatur. Tar man lengere reaksjonstider med på kjøpet, så lar reduksjonen seg også gjennomføre kaldt. Reaksjonsvarigheten avhenger sterkt av de anvendte reaksjonskomponenter, av mengdene som skal omsettes og den valgte temperatur.
En foretrukket utførelses form av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består i å ha acylamino-sulfamylbenzosyrederivatene med formel II i et inert oppløsningsmiddel og å tildryppe en oppløsning av borhydrogen i samme eller et annet oppløsningsmiddel ved yærelses-temperatur. Por aksellerering av reaksjonen kan reaksjonen også gjennomføres ved høyere temperaturer. Det har vist seg fordelaktig etter avslutning av tilsetningen å oppvarme ca. 1 time ved 60-80°C.
En annen utførelsesform består i å ha stoffet som skal reduseres sammen med det komplekse borhydrid og å tilsette Lewis-syren ved værelsestemperatur. Som spesielt lett disponerbart komplekst borhydrid kommer det spesielt til anvendelse natriumborhydrid, som aktiveres med de allerede nevnte Lewis-syrer, som f.eks. bortrifluorid-. et erat, aluminiumklorid eller titantetraklorid. Ved anvendelse av komplekse borhydrider er det igjen spesielt gunstig å ha stoffet som skal reduseres med Lewis-syren og først deretter å tildryppe det komplekse borhydrid som befinner seg i oppløsning.
Por oppnåelse av en hurtig omsetning er det fordelaktig etter tilsetningens avslutning å oppvarme ca. 1 - 4 timer ved 50 - 150°C, fortrinnsvis 50 - 70OC.
Har man eksempelvis for reduksjonen■anvendt en acyl-aminobenzosyreester med formel II, så viser det etter oppvarmning et kontrolltynnsjiktkromatogram dannelsen av den ønskede 3-alkylamino-5-sulfarnylbenzosyreester. Sluttproduktets isolering kan foregå på forskjellige måter, alt etter om det som sluttprodukt fra reduksjonen ønskes den fri syre eller den tilsvarende 3-alkylamino-sulfamylbenzo-syreester.
En foretrukket opparbeidelsesmetode består i å befri oppløsningen av reaksjonsproduktet ved tilsetning av mindre mengder av en syre for eventuelt ennu tilstedeværende reduksjonsmiddel og deretter å utfelle 3_alkylamino-5-sulfamylbenzosyreestere ved tilsetning av et ikke-oppløsningsmiddel. Ved anvendelse av dietylenglykoldi-metylfcter kan man som ikke oppløsningsmiddel, spesielt gunstig tilsette vann. De dannede 3-alkylamino-benzosyreestere utkrystalliserer for det meste i høy renhet omtrent kvantitativt.
Estrene lar seg deretter, hvis ønskelig, ved hydrolyse, spesielt imidlertid ved hydrogenolyse eller ved elimineringsreaksjoner overføre i de fri N-alkylamino-sulfamylbenzosyrer med formel I
(R<3> = H).
En annen fremstilling av 3-alkylaminosulfamylbenzosyrene med formel I (R<3> = H) består i at man inndamper reaksjonsblandingen etter spaltning av overskytende reduksjonsmiddel delvis, .tilsetter fortynnet base og eventuelt oppvarmer i kort tid. Som base tjener f.eks. natronlut. 3-alkylamino-5-sulfamylbenzosyrene lar seg isolere som salter, man kan imidlertid også hvis ønsket ved surgjøring oppnå
de fri syrer med formel I (R<3> = H)..
