NO751054L

NO751054L -

Info

Publication number: NO751054L
Application number: NO751054A
Authority: NO
Inventors: E L Grew; N D V Wilson
Original assignee: Mcfarlan Smith Limited
Priority date: 1974-04-10
Filing date: 1975-03-25
Publication date: 1975-10-13
Also published as: IL46972A0; JPS50142600A; US4025520A; HU174028B; AU7961375A; YU39940B; YU90775A; FR2275477B1; IL46972A; NL7504207A; GB1495271A; DE2514220A1; BE827568A; FR2275477A1; JPS6259111B2; CH614710A5

Description

Fremgangsmåte for dehydrohalogenerering av visse a-halogenketaler

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for dehydrohalogenering av visse a-halogenketaler, hvorav noen er kjente mellomprodukter for syntetisering av kodein fra tebain.

Det er kjent å fremstille 7-bromdihydrokodeindimetyl-ketal ved å behandle dihydrotebain med N-bromacetamid i metylal-kohol (Rapoport et al J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 5128; 1967, 89, ■ 1942-47). Denne a-bromketal kan dehydrobromeres til den tilsvarende a: (3-umettede forbindelse, kodeinon-dimetylketal, som ved behandling med fortynnet eddiksyre gir kodein. Kodein selv reduseres lett til det viktige analgetiske og antihostestillende kodein med et reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid, og det følger derav at ved forsøket på å utvikle en kommersielt brukbar syntesevei til kodein, spesielt en som går ut fra det beslektede opiumalkaloidtebain, kan dehydrohalogenering av 7-halogendihydro-kodeinon-dimetylketal godt vise seg å være et nøkkeltrinn.

Fremgangsmåten for dehydrobromering som er angitt i litteraturhenvisningene ovenfor,omfatter oppvarmning under til-bakeløp av cr-bromketal med kalium-tertiært amylat (2-metylbutan-2-oksyd) i tertiær amylalkohol (2-metyl-butan-2-ol). Denne me-tode har visse ulemper sett fra et kommersielt synspunkt, spesielt lang reaksjonstid og krever 24 timer. En annen faktor som må tas med i betraktningen er at fremstillingen av kalium-tertiært amylat) 'omfatter bruken av metallisk kalium som er dyrt og som, på grunn av sin meget reaktive karakter, er en potensiell farlig substans å håndtere.

Vi har nå funnet at anvendelsen polare aprotiske løs-ningsmidler, slik som dialkylsulfoksyder f.eks. dimetylsulfoksyd (DMSO), dialkylformamider, f.eks. dimetylformamid (DMF) og cyklis-ke amider, f.eks. N-metylpyrrolidon, dialkylacetamider, f.eks. dimetylacetamid (DMA), alkylfosforamider, f.eks. heksametylfosforamid, eterer av glykol og polyglykoler, slik som diglym

(dietylenglykol-dimetyXeter og sulfoner, slik som sulfolan (tetrahydrotiofen-1,1-dioksyd) som løsningsmidler for den base katalyserte dehydrobromering som er omtalt ovenfor, gir visse fordeler. Betegnelsen "polart aprotisk løsningsmiddel" betyr et løsningsmiddel som ikke er en protondonator og som fortrinnsvis har éh dielektrisk konstant £^15.Med kalium-tertiært-butoksyd som base og DMSO som løsningsmiddel forløper reaksjonen raskt ved værelsestemperatur og er avsluttet i løpet av en halv time, mens med den samme base i kokende tertiær-butylalkohol ''som løs-ningsmiddel har reaksjonen forløpet bare i en viss utstrekning (mindre enn 10%) i løpet av 24 timer. MedDMSO som løsningsmid-del er det dessuten vesentlig å anvende kalium-tertiært-butoksyd eller kalium-tertiært-pentoksyd for dehydrobromeringen og utmer-kede utbytter av kodein-dimetylketal oppnås også ved å anvende andre baser, slik som alkalimetallhydroksyder, alkalimetallhydri-der og aloksyder som er forskjellig fra de som er nevnt ovenfor.

Vi har også funnet at ved å anvende et alkalimetallhydroksyd, er det fordelaktig å tilsette en liten mengde vann, f.eks. inntil 20% og særlig 1 til 20 vol-%, idet man tar hensyn til at noe av løsningsmidlene kan undergå hydrolyse.

Det har også vist seg at anvendelsen av DMSO som løs-ningsmiddel på tilsvarende måte er effektivt for å fremme dehydrobromeringen av 1:7-dibromdihydrokodeinon-dimetylketal til 1-brom-kodeinon-dimetylketal. Den sistnevnte kan hydrolyseres med fortynnet syre til 1-bromkodeinon, og reduksjonen av dette med litium-aluminiumhydrid gir kodein.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for dehydrohalogenering av 7-halogen, eller 1,7-dihalogendihydrokodeinon-dialkylketal av den generelle formel (I): hvor R betyr en alkylgruppe som inneholder fra 1-6 karbonatomer, X betyr hydrogen, klor eller brom og Y betyr klor eller brom og består i at man omsetter ketalen med en base i nærvær av et polart aprotisk løsningsmiddel.

