где R - агЕкокси, содержащий 1-4 атома углерода,образовавшеес соединение общей формулы IV K -C- JH2-CH2.2 В которой R и R имеют вышеуказанные значени , и пи сопь этого соединени вос станавливают боргидридом натри или водородом в присутствии паллади на угле, полученный сложный эфир гидролизуют до соответствующей карбоновой кислоты, которую раздел ют на цис- и транс- изомеры путем фракционной кристаллизации или тонкослойной хроматографии с последующей этерификацией полученных изомеров и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. При взаимодействии исходного вещест ва формулы 11 с эфиром акриловой кислоты формулы 11 соединение формулы IV обычно получают в форме внутренней сол которую путем обработки кислотой, например сол ной, можно перевести в соот ветствующую аддитивную соль. Разделение цис- и транс-изомеров карбоновых кислот может быть осуществлено известными физическими методами, например посредством фракционной кристаллизации или тонкослойной препаративной хроматографии. Фракционна кристйплизаци может быть осуществлена путем растворени смеси изомеров при нагревании в подход щем смешивающемс с водой органическом растворителе, например в диметилформамиде. При охлаждени из раствора выкристаллизовываетс имею щий .более низкую температуру плавлени транс-изомер карбоновой кислоты. Затем после отделени кристаллов органический раствор смешивают с водой и в кристаллической форме осаждают имеющий более высокую температуру плавлени цис-изомер карбоновой кислоты. Исходные соединени формулы Л более стабильны в виде кислых аддитивных солей, их преимущественно получают в виде перхлората, поэтому примен емое в качестве исходного соединени основание формулы Д непосредственно перед использованием выдел ют в свободном виде из соли обычным способом, например в результате обработки раствора соли в инертном, не смешивающемс с водой органическом растворителе в атмо фере инертного газа сильным основанием, например водным раствором гидроокиси щелочного металла. Подученный раствор основани затем непосредственно может быть смешан с эфиром акриловой кислоты формулы (П иди с раствором этого соединени , например , в трет-бутаноле. Температура и врем проведени реакции не играют решающей роли. Наиболее целесообразно осуществтшть реакцию при комнатной температуре в течение 6 ч - 6 дней, в некоторых случа х в атмосфере инертного газа. В качестве продукта этой ре акции получают соединение формулы JV в виде внутренней соли. Этот продукт может быть использован на последующей стадии непосредственно в указанном виде или после переведени внутренней соли в аддитивную кислую соль. Переведение внутренней соли в аддит ивную может быть осуществлено обычным способом, например путем обработки кислотой, в частности сол ной или перхлорной кислотой. Восстановление соединени формулы IV или его кислой аддитивной соли может . быть осуществлено любым подход щим способом, причем наиболее целесообразно примен ть химический восстановитель или каталитически активированный водород. В качестве химического восстановител можно примен ть такие комплексные гидриды металлов, как боргидрид лити или натри . Восстановление подобными боргидридами может быть проведено в водном, спиртовом, например метанольном , или водно-спиртовом растворе или суспензии, предпочтительно при ОС и использовании 1,5-7,0-кратного мол рного избытка восстановител , при перемешивании в течение 0,25-7 ч. Если восстановление