Ved det meget glatte forløp av acyleringen av aminofor-bindelsene med formel III og den etterfølgende reduksjon av 3~acyl-aminosulfamylbenzosyrederivat med formel II fåes 3-alkylamino-sulfamylbenzosyrederivatene med formel I i høy renhet og høyt romtids-utbytte. Ved den bekvemme gjenvinning av de til reaksjonsføringen anvendte oppløsningsmidler og de små mengder biprodukter er denne fremgangsmåte spesielt miljøvennlig.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det foruten de allerede kjente forbindelser med formel I fortrinnsvis fremstilles følgende: 3-butylamino-4-fenoksy-5-sulfamy1-benzosyre-etylester 3-butylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre-n-pentylester 3-butylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre-n-heksylester 3-butylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre-t-butylester 3-butylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre-benzylester 3-butylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre-p-metoksybenzylest er 3-butylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre-benzhydrylester 3-butylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre-tetrahydropyranylester 3-butylamino-4 -fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre-pivaloy loksy met yles ter 5-metoksyrnet<y>lsulfam<y>l-3-but<y>lamino-4-fenoksy-benzosyre-t-butylester 5-metoksymetylsulfamy1-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyre-benzylester 5-metoksymetylsulfamyl-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyre-benzhydrylester 5-metoksymetylsulfamyl-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyre-p-metoksy-benzylester
5-metoksymetylsulfamyl-3~butylamino-4-fenoksy-benzosyre-p-nitro-benzylester
5-butoksymetylsulfamyl-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyre-t-butylester 5-butoksymetylsulfamyl-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyre-benzylester 5-butoksymetylsulfamyl-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyre-benzhydrylester 5-butoksymetylsulfamyl-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyre-p-metoksy-benzylester 5-butoksyrnetyl sulfamyl-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyre-p-nitrobenzyl-ester
5-decyloksymetylsulfamyl-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyre-t-butylester 5-decyloksymetylsulfamyl-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyre-benzylester 5-decyloksymetylsulfamyl-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyre-benzhydryl-ester
5-decyloksymetylsulfamyl-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyre-p-metoksy-benzylester
5-decyloksymetylsulfamy1-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyre-p-nitro-benzylester
5-metylsulfamy1-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyrebenzylester 5-butylsulfamy1-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyre-t-butylester 5-benzylsulfamyl-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyremetylester 5-dimetylsulfamy1-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyrebenzhydrylester 5-fenylsulfamy1-3-butylamino-4-fenoksy-benzosyre-n-heksylester.
Istedenfor de ovenfor anførte fremgangsmåteprodukter kommer det også i betraktning de hvori det istedenfor "-4-fenoksy" består substituerte 4-fenoksy-grupper, som -4'-klorfenoksy-, -4'-metylfenoksy-, -4'-metoksyfenoksy-, -4'-aminofenoksy-, -4'-nitrofenoksy-, -4'-etylaminofenoksy-, -2',4'-dimetylfenoksy-, -3',4'-dimetoksyfenoksy-, -2',4'-dimetylfenoksy-, -3',4'-dimetoksyfenoksy-, samt samtlige fri karboksylsyrer av de overnevnte benzosyreestere.