Særlig foretrukne baser for anvendelse ved fremgangsmåten Ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter alkalimetallhydroksyder slik som natrium- eller kaliumhydroksyd eller alkalimetall-hydrider, slik som natriumhydrid eller alkalimetallamider, slik som sodamid, eller natriumpiperidid eller alkalimetallalkoksyder som inneholder 1-6 karbonatomer, særlig natriummetoksyd eller

-etoksyd.

Kaliumalkoksyder kan også anvendes istedenfor natrium-alkoksyder, slik som metoksyd, etoksyd, butoksyd eller pentoksyd, men de sistnevnte baser er mindre foretrukne , siden fremstillingen av disse reagenser omfatter anvendelsen av metallisk kalium som er dyrt og potensielt farlig å håndtere som nevnt ovenfor. Særlig ved fremstilling av lavere alkoksyder ved anvendelse av kalium og lavere alkoholer får man en meget kraftig reaksjon.

Det foretrukne, polare aprotiske løsningsmiddel er dialkylsulfoksyd, fortrinnsvis lavere dialkylsulfoksyd,særlig dimetyl-sulfoksyd. Andre passende polare aprotiske løsningsmidler omfatter de som er angitt ovenfor. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under hovedsakelig vannfrie betingelser eller når basen er et alkalimetallhydroksyd med tilsetning av en liten mengde vann, f.eks.

inntil 20 vol-%

I den generelle formel I ovenfor er det foretrukket at R betyr metyl. Det er også foretrukket at X betyr hydrogen eller brom.

Ketalene hvor X er hydrogen, Y er klor og R er en alkylgruppe som inneholder 1-6 karbonatomer er nye og oppfinnelsen omfatter slike ketaler som nye forbindelser. En foretrukken ny ketal av denne" type er angitt i eksempel 18, nemlig 7-klordihydro-kodeinondimetylketal.

Et foretrukket trekk ved foreliggende oppfinnelse omfatter således en fremgangsmåte for dehydrobrominering av 7-bromdihydrokodeinon-dimetylketal eller 1,7-dibromdihydrokodeinon-dimetylketal som omfatter behandlingen av ketal med natrium- eller kaliumhydroksyd i nærvær av dimetylsulfoksyd som løsningsmid-del og under vannfrie betingelser, eller i nærvær av en begren-set mengde vann, f.eks. inntil 20 vol-% basert på dimetylsulfok syd,ved en temperatur fra værelsestemperatur til tilbakeløpstem-peratur av løsningsmidlet og isolering av det dehydrobromerte produkt. Fortrinnsvis anvendes en temperatur fra 70 til 120°C når det anvendes et alkalimetallhydroksyd som base.

Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan det anvendes en passende mengde base, men vanligvis anvendes et molart overskudd basert på halogenketalen. I tilfelle av natriumhydrid som virker som en meget sterk base i løsningsmidler, slik som DMSO er det imidlertid foretrukket å unngå et overskudd, siden dette kan føre til bireaksjoner.

Når man anvender et alkalimetallhydroksyd er det foretrukket å anvende et overskudd av hydroksyd basert på forbindel-sen som dehydrohalogeneres. Molforholdet mellom hydroksyd og halogenketal er fortrinnsvis større enn 1:1, fortrinnsvis 1,5:1 til 10:1, særlig 1,5:1 til 4:1.

Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte til fremstilling av kodein fra 7-bromdihydrkodeinondimetylketal eller 1:7-dibromdihydrokodeinon-dimetylketal, dehydrobromeringstrinnet for ketalen etter den angitte fremgangsmåte.

Det er overraskende at dehydrobromeringen eller dihydroklo-reringen av halogenketalen finner sted med et alkalimetallhydroksyd og en liten mengde vann, siden man ville forvente at under slike betingelser ville det finne sted andre reaksjoner slik som substitusjoner.

Ved fremstillingen av kodein fra dihydrotebain etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det ikke nødvendig å isolere de forskjellige mellomprodukter og fremgangsmåten kan utføres uten slik isolering. Spesielt er dette tilfelle ved anvendelse av DMSO som løsningsmiddel, et alkalimetallhydroksyd som base og ved anvendelsen av en liten mengde vann som angitt.

Selvom fremgangsmåten spesielt er beskrevet med hensyn til dehydrobromering, kan den også anvendes for dehydroklorering.

Ketalene som anvendes som utgangsmateriale, kan frem-stilles etter metoder som er angitt i eksemplene 16-18.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Kodeinon- dimetylketal

7-bromdihydrokodeinon-dimetylketal (8,48 g) i dimetyl-sulf oksyd (110 ml) ble behandlet med knuste kaliumhydroksydpellet (5,6 g) ved værelsestemperatur. Blandingen ble omrørt og oppvar-

met til 80-90°C i et oljebad og holdt ved denne temperatur i 4^ time (tynnsjiMskromatografi indikerer at dehydrobromeringen var avsluttet etter 3 3/4 time). Réaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsestemperatur, fortynnet godt med vann og ekstrahert med eter. Fordampning av eterekstraktet gir 6,35 g urenset kodeinon<t>dimetylketal, smeltepunkt 135-137,5°C (etter rekrystallisasjon fra vandig metanol).