провод т путем каталитического гидрировани , то в качестве катализатора могут быть применены такие металлы, как палладий или платина. При этом целесообразно примен ть катализаторы, нанесенные на инертный носитель.. Каталитическое гидрирование целесообразно проводить в инертном растворителе , например в спирте, этилацетате, пед ной уксусной кислоте, предпочтительно в метаноле или этаноле. Температура, давление и врем гидрировани могут колебатьс в широких пределах в зависимости от свойств исходных веществ. Однако в большинстве сдучаев гидрирование осуществл ют при комнатной температуре и атмосферном давлении. После гидрировани в большинстве случаев получают продукт в кристаллической форме. Однако продукты восстановлени , полученные в аморфной форме или в виде масла в большинстве случаев могут быть легко перекристаллизованы из обычных растворителей, например из алифатических спиртов или простых эфиров . После восстановлени получают сложный эфир формулы I в виде смеси циси транс-изомеров. Дл получени свободной карбоновой кислоты (R -ОН) или эфира (R - алкокси с 1-8 атомами углерода) формулы I синтезированный эфир формулы 1 гидропи зуют известным способом до свободной карбоновой кислоты или переэтерифицируют в эфир формулы I эфир можно сначала гидролизовать и затем свобо ную карбоновую кислоту непосредственно этерифицировать, например алкилгалогенидом , или его сначала можно перевес ти в галогенангидрид кислоты, и после НИИ обработать соответствующим алифати ческим спиртом. Все указанные реакции могут быть осуществлены известными способами. Так, гидролиз эфира формулы можно проводить в алифатическом спирте например в этаноле в присутствии основ ни , в качестве которого наиболее целесообразно примен ть гидроокиси щелочны металлов, например гидроокись натри , при температуре кипени реакционной Этерификаци полученных свободных карбоновыхкислот особенно гладко (и с хорошим выходом) может быть осуществ лена в том случае, когда свободную карбоновую кислоту перевод т в галоген ангидрид и его обрабатывают соответствующим спиртом. Дл перевода свободной карбоновой кислоты формулы 1 в соответствующий галогенангищэид могут быть применены различные галогенирующие средства, в особенности хпорокись фосфора, треххлористый фосфор, пентагалогенид фосфО ра, преимущественно тионилхлорид. Реак цию галогенировани обычно провод т при , иногда в присутствии инертного органического растворител и неорга нического или органического основани . Полученный галогенангидрид кислоты в некоторых случа х освобождают от и бытка галогенирующего средства и затем обрабатывают соответствующим спи том. Эту реакцию наиболее целесообразно проводить при О°С в течение 0,5-2 ч. Этерификацию свободной карбоновой кислоты можно проводить в присутствии неорганического основа:1и , например гидроокиси натри , углекислого кали , гидрида натри ,с помощью апкилирующих средств, например алкилгалогенида, предпочтительно алкилбромида, еще лучше апкилйодида. Эту реакцию преимущественно провод т в дипол рном апротонном растворителе, например гексаметилтриамиде фосфорной кислоты или диметилформамиде . Однако свободную карбоновую кислоту сначала можно перевести в соответствующую соль в результате взаимодействи с неорганическим основанием и затем эту соль обрабатывают алкилгалогенидом . Полученные соединени формулы I в результате взаимодействи с подход щими кислотами могут быть переведены в совместимые