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det videre fortrinnsvis fremstilles følgende forbindelser med den generelle formel I : 3-cyklopropylmetylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre, 3-cyklopropyImetylamino-4-(4'-klorfenoksy)-sulfamyl-benzosyre, 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-metylfenoksy)-sulfamyl-benzosyre, 3-cyklopropylmetylamino-4 -(4'-etylaminofenoksy)-sulfamyl-benzosyre, 3-cyklopropyImetylamino-4-(4<1->aminofenoksy)-sulfamyl-benzosyre, 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-metoksyfenoksy)-sulfamyl-benzosyre, 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-hydroksyfenoksy)-sulfamyl-benzosyre, 3-cyklopropylmetylamino-4-(4'-nit rofenoksy)-sulfamyl-benzosyre, 3-cyklopropylmetylamino-4 -(2',4'-dimetylfenoksy)-sulfamyl-benzosyre, 3-cyklopropylmetylamino-4-(3<1>,4'-dimetoksyfenoksy)-sulfamyl-benzosyre, 3-cyklopropylmetylamino-4 -(3'-trifluorfenoksy)-sulfamyl-benzosyre, 3-cyklopropylmetylamino-4-fenyltio-5-sulfamyl-benzosyre, 3-cyklopropylmetylamino-4-benzy1-5-sulfamyl-benzosyre, 3-cyklobutylmetylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre, 3-cyklobutylmetylamino-4-fenyltio-5-sulfamyl-benzosyre, 3-cyklobutylmetylamino-4-benzyl-5-sulfamyl-benzosyre, 3-fenyletylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre, 3-fenyletylamino-4-(4'-klorfenoksy)-sulfamyl-benzosyre, 3-fenyletylamino-4-(4'-metylfenoksy)-sulfamyl-benzosyre, 3-fenyletylamino-4-(4'-metoksyfenoksy)-sulfamyl-benzosyre, 3-fenyletylamino-4-(4'-etylaminofenoksy)-sulfamyl-benzosyre, 3-fenyletylamino-4-(4'-aminofenoksy)-sulfamyl-benzosyre, 3-fenyletylamino-4-(2',4'-dimetylfenoksy)-sulfamyl-benzosyre, 3-fenyletylamino-4-fenyltio-5-sulfamyl-benzosyre, 3-fenyletylamino-4-benzyl-5-sulfamyl-benzosyre, 3-benzylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre,
3-benzylamino-4-fenyltio-5~sulfamyl-benzosyre,
3-benzylamino-4-benzyl-5-sulfamyl-benzosyre,
3-furfurylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre, 3-furfurylamino-4-fenyltio-5-sul famyl-benzosyre, 3-furfurylamino-4-benzyl-5-sulfamyl-benzosyre,
3-(2-metoksyetylamino)-4-fenoksy-5-sulfamy1-benzosyre, 3-(2-metoksyetylamino)-4-fenyltio-5-sulfamyl-benzosyre, 3-(2-metoksyetylamino)-4-benzyl-5-sulfamyl-benzosyre, 3-(2-metyltioetylamino)-4-fenoksy-5-sul famy1-benzosyre, 3-(2-metyltioetylamino)-4-fenyltio-5-sulfamy1-benzosyre, 3-(2-metyltioetylamino)-4-benzy1-5-sulfamy1-benzosyre, 3~(2-metylaminoetylamino)-4-fenoksy-5-sulfamy1-benzosyre, 3-(2-metylaminoetylamino)-4-fenyltio-5-sulfamy1-benzosyre, 3-(2-metylaminoetylamino)-4-benzyl-5-sulfamy1-benzosyre, 3-(4-hydroksybutylamino)-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre, 3-(4-hydroksybutylamino)-4-fenyltio-5-sulfamyl-benzosyre, 3-(4-hydroksybutylamino)-4-benzyl-5-sulfamyl-benzosyre, 3~(3-hydroksypropylamino)-4-fenoksy-5-sul famy1-benzosyre, 3-(3-hydroksypropylamino)-4-fenyltio-5-sulfamy1-benzosyre, 3-(3-hydroksypropylamino)-4-benzyl-5-sulfamy1-benzosyre, 3-(4-klor-butylamino)-4-fenoksy-5-sulfamy1-benzosyre-metylester, 3~(4-klor-butylamino)-4-fenyltio-5-sulfamyl-benzosyre-metylester, 3-(4-klor-butylamino)-4-benzy1-5-sulfamy1-benzosyremetylester, 3-(3-klor-propylamino)-4-fenoksy-5-sul famy1-benzosyremetylester, 3-(3-klor-propylamino)-4-fenyltio-5-sulfamy1-benzosyremetylest er, 3-(3-klor-propylamino)-4-benzyl-5-sulfamyl-benzosyremetylester, 3-(2-klor-etylamino)-4-fenoksy-5-sulfamy1-benzosyrernetylester, 3-(2-klor-etylamino)-4-fenyltio-5-sulfamyl-benzosyremetylester, 3-(2-klor-etylamino)-4-benzyl-5-sul famy1-benzosyremetylester.
Fremstillingseksempler:
Eksempel 1^
Metyl- 3- n- butyrylamino- 4- fenoksy- 5- sulfamyl- benzoat.
Fremgangsmåte A:
Til den kokende oppløsning av 16 g metyl-3-amino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzoat og 5 ml pyridin i 100 ml vannfri dioksan drypper man langsomt og under god omrøring en oppløsning av 9 ml smørsyreklorid i 100 ml aceton. Etter ca. 4 timer inndamper man reaksjonsblandingen på rotasjonsfordamper, opptar det gjenblivende oljeaktige produkt med litt metanol og drypper denne oppløsning under kraftig omrøring i en blanding av isvann og 2 N saltsyre. Metyl-3-n-butyrylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzoat faller ut med meget godt utbytte i hvite fnokker. Smeltepunkt l87-194°C.