Eksempel 2

Kodeinon

Dehydrobromeringen ble utført som angitt i eksempel 1, men ved anvendelse av 1,76 g knust natriumhydroksydpellet istedenfor kaliumhydroksyd. Tynnsjiktskromatografien indikerer at reaksjonen var avsluttet etter 4^ time. Istedenfor å isolere kodeinondimetylketal slik som i eksempel 1, ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsestemperatur og behandlet med N saltsyre (74 ml) for å hydrolysere ketalen. Etter omrøring ved værelsestemperatur i 1 1/4 time ble blandingen heilt ned i isvann (25 ml) som inneholder et svakt overskudd av ammoniakk. Utfeiningen av kodeinon som faller ut, filtreres fra, vaskes med vann og tørkes ved 50°C. Utbytte 4,91 g, smeltepunkt 179-182,5°C (etter rekrystallisasjon fra etylacetat).

Eksempel 3

1- bromkodeinon- dimetylketal

En blanding av 1:7-dibromdihydrokodeinon-dimetylketal (5,03 g) og kalium-tertiært-butoksyd (5,60 g) ble behandlet med dimetylsulfoksyd (30 ml) og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i V>i time (tynns j iktskromatograf i viser at dehydrobromeringen var avsluttet etter 30 minutter). Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt tilsatt til isvann (300 ml) og det utfelte 1-bromkodeinon-dimetylketal ble filtrert fra, vasket med vann og tørket ved 50°C. Utbytte 2,95 g, smeltepunkt 123-124°C (etter rekrystallisasjon fra alkohol).

E:t lignende forsøk som ble utført for sammenlignings skyld ved anvendelse av tertiær-butylalkohol som løsningsmiddel ved tilbakeløpstemperatur (82,8°C) istedenfor dimetylsulfoksyd ved værelsestemperatur. Tynnsjiktkromatografi viste at dehydrobromeringen gikk meget langsomt under disse betingelser og var mindre enn 10% avsluttet etter 24 timer.

Eksempel 4

1- bromkodeinon- dimetylketal

1:7 dibromdihydrokodeinon-dimetylketal (10 g) og knust kaliumhydroksydpellet (5,6 g) ble omrørt med dimetylsulfoksyd (65 ml) og oppvarmet til 70-80°C. Tynnsjiktskromatografi viste at dehydrobromeringen var avsluttet etter 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet godt med vann og ekstrahert med e"ter. Fordampning av eterekstrdcten ga 5,34 g 1-bromkodeinon-dimetylmetal, smeltepunkt 121-124°C etter rekrystallisasjon fra alkohol) .

Eksempel 5

1- Bromkodeinon

1:7 dibromhydrokodeinon-dimetylketal (22,56 g) og knust natriumhydroksydpellet (5,28 g) ble omrørt med dimetylsulfoksyd (330 ml) ved 70-80°C. Tynnsjiktskromatografi viste at det hadde funnet sted liten reaksjon etter 1^ time. Det ble tilsatt vann (6,6 ml) og reaksjonsblandingen ble undersøkt ved tynnsjiktskromatografi etter ytterligere 1 1/4 time oppvarming ved 70-80°C og det ble funnet at dehydrobromeringen hadde forløpet ca. 50%. Deretter ble reaksjonen langsommere og opphørte nesten. Ytterligere 6,6 ml vann ble deretter tilsatt, og reaksjonen ble startet igjen og viste seg å være praktisk talt fullstendig etter 6 1/4 times oppvarming ved 70-80°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og heilt ned under omrøring i tre volumer kaldt vann. Det utfelte 1-bromkodeinon-dimetylketal ble filtrert fra, vasket med vann og suget så tørr som mulig. Det fuktige faste materiale ble hydrolysert ved oppløsning i 2N saltsyre (110 ml) og omrøringen ved værelsestemperatur i 2^ time. Det resulterende 1-bromkodeinon

ble isolert ved å helle løsningen ned i issvann (400 ml) som inneholder et lite overskudd av ammoniakk, frafiltrering av utfelt fast materiale, vasking godt med vann og tørking ved 50°C. Utbytte 11,5 g, smeltepunkt 191-192,5°C(etter rekrystallisasjon fra metanol).

Eksempel 6

Kodein

Om ønsket kan 7-bromdihydrokodeinon-dimetylketal overfø-res til kodein uten isolering av mellomproduktene kodeinon-dimetylketal og kodeinon.

7-bromdihydrokodeinon-dimetylketal (84,8 g) og perler av natriumhydroksyd (17,64 g) ble omrørt sammen ved 90°-100°C i dimetylsulfoksyd (175 ml) som inneholder 5 vol-% vann.Dehydro-bromeringen ble fulgt ved hjelp av tynns j iktskromatograf i og. viste

seg å være avsluttet etter ca. 3 timer. Etter oppvarming i ytterligere 1 time ved samme temperatur ble den varme reaksjonsblandingen heilt langsomt ned i vann (500 ml) under god omrøring ved 0°C.