в физиологическом отношении сопи. Дл получени солей могут быть применены такие неорганические кислоты, как сол на , бромистоводородна , серна или фосфорна кислота, и такие органические кислоты, как муравьина , уксусна , пропионова , щавелева , гликолева , малеинова , фумарова , нтарна , винна , аскорбинова , лимонна , блочна , салицилова , молочна , бензойна , корична , алкил- и арилсульфонова , например метан- и п-толуолсульфонова кислота, аминокислоты, например аспарагинова , глутаминова , N -ацетиласпарагинова , N-ацетилглутаминова кислота. Дл получени сопей соединени формулы Т раствор ют в инертном растворителе , например метаноле, и смешивают с соответствующей кислотой до рН около 6. Соль либо непосредственно кристаллизуют из раствора, либо осаждают несме- шивающимс с водой органическим растворителем , например диэтиловым эфиром. Свободные карбоновые кислоты также могут быть переведены в соли с мета лами , например щелочными, такими, как натрий или калий, или щелочноземельными , обычным способом. Пример 1. Внутренн соль 1- -этил-1-(метоксикар бонилэти л)-1,2,3,4j 6,7-гексагидро-12Н-индоло- 2,, хинолизина 1,00 г (2,8 ммоль) перхлората 1-этил-1 ,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло- 2,3-а -хинолизина суспендируют в 10 мл дихлорметана, при посто нном перемешивании в атмосфере aзoтa прибавл ют смесь, содержащую 2 мл 2 М раствора гидроокиси натри и 7,5 мп в ды, перемешивают 5-10 мин, органическую фазу отдетшют,сушат над безводным углекислым капием, смешивают с 1,2 МП метипакрипата и выдерживают в течение ночи при комнатной темпера- туре. На следующий день реакционную смесь упаривают в вакууме досуха, остаток растирают с 8 мп петропейного э({)ира, фильтруют, промывают петропейным эфиром, сушат и получают 0,88 г оранжево-красного кристаллического веш;ества . Выход 91%; т. пп. . После перекристаллизации т. пл. 114 115 С (метаноп). Вычислено,%: С 70,76; Н 7,9-2; N 7,86. CzfHxfi% b -N4.0 (356,45) Найдено,%: С 70,58: Н 7,88; N 7,59. ИК-спектр, см ; 1728 (сложнозфирна -СО ), 1603 (.). Спектр ЯМР: ,8-3,5 (т, 5Н, ароматический -6,44(S, ЗН, -ОСН), -2-9,17( i, ЗН СН). УФ-спектр (метанол) нм, ,0086; 253 нм, ,9813 361НМ, ,3443. П р и м е р 2. 1-этил-1-(метоксикарбонилэтил )-1,2,3,4,6,7,12,12 в-ок гидроиндоло- 2,3-а хинопизин. 300 мг внутренней соли 1-этиг1-1 (метоксикарбонилэтил)-, 2,3,4,6,7гексагидро- 12Н-ИНДОЛО- 2, хиноп зина раствор ют в ЗО мл метанола и при посто нном перемешивании и смешивают с 200 мг боргидрида натри Смесь перемешивают 45 мин, избыток боргищ)ида натри разлагают лед ной уксусной кислотой и отгон ют метаноп вакууме. Остаток раствор ют в 30 мпс воды, довод т рН раствора до 8 прибав лением 5%-ного раствора углекислого натри и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над безводным сернокислым магнием, упаривают в вакууме и получают 0,27 г светлого маслообра ного продукта, который очищают с пом шью тонкослойной препаративной хроматографии на силикагеле (Мерк PFjy4в системе бензол-метанол (14:2), элю ру диэтиповым эфиром. Эфирный раствор, содержаший компо ненты с бопъшим значением Hf упарива и получают 0,072 г транс-изомера, То пл. 15О-152 С. ИК-спектр, . 