Etter omkrystallisering fra metanol eller etanol får
man et smeltepunkt på 195-197°C.
Fremgangsm åte B:
Til den kokende blanding av 3,3 g metyl~3-amino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzoat og 3 g godt pulverisert kaliumkarbonat i 100 ml aceton drypper man under kraftig omrøring 2 ml smørsyreklorid i 25 ml aceton langsomt. Etter 3 timer under tilbakeløp opparbeider man som ved fremgangsmåte A.
Fremgangsmåte C:
Til oppløsningen av 10 g 3-n-butyrylamino-r4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre i 100 ml THF drypper man i overskudd en eterisk oppløsning av diazometan. Man oppvarmer kort til kokning og spalter overskytende diazometan ved tilsetning av noen dråper iseddik. Oppløs-ningen inndampes og det gjenblivende metyl-3-n-butyrylamino-4-fenoksy-5-sulfamy1-benzoat omkrystalliseres fra metanol eller etanol.^
Eksempel 2.
Metyl- 3- n- butylamino- 4- fenoksy- 5- sulfamy1- benzoat^
Fremgangsmåte A:
Til en oppløsning av 559 g mety1-3-n-butyrylamino-4 - fenoksy-5-sulfamyl-benzoat og 1 g natriumtetrahydridoborat i 200 ml diglyme dryppes under omrøring en oppløsning av 4,55 g bortrifluorid-eteraddukt i 50 ml diglyme. Deretter oppvarmer man reaksjonsblandingen i 1 time ved 80-90°C. Etter avkjøling tilsetter man 15 ml med gassformet klorhydrogen mettet metanol og omrører ennu 1 time. Ved tilsetning av vann til den varme for overskytende klorhydrogen befridde oppløsning utkrystalliserer praktisk talt rent og i meget godt utbytte (80 - 90$) metyl-3-n-butylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzoat av smeltepunkt 146°C.
Etter omkrystallisering fra metanol: Smeltepunkt 149 - 150°C. Reaksjonen lar seg også med godt resultat gjennomføre i , tetrahydrofuran.
Fremgangsmåte B:
Til en oppløsning av 4 g metyl-3_n-butyrylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzoat og 1,2 g natriumtetrahydridoborat i 100 ml diglyme drypper man langsomt og under omrøring en oppløsning av 1,3 g aluminiumtriklorid i 50 ml diglyme. Blandingen oppvarmes ca. 1 time ved 60 - 80°C og deretter spaltes overskytende reduksjonsmiddel ved tilsetning av 2 N eddiksyre.
Fremgangsmåte C:
Til en oppløsning av 4 g metyl-3-n-butyrylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzoat og 1,5 g natriumtetrahydridoborat i 100 ml diglyme dryppe man langsomt en oppløsning av 1 g titantetraklorid i 50 ml diglyme. Oppløsningen skummer opp og det faller ut et blå-grønt bunnfall. Blandingen oppvarmes ca. 3 timer under god omrøring ved 60 - 80°C og blandes deretter forsiktig med 2 N eddiksyre. Isoleringen av metyl-3-n-butylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzoat fra
filtratet forløper som ved fremgangsmåte A.
Eksempel 3-
3- n- butylamino- 4- fenoksy- 5- sulfamyl- benzosyre.
2,5 g metyl-3-n-butylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzoat oppløses i 50 ml 1 N NaOH og oppvarmes 30 minutter på dampbad. Deretter filtreres oppløsningen og surgjøres forsiktig. 3-n-butylamino-4- fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre av smeltepunkt 229 - 231°C fnokker ut. Etter omkrystallisering fra etanol/vann: Smeltepunkt 235°C. Eksempel 4.
3- n- butyrylamino- 4- fenoksy- 5- sulfamy1- benzosyre.
Til den kokende oppløsning av 93 g 3-amino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre og 48 g pyridin i 500 ml dioksan drypper man langsomt under kraftig omrøring en oppløsning av 70 g smørsyreklorid i 300 ml aceton. Etter 7 timer lar man reaksjonsblandingen avkjøle, filtrerer, inndamper til ca. 1/3 av oppløsningsmiddelvolumet og drypper den deretter under god omrøring i en blanding av isvann og 2N saltsyre. Den utfelte 3-butyrylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre kan omkrystalliseres av vann/metanol eller iseddik. Smelte-
punkt 270 - 271°C.