Utfelt urenset kodeinon-dimetylketal ble hydrolysert uten'isolering ved tilsetting av 2N svovelsyre (230 ml) til reaksjonsblandingen ved 20°C og omrøring i 1 time, tynnsjiktskromatografi viste at overføringen til kodeinon var avsluttet.

Urenset kodeinonsulfat krystalliserte ut fra løsningen ved slutten av hydrolysen som et beiget fast stoff som ikke ble isolert. Reaksjonsblandingen ble gjort alkalisk ved tilsetning av 2N natriumhydroksyd (120 ml) og metanol (200 ml) og et like stort volum av vann ble tilsatt, etterfulgt av natriumborhydrid (3,8 g) som ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 15 minutter mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved 20°C ved utvendig kjø-ling. Etter omrøring av reaksjonsblandingen L 1 % time viste tynnsjiktskromatografi at reduksjonen av kodeinon til kodein var avsluttet.

Reaksjonsblandingen ble ekstrahert en rekke ganger med kloroform (6 x 200 ml) og de kombinerte ekstrakter ble deretter vasket en gang med vann (200 ml) og ristet med IN saltsyre

(3 x 100). De vandige, sure ekstrakter ble slått sammen, gjort basiske med ammoniumhydroksyd til pH 9, ekstrahert igjen med kloroform (300 mk, 200 ml, 2 x 100 ml) og kloroformekstraktene ble tørket over natriumsulfat. Fjernelse av løsnismidlet i vakuum ga urenset kodeinbase (57,12g).

Urenset base (56,5 g) ble oppløst i 74 "o.p. spirit"

(81 ml) og vann (100 ml) og løsningen ble filtrert og behandlet med 50 vol-% vandig svovelsyre, slik at man får en pH på ca. 4,5 (10,9 ml). Løsningen ble avkjølt til ca. 5°C og kodeinsulfat som krystalliserte ut, ble filtrert fra og vasket med iskald 50% vandig alkohol. ' Produktet ble tørket ved 50°C til konstant vekt, fikk vannfri kodeinsulfat (56,36 g). Materialet var 99,6% rent ved ikke-vandig titrering og ga kodeinalkaloid, smeltepunkt 155,5°C ved tilsetning av et overskudd av ammoniakk.

Eksempel 7

Kodeinon

7-bromdihydrokodeinon-dimetylketal 2,12 g) ble omrørt i heksametylfosforamid (10 ml) ved værelsestemperatur og behandlet med fast kalium-tert-butoksyd (1,23 g). Tynnsjiktekromatografi

viser at dehydrobromineringen var avsluttet etter 1 1/4 time. Reaksjonsblandingen ble under omrøring heilt ned i kaldt vann

(75 ml) og den utfelte kodeinon-dimetylketal ble ekstrahert med kloroform (3 x 20 ml). De kombinerte kloroformløsninger ble ekstrahert med N/4 svovelsyre (20, 2x5 ml) og den resulterende løsning fikk stå en time ved 20°C for å avslutte hydrolysen (i dette tidsrom falt det ut noe kodeinonsulfat som hvite nåler) . Blandingen ble deretter avkjølt i et is/vannbad og gjort basisk under omrøring ved tilsetning av en løsning av natriumhydroksyd (0,4 g) i vann (5 ml). Kodeinon falt ut som et fint, hvitt fast stoff som ble filtrert fra, vasket to ganger med iskaldt vann og tørket under vakuum ved værelsestemperatur. Utbytte 1,38 g, smeltepunkt 179 - 183°C (etter rekrystallisasjon fra etylacetat) .

Eksempel 8

Kodeinon

En løsning av 7-bromdihydrokodeinon-dimetylketal (2,12g) iN,N-dimetylformamid (20 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur og behandlet med fast kalium-tert-butoksyd (1,23 g). Tynnsjiktskromatografi viste at reaksjonen var avsluttet etter 4^ time. Reaksjonsløsningen ble heilt ned i kaldt vann (150 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 20 ml). De kombinerte kloroformløsninger ble ekstrahert medN/3 svovelsyre (2 x 15 ml) og syreekstraktene fikk stå ved værelsestemperatur i 2 timer og ble deretter vasket med kloroform (2 x 20 ml). De ble gjort basisk med et lite overskudd av ammoniakk og kloroformekstraksjon (2 x 20, 10 ml), etterfulgt av tørking av ekstraktene over natriumsulfat og fjerning av løsningsmiddel i vakuum, ga 1,44 g av en krystallinsk rest

av urenset kodeinon, smeltepunkt 183,5 - 186,5°C (etter rekrystallisasjon fra etylacetat).