1710 (сложноэфирна СО ). В результате упаривани эфирного раствора, содержащего компоненты с меньшим значением R получают 0,122 г цис-изомера, т. пл. 139-141 С. ИК-спектр, см ;1725(спожноэфирНа - 0), Вычислено,%: С 74,58: Н 8,29; N8,23. ЯгЛ/Рг 340,45). Найдено,%: С 74,18; Н 8,37; N 8,16 (транс-изомер); С 74,17; Н 8,43; N8,26 (цио-изомер ). ИК-спектр дл транс-изомера, см : 3320 (индоп -NH); 1708 ( ). ИК-спектр дл цис-изомера, см : 340О (индоп-Ш); 1732 (). Спектр ЯМР дл транс-изомера: -С- 1,15 (1Н, индоп-NH). tr 2,42-2,95(4Н, ароматический Н), С 6,23 (ЗН, СНзО-), ,33 (ЗН, алкип - СН). Спектр ЯМР дл цис-изомера; tr 2,21 (1Н, индол - NH), Т 2,46-3,07 (4Н, ароматический Н), 6,48 (ЗН, ), -СГ 8,85 (ЗН, апкип -СНд). П р и м е р 3. 1-этил-1-(метоксикарбонилэтил )-1,2,3,4, 6, 7, 12,12в октагидроиндодо- 2,3-а -хинолизйн. 147 мг внутренней соли 1-этил-1- (метоксикарбонилэтил)-1,2,3,4,6,7тексагидро- 12Н-ИНДОПО- J2,3-а -хинолизина раствор ют в 16 мл метанола и гидрируют в присутствии 10О мг паллади на угле. Рассчитанное количество водорода поглошаетс в течение 20 мин. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 2, и получают аналогичную смесь изомеров. П р и м е р 4. Перхлорат 1-этил-1- (втор-бутоксикарбонилэтил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло-j 2 ,3 - а хинолизин . Из 3 г (8,5 ммоль) перхлората 1-этил-1 ,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-ИНДОno- 2 ,3-aJ-хинолизина аналогично примеру 1 выдел ют основание и к его раст вору в 40 мл дихлорметана прибавл ют сначала 1 мл трет-бутанола, а затем 3,0 мл втор-бутилакрилата. Реакционную смесь выдерживают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 5 дней. Затем отгон ют растворитель в вакууме, остаток раствор ют в 20 мл диэтилового эфира, рН раствора довод т до 6 прибавлением перхпорной кислоты и декантацией отдел ют эфир от маслообразного продукга, который кристаллизуют из 20 мп изопропанопа и получают 3,4 г (83%) целевого соединени , т. пл. 148-150 С. ИК-спектр, см :325О (-NH-), 1710 (сложноэфирна СО), 1620, 1530 (-Ct N ). Пример 5. 1-этил-1-(втор-бутокси)карбонилэтил )- 1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндоло- 2,3-а -хиношзин (цис- и транс- изомеры). , 1,00 Г {2,1 ммоль) перхлората 1-этил-1- (втор-бутоксикарбонилэтил)-1,2, 3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло- 2,3-а 1хинолизина гидрируют в 30 мл метанола в присутствии 1,00 г паллади на угле. Примерно через 20 мин поглощение водорода заканчиваетс , катализатор отфильтровывают , метанол отгон ют в вакууме, остаток обрабатывают 5%-ным раствором углекислого натри ,экстрагируют дихлорметаном . Экстракт сушат над сернокислым магнием, отгон ют дихлорметан, остающийс маслообразный продукт тсристал- лизуют из 10 мл диэтилового эфира и получают 0,25 г цис-изомера, т. пл. 142 144 С (изопропанол). ИК-спектр, 3300 (-NM-), 2760, 27ОО (полоса Больмана), 1698 (сложноэфирна СО). П р и м е р 6. Перхлорат 1-этил-1- -трет-бутоксикарбонилэтил)-1,2,3,4,6,7- -гексагидро-12Н-индоло- 2,3-а -хино лизин Из 3,00 г (8,5 ммоль) перхлората 1-атип-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло- 2 ,3-а -хинолизина подобно примеру 1 выдел ют основание, к его раствору в 40 МП дихлорметана прибавл ют 1 мл трет-бутано а и 3 мл трет-бутилакрилата Реакционную смесь выдерживают в течение 4 дней в атмосфере аргона, отгон ют растворитель в вакууме, остаток раствор ют в 20 МП изопропанола и подкисл ют 70%-ной перхлорной кислотой до рН 6. Кристаппический продукт отфильтровывают и по-лучают 2,7 г (66,5%) целевого, соединени , которое перекристаллизовывают из изопропанола, т. пл. 194-195 С. ИК-спектр, см 3360 (-МН), 171О (сложноэфирна -СО), 1618, 1525 (.). П р и м е р 7. 