Eksempel 5.
3- n- butylamino- 4- fenoksy- 5- sulfamyl- benzosyre.
Til en blanding av 6,3 g natrium-3-n-butyrylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzoat og 1,2 g natriumtetrahydridoborat i diglyme drypper man en oppløsning av 1,5 g aluminiumtriklorid i diglyme. Deretter oppvarmer man reaksjonsblandingen under kraftig omrøring i 3 timer ved 110 - 120°C og tilsetter endelig noe vann. Reaksjonsblandingen inndampes på rotasjonsfordamper, den gjenblivende olje opp-tass med litt 2 N ammoniakkoppløsning og inndampes til tørrhet.
Ved tilsetning av litt vann faller det ut ammoniumsaltet av 3-n-butylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre. Det oppløses i vann/metanol og tilsettes få dråper 2 N saltsyre. 3-n-butylamino-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre krystalliserer ut.
Ge nerell forskrift for acylering av karboksylsyreklorider.
Til den kokende oppløsning av 0,05 mol aminoforbindelse III og 5 ml pyridin i 100 ml vannfri dioksan drypper man langsomt og under god omrøring en oppløsning av 0,1 mol karboksylsyre-klorid i 100 ml vannfri aceton. Etter ca. 2 til 5 timer, alt etter anvendt syreklorid, er reaksjonen avsluttet. Man inndamper blandingen på reaksjons fordamper, opptar det gjenblivende oljeaktige produkt med litt metanol eller aceton og drypper denne oppløsning under kraftig omrøring i "isvann". Produktet II fnokker ut og suges fra.
Generell forskrift til fremstilling av 3- aIkylaminobenzosyrederi-vater med formel I.
Til en oppløsning eller suspensjon av 0,03 mol av en forbindelse med formel II i 100 - 150 ml vannfri dietylenglykoldimetyleter (diglyme) har man 8,5 ml BF^-eterat. Deretter lar man langsomt ved værelsestemperatur under god omrøring tildryppe en oppløsning av 2 g NaBHjj i 100 ml diglyme. Etter tildrypningen etteromrører man alt etter anvendt forbindelse II i 30 - 60 minutter ved en temperatur på 20 - 70°C. Reaksjonsavslutningen bestemmes ved hjelp av tynnsjikt-kromatografi. Forbindelsene med formel I sees på kromatogrammet ved 366 nm som lyseblå fluoriserende flekker, mens forbindelsene med formel II ikke fluoriserer.
Etter tilsetning av litt vann (skumming) spaltes det overskytende reduksjonsmiddel. Deretter filtreres, og produktet utfelles kaldt ved tilsetning av ytterligere 200 ml vann. Produktet fremkommer omtrent rent og frasuges.
De således dannede estere (Fr - i i H) kan forsåpes med IN NaOH til fri syre.
Man suspenderer den tilsvarende ester i IN NaOH og oppvarmer blandingen på dampbad. Så snart det er oppstått en klar oppløsning lar man det langsomt avkjøle og feller syren med 2N HC1.
Ovennevnte generelle forskrift- er en variant av de i eksemplene 1-5 anvendte arbeidsmåter. De i tabellen angitte eksempler 6-41 ble fremstilt på denne måte.