Eksempel 9

Kodeinon

En løsning av 7-bromdihydrokodeinon-dimetylketal (2,12g) i N,N-dimetylacetamid (20 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur og behandlet med fast kalium-tert-butoksyd (1,23 g).Dehydrobro-meringen var avsluttet etter en time (tynnsjiktskromatografi). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (150 ml) og opparbei-det slik som for dimetylformamid (eksempel 8) og man får 1,29 g kodeinon, smeltepunkt 181 - 185°C (etter rekrystallisasjon fra etylacetat).

Eksempel 10

Kodeinon- dimetylketal

7-bromdihydrokodeinon-dimetylketal (4,24 g) og natriumhydrid (0,5 g, 50% dispersjon i olje) ble omrørt i dimetylsulfoksyd som var tørket i kalsiumhydrid (20 ml) ved 90°C. Dehydrobromeringen var avsluttet etter ca. 6 timer (tynnsjiktskromatografi). Den varme reaksjonsblanding ble langsomt under omrøring heilt ned i iskaldt vann (50 ml) og den utfelte kodeinon-dimetylketal ble filtrert fra, vasket med vann (20 ml) og tørket under vakuum ved 25°C. Utbytte 2,87 g, smeltepunkt 133 - 136,5°C (etter rekrystallisasjon fra 2 : 1 v/v metanol : vann). Eksempel 11

1- bromkodeinon

1,7-dibromdihydrokodeinori-dimetylketal (2,52 g)ble om-rørt i dimetylsulfoksyd (25 ml) ved værelsestemperatur med natri-umetoksyd (0,75 g).Dehydrobromeringen var praktisk talt avsluttet etter 3 timer, men omrøringen fortsatte natten over. Etter 21 timer ble reaksjonsblandingen heilt langsomt ned under omrø-ring i iskaldt vann (75 ml), og den resulterende utfelling ble filtrert fra og vasket med vann. Fuktig materiale ble oppløst i N saltsyre (15 ml) og omrørt ved 20°C i 3 timer. Den sure løs-ning ble deretter heilt langsomt ned under omrøring i iskaldt vann (50 ml) som inneholder et lite overskudd av ammoniakk, utfelt 1-bromkodeinon ble filtrert fra, vasket med vann og tørket ved 50°C. Utbytte (1,0 g, smeltepunkt 187 - 189°C (etter rekrystallisasjon fra metanol) .

Eksempel 12

Kodeinon- dimetylketal

7-bromdihydrokodeinon-dimetylketal'2,12 g) og fast kalium- tert-butoksyd (1,23 g) ble omrørt i sulfolan (10 ml) og oppvarmet ved 50°C. Tynnsjiktskromatografi viser at reaksjonen var avsluttet etter 3 3/4 time. Reaksjonsblandingen ble under omrø-ring langsomt tilsatt iskaldt vann (100 ml) og det utfelte kodeinon-dimety lketal ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum ved 40°C. Utbytte 1,32 g, smeltepunkt 133 - 138°C

(etter rekrystallisasjon fra 2:1 v/v metanol:vann).

Eksempel 13

Kodeinon- dimetylketal

7-bromdihydrokodeinon-dimetylketal (2,12 g) og fast kalium-tert-butoksyd (1,23 g) ble omrørt i diglym (12,5 ml) og

oppvarmet ved 55-60°C. Tynnsjiktskromatografi viste at reaksjonen var avsluttet etter 2% time. Den varme reaksjonsblanding ble deretter under omrøring langsomt tilsatt iskaldt vann (110 ml) og den resulterende utfelling av kodeinon-dimetylketal ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum ved 30°C. Utbytte 1,36 g, smeltepunkt 136-138°C (etter rekrystallisasjon fra 2:1 v/v metanol: vann)-.

Eksempel 14

Kodeinon

Natriumhydrid (1,04 g av en 50% dispersjon i olje) ble omrørt med piperidin (3,4 g) ved værelsestemperatur under tørr nitrogen. Etter 5 minutter ble overskuddet av piperidin fjernet under redusert trykk, og man får en lysegrå rest av natriumpiperidid. Det ble tilsatt 7-bromdihydrokodeinon-dimetylketal (4,24 g) og heksametylfos foramid (20 ml) og blandingen ble om-rørt og oppvarmet ved 90°C. Déhydrobromeringen var avsluttet etter ca. 3 timer (tynnsjiktskromatografi). Den varme reaksjons-løsningen ble under omrøring heilt langsomt ned i vann (70 ml) ved 5°C og den utfelte (kodeinon-dimetylketal) ble ekstrahert til kloroform (3 x 20 ml). De kombinerte kloroformsløsninger ble ekstrahert med IN svovelsyre (10, 2x5 ml) og de sure ekstrakter ble omrørt ved værelsestemperatur i 1^ time for å sikre fullstendig hydrolyse. I dette tidsrom falt kodeinonsulfat ut som et hvitt, krystallinsk fast stoff. Suspensjonen ble avkjølt til 5°C og behandlet dråpevis med en løsning av natriumhydroksyd (0,8 g) i vann (5 ml), deretter ble utfellingen av kodeinon filtrert fra, vasket med vann og tørket i en vakuumovn ved 30°C. Utbytte 2,16 g, smeltepunkt 178-184°C (etter rekrystallisasjon fra etylacetat).