1-этил-1-(трет-бутоксикарбонилэтил )-1,2,3,4,6,7,12-12в октагидроиндоло- 2 ,3-aj-хинолизин, цис- и транс-изомеры). 2,00 г (4,2 ммоль) перхлората 1- -этил-1-(трет-бутоксикарбонилэтил)-1,2, 3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло-| 2,3-а -хинолизина гидрируют в 8О мл метанопа присутствии 3,0 г паллади на угле. После поглощени рассчитанного количества одорода (примерно 1 ч) катализатор отфильтровывают, отгон ют метанол в акууме, остаток обрабатьгоают 5%-ным раствором углекислого натри и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над сернокислым магнием, растворитель отгон ют в вакууме и полученный маслообразный продукт кристаллизуют из 10 мл изопропанола, получа 1,0 г цис-изомера т. пл. 190-191°С. ИК-спектр, см 3380 (NU-), 2780, 2720 (полоса Бопьмана), 1708 (сложноэфирна S СО). Маточный раствор хроматографируют на силикагеле (см. пример 2) в системе бензол-метанол (14:3), элюиру ацетоном . RP транс-изомера больше R,цис-изомера . Таким образом получают дополнительно 0,03 г цис-изомера (общий выход 1,03 г или 65%) и 0,1 г (6,3%) транс-изомера, который после перекристаллизации из изопропанола плавитс при 121-122с. ИК-спектр, см;- 3820 (NH-), 2780, 2720 (полоса Больмана), 1695 (сожноэфирна - СО). П р и М- е р 8. 1о1-этил-1-(оксикарбонилэтил )-1,2,3,4,6,7,12,12во1- октагидроиндоло ,3-aJ -хинолизин и Id.-этил-1- (оксикарбонилэтил)- 1,2,3,4,6,7, 12,12 в р)-октагидроиндоло- 2,3-аЗ-хинолизин , а также их смесь. 6,00 г смеси цис- и транс-изомеров 1-этил-1-(метоксикарбонилэтил)-1,2,3, 4,6,7, 12, 12в-октагидроиндоло-12,3-аЗхинолизина кип т т в 30 мп 9 5%-ного этанола с 1,5 г твердой гидроокиси натри в течение 1 ч. Затем отгон ют растворитель , остаток раствор ют в 30 мл воды и рН раствора довод т до 6 прибавлением уксусной кислоты. Осадок отфильтровьта- ют, промьтают водой и затем метанолом и получают 5,4 г (93%) смеси изомеров указанного выше соединени . 8,00 г смеси изомеров раствор ют при кип чении в 54 мл диметилформами- да, охлаждают и выдел ют 3,8 г (47,5%) чистого транс-изомера,т. пл. 148-150 С. Маточный раствор смешивают с 12 мл воды и получают 2,8 г (35%) чистого цис-изомера,т, пл. 249-250 С, Пример 9. 1с1-этил-1-(втор-бутоксикарбонилзтил )-1,2,3,4,6.7,12,12в 5-октагидроиндоло- 2,3-а -хинолизин (транс-изомер). К 2,00 г (Зммоль) lot-этил-1- (оксикарбонилэтил)-1,2,3,4,6,7,12,12 в - октагидроиндоло- 2,3-аЗ хинолизина 116 при охлаждении льдом прибавл ют 4 мп тионилхпорида и перемешивают в тече ние 30 мий при О С. Избыток тионипхлорида удал ют посредством промывки абсолютным диэтиловым эфиром и повторной декантации, полученный хлорангид рид (в ИК-спектре полоса 1780 см дл хлорангидридного СО) смешивают с 5 м втор-бутанола и перемешивают 1 ч при ОС. Гидрохлорид эфира осаждают абсолю ным диэтиловым эфиром и очищают повторной декантацией. Полученную соль раствор ют в воде, раствор подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируют дихлорметаном . Органический раствор сушат на сернокислым магнием, растворитель отго н ют и полученный маслообразный продукт кристаллизуют из изопропанола, получа 1,00 г (42%) указанного выше соединени , т. пл. 98-99 С. 1,63 г (5 ммоль) fd.