Alle forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles etter samtlige angitte varianter.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av 3-amino-5-sulfamyl-benzosyrederivater med formel IhvoriR<3> betyr hydrogen eller lavere alkylR^ betyr lavere alkyl som eventuelt kan være substituert med en lavere alkoksygruppe, hydroksygruppe eller et halogenatom, ellerR° betyr en cykloalkylring med 3-6 karbonatomer, en fenyl- eller benzylgruppe,karakterisert ved at 3-acylamino-5-sulfamyl- benzosyrederivater med den generelle formel II hvori R<3> og R^ har ovennevnte betydning, reduseres med borhydrogener eller med komplekse borhydrider i nærvær av Lewis-syrer og eventuelt underkastes 3-amino-5-sulfamyl-benzosyreestrene med formel I, hvori R<3> ikke betyr hydrogen, hydrolyse eller hydrogenolyse.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO752250A NO142119C (no) | 1973-09-07 | 1975-06-24 | 3-acylamino-5-sulfamyl-benzosyrederivater |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732345229 DE2345229C3 (de) | 1973-09-07 | S-Butyrylamino^-phenoxy-S-suliamylbenzoesäurederivate und Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Butylaminobenzoesäurederivaten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO743211L NO743211L (no) | 1975-04-01 |
| NO140101B true NO140101B (no) | 1979-03-26 |
| NO140101C NO140101C (no) | 1979-09-05 |
Family
ID=5891979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO743211A NO140101C (no) | 1973-09-07 | 1974-09-06 | Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte aminobenzosyrederivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3991097A (no) |
| JP (1) | JPS5756472B2 (no) |
| AT (1) | AT338760B (no) |
| BE (1) | BE819694A (no) |
| CA (1) | CA1027134A (no) |
| CH (1) | CH605715A5 (no) |
| DK (1) | DK472374A (no) |
| FI (1) | FI259974A (no) |
| FR (1) | FR2243186B1 (no) |
| GB (1) | GB1484606A (no) |
| HU (1) | HU170704B (no) |
| IE (1) | IE39836B1 (no) |
| LU (1) | LU70853A1 (no) |
| NL (1) | NL7411618A (no) |
| NO (1) | NO140101C (no) |
| SE (1) | SE411752B (no) |
| ZA (1) | ZA745676B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4093735A (en) * | 1974-04-25 | 1978-06-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 5-Sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent |
| DE2504383A1 (de) * | 1975-02-03 | 1976-08-05 | Bayer Ag | Benzoesaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide |
| US4208535A (en) * | 1976-03-22 | 1980-06-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid |
| US4118587A (en) * | 1976-03-22 | 1978-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid derivatives |
| CA1135705A (en) * | 1978-07-20 | 1982-11-16 | Jens-Uwe Bliesener | N-arylsulfonylpyrroles, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds |
| JPS6057976U (ja) * | 1983-08-25 | 1985-04-23 | 一色 倫 | よりもどし付釣針 |
| JPS6064060U (ja) * | 1983-10-07 | 1985-05-07 | 田中 理 | よりもどしのついた釣針 |
| IS3079A7 (is) * | 1986-02-19 | 1986-10-30 | ævarr Jonsson Sigurbjörn | Uppstokkunarvél fyrir sjálfvirkar línuveiðar. Línuöngull, öngultaumur, braut og stokkur fyrir beitta og óbeitta línu. |
| JPH0385868U (no) * | 1989-12-20 | 1991-08-30 | ||
| US7214711B2 (en) * | 1998-12-23 | 2007-05-08 | Neurotherapeutics Pharma Llc | Method of treating migraine headache without aura |
| US8008283B2 (en) * | 1998-12-23 | 2011-08-30 | Neurotherapeutics Pharma, Inc. | Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders |
| US8722668B2 (en) * | 1998-12-23 | 2014-05-13 | Daryl W. Hochman | Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders |
| JP2009511629A (ja) * | 2005-10-17 | 2009-03-19 | ニューロセラピューティクス ファーマ， インコーポレイテッド | 中枢神経系疾患の調節に有用な利尿薬様化合物類似体 |
| CN116041228B (zh) * | 2022-05-16 | 2024-03-12 | 沈阳希贝康医药科技有限公司 | 一种布美他尼的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1249490A (en) * | 1968-12-24 | 1971-10-13 | Leo Pharm Prod Ltd | New sulphamyl-benzoic acid derivatives |
-
1974