Eksempel 15

Kodeinon- dimetylketal

7-bromdihydrokodeinon-dimetylketal (4,24 g) og sodamid (0,86 g) ble omrørt i heksametylfosforamid (15 ml) og oppvarmet ved 85-90°C. Reaksjonen ble antatt å være avsluttet ved hjelp av tynnsjiktskromatografi etter 4 timer og den varme reaksjons-løsning ble deretter dråpevis tilsatt under omrøring til iskaldt vann (100 ml) for å felle ut kodeinon-dimetylketal. Produktet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket i vakuumovn ved 30°C.

Utbytte 1,66 g, smeltepunkt 136-139°C (etter krystallisasjon fra metanol).

Eksempel 16

Kodeinon

En løsning av 7-bromdihydrokodeinon-metyl-n-propylketal (9,02 g) i varm 19:1 v/v dimetylsulfoksyd:vann (17,5 ml) ble behandlet med perler av natriumhydroksyd (1,76 g) og blandingen ble omrør"t og oppvarmet ved 90-100°C. Dehydrobromeringen viste seg å være avsluttet etter 4 timer (tynnsjiktskromatografi). Etter avkjøling til 15°C ble reaksjonsblandingen omrørt og surgjort ved tilsetning av 2N svovelsyre (23 ml) og omrøringen fortsatte ved værelsestemperatur i ytterligere 2 timer, ved dette tidspunkt var hydrolysen avsluttet. Reaksjonsløsningen ble deretter gjort basisk ved tilsetning av en løsning av natriumhydroksyd (1,6 g)

i vann (5 ml) og den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform (3 x 20 ml). De kombinerte kloroformekstrakter ble vasket med vann (25 ml), tørket over natriumsulfat og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og man får en brun rest som ble krystallisert fra etylacetat og man får kodeinon (2,15g), smeltepunkt 179-184°C.

Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: Fremstilling av 7- bromdihydrokodeinon- metyl- n- propylketal

Dihydrotebain (6,26 g) og p-toluensulfonsyremonohydrat (3,80 g) ble omrørt i n-propanol (35 ml) ved værelsestemperatur og man får en suspensjon av dihydrotebain-p-toluensulfonat. En løsning av 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin (2,95 g) i aceton (20 ml) ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av en halv time og omrøringen ble fortsatt i ytterligere en halv time. Reaksjons-løsningen ble deretter tilsatt under omrøring til en løsning av natriumhydroksyd (1,6 g) i vann (180 ml) ved 5°C. Dette felte ut produktet som et hvitt, klebrig, fast materiale som vår uegnet for filtrering og materialet ble derfor ekstrahert til kloroform (30, 25 ml). De kombinerte kloroformekstrakter ble vasket med vann (30 ml) , ' tørket over natriumsulf at og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og man får urenset 7-bromdihydrokodeinon-metyl-n-propylketal (9,02 g) som en brun gummi, som ble anvendt uten rensning for dehydrobromeringstrinnet.

Eksempel 17

Kodeinon

7-bromdihydrokodeinon-metyl-n-pentylketal (2,5g) og kalium-tert-butoksyd (1,46 g) ble omrørt i dimetyl-sulfoksyd (20 ml) ved ca. 35°C. Tynns j iktskromatograf i viste at dehydrobromeringen var av-

sluttet etter 2 timer. Reaksjonsløsningen'ble deretter fortynnet med vann (100 ml), ekstrahert med kloroform (6 x 20 ml) og de kombinerte kloroformekstrakter ble vasket med vann (20 ml) og ekstrahert igjen med N/4 svovelsyre (2 x 20, 2 x 10 ml). Hydrolysen var fullstendig etter ca. 1 time ved værelsestemperatur og den sure'løsningen ble gjort basisk med ammoniakk til pH 9 og ekstrahert med kloroform (3 x 40 ml). Etter tørking av ekstraktene over natriumsulfat ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og man får en krystallinsk rest av kodeinon. Utbytte 0,95 g, smeltepunkt 180-185°C (etter krystallisasjon fra etylacetat) . Det infrarøde spektrum av produktet var identisk med en autentisk prøve av kodeinon.

Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:

Fremstilling av 7- bromdihydrokodeinon- metyl- n- pentylketal

Dihydrotebain (6,26 g) og p-toluensulfonsyremonohydrat (3,8 g) ble omrørt i n-pentanol (20 ml) ved 21°C og den resulterende suspensjon ble behandlet dråpevis i løpet av en halv time med en løsning av 1,3-dibrom-5,5-dimetyl-hydantoin (2,95 g) i aceton (19 ml). Omrøringen ble fortsatt i ytterligere en halv time og reaksjonsløsningen ble filtrert for å fjerne noe hvitt fast stoff, som viste seg å være hovedsakelig uomsatt dihydrotebain-p-toluensulfonat. Filtratet ble redusert under redusert trykk til et volum på 20 ml, det ble tilsatt toluen (20 ml) og løsningen ble vasket med N/2 svovelsyre (17 ml). Den organiske løsning ble deretter vasket med vann (20 ml), tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og man får urenset 7-bromdihydrokodeinon-metyl-n-pentylketal (7,18g) som en brun gummi. Dette materiale ble renset ved hjelp av ko-lonnekromatografi på silika ("Sorbsil" elueirt med inntil 5% meta- . noi i kloroform) før dehydrobromeringen.