-этил-1-карбокс этил-1,2,3,4,6,7,12,12в -октагидроиндоло- 2 ,3-aj -хинолизина раствор ют при легком нагревании в 12,3 мл гекса метилтриамида фосфорной кислоты, прибавл ют 0,80 г безводного углекислого капи и 3,24 г (22,3 ммоль) втор-бу- тилбромида, перемешивают при комнатно температуре в течение 24 ч, выливают в 100 мл воды и несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенны экстракты промывают водой,, сушат над сернокислым магнием, отгон ют растворитель и остаток (1,60 г) перекрисгаллизовывают из 5 мл изопропанола, получа 1,ЗО г (68,5%) указанного выше соединени , т. пл.98-99°С. П р и м е р 10. 1с1-Этил-1-(изопр оксикарбонилэтил)-1,2,3,4,6,7,12, 12воС-октагидроиндоло- 2,3-aj хинолизин. 3,00 г (0,92 ммодь) 1а(.-этил-1-(ок сикарбонилэтил)-1,2,3,4,6,7,12,12в jb- октагидроиндоло-1 2,3-aj хино лизина обрабатывают тионилхлоридом;К получен ному хлорангидриду при перемешивании и охлаждении прибавл ют 2О мл изопропанола , перемешивают 1 ч при О С и дл полного осаждени соли добавл ют абсолютный диэтиловый эфир. Кристалли ческий продукт отфильтровьтают и промывают диэтиловым эфиром, раствор ют в смеси ацетон- вода (1:3) подщелачивают концентрированным водь м раствором аммиака, осадок отфильтровьгоают и промьтают водой. Получают 1,7 г (53%) целевого соединени , которое пер кристаллизовывают из изопропанола т. пл. 163-1 . ИК-спектр, 3400 (-NH- ), 172О изопр.) Пример, 11. 1 ot-Этил-1-(изoпpoпoкcикapбoнилэтил )-l,2,3,4,6,7,12, 12в октагидроиндоло- 2,3-aJ- хинолизин. инолизин. Из 3,00 г (0,92 ммоль) 1о -этил-1 (оксикарбонилэтил-)-1,2,3,4,6,7,12,12вft-октагидроиндоло- 2 ,3-а хинолизина, как в примере 10, получают хлорангидрид, при охлаждении льдом смешивают его с 20 мл изопропанола и выдерживают 1 ч при О С. Гидрохлорид осаждают прибавлением абсолютного диэтилового эфира. Продукт отфильтровьюают, промывают диэтиловым эфиром и раствор ют в смеси ацетон вода (1:3). Раствор подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над сернокислым магнием, отгон ют растворитель и маслообразный остаток кристаллизуют из изопропанола,получа 1,4 г (45%) указанного выше соединени , т. пл. 96-98 С. ИК-спектр, см-1 3310 (-NH-) 2800, 275О (полоса Бопьмана); 171О (-СО-изопр .). Пример 12.1й.-Этил-1-(н-октилоксикарбони лэтил)-1,2,3,4,6,7,12,12ъ и-октагидроиндолo- 2,3-aJ хинолизин. К 4,0 мл охлажденного до тионилхлорида прибавл ют при перемешивании 2,00 г (0,61 ммопь) 1о этил-1-(оксикарбони лэтил)-1,2,3,4,6,7,12,12в |3-октагидроиндоло- ,3-а |-хинолизина, перемешивают 1 ч. Избыток тионилхлорида удал ют посредством промывки абсолютным диэтиловым эфиром и декантации. К полученному хлорангидриду (в ИК-спектре полоса 1780 см дл хлорангидридного -СО) прибавл ют 5 мл н-октанола, перемешивают 90 млн при О С, гидрохлорид октилового эфира осаждают путем прибавлени абсошотного диэтилового эфира и очищают многократной декантацией с диэтиловым эифром. Соль раствор ют в воде, подщелачивают раствор концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над сернокислым магнием и хроматографируют на силикагеле (см. пример 2) в системе бензогь-этанол (14:3), элюиру диэтиловым эфиром. После элюировани вещества с самым боггьшим значением Rfполучают 1,2 г (44%) маслообразного хроматографически однородного целевого вещества. HK-cneKTp,ctvrl-3320 (-MH- ), 272 2690 (полоса Бопьмана), 1710 (спожн эфирна -СО) . Пример 13, 1с1.