- 1974-09-02 NL NL7411618A patent/NL7411618A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-09-04 HU HUHO1715A patent/HU170704B/hu unknown
- 1974-09-04 CH CH1199574A patent/CH605715A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-05 FI FI2599/74A patent/FI259974A/fi unknown
- 1974-09-05 US US05/503,280 patent/US3991097A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-09-05 LU LU70853A patent/LU70853A1/xx unknown
- 1974-09-06 ZA ZA00745676A patent/ZA745676B/xx unknown
- 1974-09-06 CA CA208,650A patent/CA1027134A/en not_active Expired
- 1974-09-06 IE IE1857/74A patent/IE39836B1/xx unknown
- 1974-09-06 SE SE7411290A patent/SE411752B/xx unknown
- 1974-09-06 AT AT720474A patent/AT338760B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-09-06 GB GB39111/74A patent/GB1484606A/en not_active Expired
- 1974-09-06 DK DK472374A patent/DK472374A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-09-06 NO NO743211A patent/NO140101C/no unknown
- 1974-09-07 JP JP49102530A patent/JPS5756472B2/ja not_active Expired
- 1974-09-09 FR FR7430461A patent/FR2243186B1/fr not_active Expired
- 1974-09-09 BE BE148339A patent/BE819694A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1484606A (en) | 1977-09-01 |
| SE411752B (sv) | 1980-02-04 |
| IE39836L (en) | 1975-03-07 |
| HU170704B (no) | 1977-08-28 |
| FR2243186B1 (no) | 1977-10-28 |
| IE39836B1 (en) | 1979-01-17 |
| SE7411290L (no) | 1975-03-10 |
| FR2243186A1 (no) | 1975-04-04 |
| ZA745676B (en) | 1975-09-24 |
| AT338760B (de) | 1977-09-12 |
| BE819694A (fr) | 1975-03-10 |
| ATA720474A (de) | 1977-01-15 |
| CA1027134A (en) | 1978-02-28 |
| US3991097A (en) | 1976-11-09 |
| NL7411618A (nl) | 1975-03-11 |
| FI259974A (no) | 1975-03-08 |
| AU7300674A (en) | 1976-03-11 |
| NO140101C (no) | 1979-09-05 |
| LU70853A1 (no) | 1976-08-19 |
| NO743211L (no) | 1975-04-01 |
| DE2345229B2 (de) | 1976-11-11 |
| CH605715A5 (no) | 1978-10-13 |
| DE2345229A1 (de) | 1975-03-13 |
| JPS5756472B2 (no) | 1982-11-30 |
| JPS5052042A (no) | 1975-05-09 |
| DK472374A (no) | 1975-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO140101B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte aminobenzosyrederivater | |
| Bond et al. | Cyclopiamines A and B, novel oxindole metabolites of Penicillium cyclopium westling | |
| JPS6055509B2 (ja) | ピペリジン誘導体およびその製造法 | |
| CN114805314B (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
| CN109232537B (zh) | 一种沃诺拉赞的制备方法 | |
| US20110092751A1 (en) | Process for the Preparation of Delmopinol and Derivatives Thereof | |
| US5144042A (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives | |
| PT92087A (pt) | Processo para a preparacao de 1,4-diazabiciclo{3,2,2}nonano | |
| JPH0772181B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| Seo et al. | A New Method for the Preparation of β-Hydroxy Nitriles: Transformation of 3-Bromo-2-isoxazolines to β-Hydroxy Nitriles by Treatment of Alkanethiolates | |
| US4054740A (en) | Hydroxybiotin | |
| KR100369274B1 (ko) | 4-히드록시-2-피롤리돈의개량제법 | |
| CA2233617A1 (en) | Process for the preparation of 4-methylenepiperidine | |
| US3985811A (en) | 5-Chloro-2-hydroxymethyl benzhydrol | |
| CN110577490A (zh) | 阿维巴坦中间体(2s,5s)-n-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法 | |
| US7544802B2 (en) | Process for the preparation of 2-(ethoxymethyl)-tropane derivatives | |
| NO143154B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av sulfamoylbenzosyrer | |
| Shimadzu et al. | Studies on furan derivatives. XIV. Nucleophilic substitution of methyl 5‐nitro‐2‐furancarboxylate and 5‐Nitrofuran‐2‐nitrile | |
| US6720463B1 (en) | Process for the production of alkanediol derivative | |
| US3246010A (en) | 1, 5-diaryl-2-pyrrole propanols and ethers | |
| JP3721540B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| US4897495A (en) | Process for the preparation of pyrrolizine derivatives | |
| JP2692760B2 (ja) | ピロリジン誘導体及び製法 | |
| NO751054L (no) | ||
| US3429897A (en) | 3,6-dihydro-1,2-dioxin and its method of production |