Eksempel 18

Kodeinon

7-klordihydrokodeinon-dimetylketal (7,66 g) og perler

av natriumhydroksyd (1,76 g) ble omrørt med 19:1 v/v dimetylsulfoksyd:vann (17,5 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 90-100°C. Tynnsjiktskromatografi viser at reaksjonen var avsluttet etter

ca. 16 timer, og reaksjonsblandingen ble deretter heilt ned under omrøring i iskaldt vann (70 ml).Blandingen ble ekstrahert med kloroform (3 x 20 ml) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (25 ml) . Kloroformløsningen ble ekstrahert med lN svo-

velsyre (20, 2x5 ml) og de kombinerte sure løsninger ble om-rørt ved 20°C i 1 time. Omrøringen ble fortsatt og blandingen ble avkjølt til 5°C og gjort basisk ved tilsetning av en løsning av natriumhydroksyd (1,6 g) i vann (5 ml). Ekstraksjon med kloroform (3 x 20 ml) etterfulgt av en vasking med vann (25 ml), tørking over natriumsulfat, fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk og rekrystallisasjon av resten fra etylacetat, ga kodeinon, smeltepunkt 177-180°C, identiteten ble bestyrket ved sammenligning med infrarøde- og kjernemagnetiske resonansspektra av en autentisk prøve av basen.

Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: Fremstilling av 7- klordihydrokodeinon- dimetylketal

Dihydrotebain (6,26 g) og p-toluensulfonsyremonohydrat (3,80 g) ble oppløst under omrøring i metanol (40 ml) ved 17°C. Det ble tilsatt dråpevis en løsning av 1,3-diklor-5,5-dimetylhy-dantoin (3,98 g) i aceton (45 ml) i løpet av en time og omrørin-gen fortsatte i ytterligere en halv time. Undersøkelse av en prøve på dette tidspunkt ved hjelp av tynnsjiktskromatografi vis- . te at kloreringen var praktisk talt avsluttet.Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom toluen (20 ml) og en løsning av natriumhydroksyd (1,6 g)i vann (20 ml) ved 35°C. Etter adskillelse av fasene, ble den vandige fraksjon ekstrahert igjen med toluen (20, 2 x 10 ml) og de kombinerte toluenekstrakter ble tørket over natriumsulfat og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og man får urenset 7-klordihydrokodeinon-dimetylketal (7,66 g)som en gul gummi. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensning i dehydroklorerings-trinnet.

Eksempel 19

Kodeinon

7-bromdihydrokodeinon-dimetylketal (2,12 g)og perler av natriumhydroksyd (2,0 g) ble omrørt i heksametylfosforamid (10 ml) og opvarmet ved 95°C.TTynnsjiktskromatografi viser at dehydrobromeringen var avsluttet etter ca. 1 time. Den varme reaksjonsblanding ble avkjølt til værelsestemperatur, under omrøring heilt ned i vann (100 ml) ved 15°C og den resulterende utfeining av kodeinon-dimetylketal ble ekstrahert med kloroform (3 x 20 ml). De kombinerte ekstrakter ble deretter vasket med vann (20 ml), ekstrahert medN/4 svovelsyre (20, 2x5 ml) og den sure løsning ble omrørt ved 20°C i 1 1/4 time for å avslutte hydrolysen

(i dette tidsrom krystalliserte noe kodeinonsulfat ut som hvite nåler).Blandingen ble deretter avkjølt i et is/vannbad og gjort basisk under omrøring ved langsom tilsetning av en løsning av natriumhydroksyd (0,4 g) i vann (5 ml). Kodeinon falt ut som et finfordelt, hvitt fast materiale som ble filtrert fra, vasket med kaldt vann (2x5 ml) og tørket under vakuum ved 40°C Utbytte 1,38 g, smeltepunkt 176-182°C (etter rekrystallisasjon fra etylacetat). Produktet viste seg ved tynnsjiktskromatografi og infrarødt å være identisk med en autentisk prøve av kodeinon.

Eksempel 20

Kodeinon

7-bromdihydrokodeinon-dimetylketal (2,12 g) og perler av natriumhydroksyd (2,0 g) ble omrørt i N,N-dimetylformamid

(25 ml) og oppvarmet ved 120°C. Tynnsjiktskromatografi viser at dehydrobromeringen var avsluttet etter ca. 10 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til værelsestemperatur og under omrøring tilsatt til vann (150 ml) ved 0°C. Utfeiningen av kodeinon-dimetylketal ble ekstrahert til kloroform (3 x 20 ml) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (30 ml). Ketalen ble deretter hydrolysert ved ekstraksjon til N/3 svovelsyre (2 x 15 ml) og ved omrøring av den sure løsning ved værelsestemperatur. (Små hvite nåler av kodeinonsulfat begynte å dannes). Etter 1% time ble blandingen avkjølt ved hjelp av et is/vannbad og ble gjort basisk under omrøring ved langsom, dråpevis tilsetning av en løsning av natriumhydroksyd (0,4 g) i vann (5 ml). Dannet kodeinon, som et finfordelt, hvitt fast stoff, ble filtrert fra, vasket med kaldt vann og tørket under vakuum ved 30°C. Utbytte 1,04 g, smeltepunkt 180-184°C (etter rekrystallisasjon fra etylacetat).