--Этип-1-(н- -октипоксикарбонипэтип)-1,2,3,4,6,7,12 12вРгОКтагидроиндопо- 2,3-аЗ хинопиПровод т опыт аналогично примеру 1 но в качестве исходного вещества примен ют 1:,0 г 1о1-эти№-1-(оксикарбонилэтип ()-1,2,3,4,6,7,12,12вр- октагидроиндоло- 2 ,3-aj хинолизина. Выход хрома тографически однородного маслообразног продукта 1,32 г (49%). ИК-спектр,см, 3350 (-NH-) 2720 (полоса Бопьмана), 1720 (сложноэфир- на -СО). Пример 14. Перхлорат 1-н-бути - 1-(метоксикарбонилэтил)-1,2,3, 4,6,7-гексагидро-12Н-индоло- 2,3-а хинолиз 5,0 г (13,3 ммоль) перхлората 1-н- -бутип-1,2,3,4,6, 7-гексагидро-12Н-индoлo-L2 ,3-а -хинопизина суспендируют в 50 мл дихлорметана и при посто нном перемешивании в атмосфере аргона прибавл ют 10 мл 2н раствора гидроокиси натри и 40 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают 10-15 мин, органическую фазу отдел ют, сушат над сернокислым магнием, фильтруют и к фильтрату, который содержит 1-н-бyтил- -1, 2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло- -,3-a1- хинолизин, прибавл ют 5,0 мп (55,3 ммоль) свежеперегнанного метилакрилата . Быстро окрашивающийс в красный цвет раствор насыщают аргоном и выдерживают 2 дн при комнатной тем пературе. После этого времени исходное вещество нельз обнаружить даже с помощью хроматографии. Раствор упариваю в вакууме при максимальной температуре бани 50 С. Остающийс маслообразный продукт раствор ют в метаноле и рН раствора довод т до 7 прибавлением 70%-ной перхлорной кислоты. Раствор выдерживают при комнатной температуре , выдел ют 5,О5 г кристаллического желтого вещества, перекристаллизовываю его из метанола и получают 4,60 г (74,2%) целевого соединени , т. пл. 184-185 С. Вычислено,%: С 59,15; Н 6,94; N 6,00. C.jHj. Найдено,%: С 59,15;Н 6,85;N6,42. ИК-спектр, см 3300 (индоп- N Н- ), 1728 (.CsO), 1625 () Пример 15. 1с --н-Бутил-1- (метоксикарбонилэтил)-1,2,3,4,6,7,12, 12BOL- октагидроиндоло- Г2,3-аЗ -хинолиЗИН (цис-изомер) и 1о -ц-бутил-1-(метоксикарбонилэтил )-,2,3,4,6,7,12, 12в (Ь-октагидроиндоло- 2,3-а хинопизин (транс-изомер). 2,60 г (5,57 ммоль) перхлората 1...Н-бутил-1-(метоксикарбонилэтил)-1,2, 3,4,6,7-гексагидроиндоло- 2,3-а} хинолизина раствор ют в 100 мл метанола, охлаждают до О С и при посто нном перемешивании небольшими порци ми смешивают с 1,30 г (3,3 ммоль) боргидрида натри . Перемешивают 1 ч, подкисл ют 5 н. раствором сол ной кислоты до рН 3, упаривают в вакууме до 15 мл, остаток разбавл ют 200 мл дистиллированной воды и экстрагируют 5О мл дихлорэтана. Экстракт сушат над сернокислым магнием, упаривают, маслообразный остаток кристаллизуют из метанола и получают 1,45 г (70%) смеси изомеров. Смесь изомеров раствор ют в метаноле , смешивают с 7О%-ной перхлорной кислотой и получают 1,55 г перхлоратов. Перхлораты изомеров раздел ют фракционной кристаллизацией из метанола. Получают 0,9 О г имеющего большее значение R- транс-изомера, т. пл. 213-214°С. Вычислено,%: С 63,21j Н 7,6i; N 6,41. НззсеN 0(436,96). Найдено,%: С 65,17; Н 7,58; N6,86. ИК-спектр, 3890 (индогь-МН-), 1738 (). Кроме того, получают 0,25 г имеющего меньшее значение к, цис-изомера, т. пл. 206-2О8С. Найдено,%: С 63,21; Н 7.45;N6,70 ИК-спектр, см;.3885 (индол-NH -), 1730(-С50). Пример 16. Внутренн соль 1-этил-1-(этоксикарбонилэтил)1,2,3,4,6 ,7-гексагидроиндоло- 2,3-а -хинолизина. 1О г (28,4 ммоль) перхлората 1этил-1 ,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло- 2 ,3-а -хинолизина суспендируют в 100 мл дихлорметана, прибавл ют 75 мп дистиллированной воды и 20 мп 2 н. раствора гидроокиси натри . Смесь встр хивают 10 мин в делительной воронке, водную фазу еще раз встр хивают с 2Омп дихлорметана и дихлорметановые фазы объедин ют, сушат над сернокислым магнием , фильтруют, смешивают с 10 мп свежеперегнанного этилакриапа, тщательно перемешивают, продувают азотом, выдерживают в течение 2 дней при комнатной температуре, отгон ют растворитель в вакууме и темный маслообразный остаток кристаллизуют из этанола, получа 8,30г (79,1%) оранжево-красного 156 кристаппического вещества, т. пп. 90- Вычиспено,%: С 71,32; Н 8,16; N 7,56. 