Claims

1. Fremgangsmåte for dehydrohalogenering av 7-halogen- eller 1,7-dihalogendihydrokodeinon-dialkylketal av den generelle formel (I ):

hvor R betyr en alkylgruppe som inneholder 1-6 karbonatomer, X betyr hydrogen, klor eller brom og Y betyr klor eller brom, karakterisert ved at ketalen omsettes med en base i nærvær av et polart, aprotisk løsningsmiddel.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at basen er alkalimetallhydroksyd, alkalimetallalk-oksyd, alkalimetallamid eller alkalimetallhydrid.

3..Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at basen er natrium- eller kaliumhydroksyd.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at basen er alkalimetallmetoksyd, -etoksyd, -butoksyd eller pentoksyd.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at basen er sodamid eller natriumpiperidid.

6. Fremgangsmåte som angitt i et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at løsningsmidlet er lavere dialkylsulfoksyd.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at dialkylsulfoksydet er dimetylsulfoksyd.

8. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at løsningsmidlet er di(laverealkyl)formamid,di(laverealkyl)acetamid, alkylfosforamid, en glykoleter eller polyglykoleter eller et sulfon.

9. Fremgangsmåte som angitt i hvilke som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at dialkylketalen er dimetylketal.

10. Fremgangsmåte som angitt i hvilke som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at X er hydrogen eller brom.

11. Fremgangsmåte som angitt i hvilke som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at det anvendes alkalimetallhydroksyd som base, at løsningsmidlet er dimetylsulfoksyd og at reaksjonen utføres i nærvær av opp til 20 vol-% vann.

12. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ved at det anvendes et molforhold mellom alkalimetallhydroksyd og halogenketal på fra 1,5:1 til 10:1.

13. Fremgangsmåte som angitt i hvilke som helst av kravene 1-12, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur, i området fra værelsestemperatur til tilbakeløps-temperaturen av løsningsmidlet.

14. Fremgangsmåte for dehydrobromering av 1:7 dibromdihydrokodeinon-dimetylketal eller 7-dibromdihydrokodeinondimetylketal, karakterisert ved at ketalen ved forhøyet temperatur bringes i berøring med et alkalimetallhydroksyd og dimetylsulfoksyd i nærvær av opptil 20 vol-% vann basert på dimetylsulfoksyd og at molforholdet mellom alkalimetallhydroksyd og dimetylsulfoksyd er fra 1,5:1 til 10: 1.

15. Fremgangsmåte som angitt i krav 14, karakterisert ved at det anvendes en temperatur som ligger i området fra 70 til 120°C.

16. Fremgangsmåte for fremstilling av kodeinon-dialkylketal eller 1-klor- eller bromkodeinon-dialkylketal i alt vesentlig som angitt i eksemplene.

17. Kodeinon eller 1-klor- eller brom-kodeinon-dialkylketal fremstilt etter en fremgangsmåte som angitt i hvilke som helst av de foregående krav.

18. Fremgangsmåte for fremstilling av kodeinon eller 1-klor-eller brom-kodeinon, karakterisert ved at man hydrolyserer kodeinon- eller 1-klor- eller brom-kodeinon-dialkylketal som angitt i krav 17.

19. Fremgangsmåte for fremstilling av kodein, karakterisert ved at man reduserer kodeinon eller 1-klor- eller brom-kodeinon som er fremstilt ved en fremgangsmåte som angitt i krav 18.

20. Kodein fremstilt etter fremgangsmåten som angitt i krav 19.

21. Fremgangsmåte for fremstilling av kodein fra dihydrotebain, karakterisert ved at den består av følgende trinn: (a) fremstiller (7-halogen- eller 1,7-dihalogendihydrokodeinon-dialkylketal som angitt i krav 1; (b) dehydrohalogenerer 7-halogen- eller 1, 7-dihalogen-^ dihydrokodeinon for fremstilling av en tilsvarende kodeinonketal; (c) hydrolyserer kodeinonketal eller 1-halogen-kodeinonketal fra trinn (b); (d) reduserer kodeinon eller 1-halogenkodeinon fra trinn (c) og (e) gjenvinner kodein, idet fremgangsmåten utføres med eller uten isolering av de danne-de mellomprodukter*

22. Ketaler av formel I som angitt i krav 1 hvor X er hydrogen, Y er klor og R er en alkylgruppe som inneholder 1-6 karbonatomer.

23. 7-klordihydrokodeinon-dimetylketal.