370,48). Найдено,%: С 71,57; Н 8,18; N7,18 ИК-спектр, см -1728 (), 1610 (). Спектр ЯМР: ,28 (1Н, индог - NH-J, tr--2,68 (4Н, ароматический водород), ,95 (2Н, сложный эфир, ), t 9,20 (ЗН,апкип-СНз). Пример 17. 1о|,-этип-1-(этоксикарбонипэтип )-1,2,3,4,6,7,12,12BoL -октагидроиндопо- 2,3-.a} хинопизин (цис„„„ . „ Н /-I/ изомер) и 1с.-этип-1-(этоксикарбонипэтил )-1,2,3,4,6,7,12,12вр-октагидроиндоло-l2 ,3-al хинолизин (трано-изомер 7,2О г (19,5 ммоль) внутренней со и 1о -этип-1-(этоксикарбонилэтип)-1, 3,4,6,7-гексагидроиндоло- 2, хинопизина суспендируют в 2ОО мп метанола охлаждают до О С и небольшими порци ми см шиваютс2,50г (66,2 ммоль) боргидридан ри , перемешивают в течение 1 ч при О С, прибавл ют 5 н. раствор сол ной киспоты до рН 3 и упаривают растворитель в вакууме. Остаток суспендируют в воде, при охлаждении добавл ют 40%-ный водный раствор гидроокиси натри до рН 10 и три раза экстрагируют дихлорэтаном (50,30 и 20 мп). Объединенные экстракты сущат над сернокислым магнием, фильтруют, упаривают в вакууме и маспообразный остаток растирают с этанолом. Получают 5,10 г (74,2%) белого кристаллического вещества, которое подвергают фракционной кристаллизации из 10кратного объема этанола. Получают 3,20г (46,4%) транс-изомера, т. пл. 130- и О,9О г (13,1%) цис-изомера, т. пл. 114-11.5С. Вычислено,%: С 74,54; Н 8,53: N7,90. ,48). Найдено,%: С 74 ,76; Н 8,80; N7,84 (транс-изомер)j С 74,80j Н 8,58j N8,12 (цис-изомер). ИК-спектр дл транс-изомера, см : 3380 (индол.-МН-)а725 (). ИК-спектр дл цис-изомера, см 343О (индол -NH-), 1738 (). Спектр ЯМР дл цис-изомера 2,15 (Н,индол -NHr), ,45-3,00 (4Н, ароматический водоР .ОД) 7 Спектр ЯМР дгш транс-изомера: Г 1,12 (1Н, индол-NH-), ,4О-3,05 (4Н, ароматический водород ), ,78 {2Н, сложный эфир-СН-), Т 9,32 {ЗН, агшил -СН.), Во всех примерах ИК спектр снимают в К8г, а спектр ЯМР - в дейтерохпороформе . Формула изобретени Способ по Лучени 1 ашсип-1 { 5 апкокси карбонипэтил)-1,2,3,4,6,7,12,12в-окта- fi/ - j.,-,-, ,-, , j,, Л- .J гидроиндопо- 2,3-а}-хинопизина общей формулы ОД R-C-CH2- Jll2 Л 2 алкокси, содержащий 1-8 атомов углерода, R - алкил, содержащий 1-4 атома углерода, причем св занный волнистой линией атомом водорода может находитьс в цис- иди транс-положении по отноще- нию к алкилу R или его солей, заключающийс в том, что 1-алкил-2,3,4,6 ,7,12-гексагидроиндоло- 2,3-аЗ хинолизин общей формулы де R - апкил, содержащий J.-4 атома глерода, или его соль, подвергают взаиодействию со сложным эфиром акриловой ислоты общей формулы ( II де R - алкокси, содержащий 1-4 атома глерода образовавщеес соединение обей формулы (iH:2 .2
1761910718
станавпивают борги{фидом натри илидующей этерификацией поттученньгх изомеводородом в присутствии паплади на угле,ров и выделением целевого продукта в
полученный сложный эфир гидропизуют досвободном виде или в виде соли, соответствующей карбоновой кислоты, ко-Источники информации, прин тые во
торую раздел ют на цис- или трано-изо-внимание при экспертизе: мерьг путем фракционной кристаллизации 51- Патент СССР №460626,
или тонкослойной хроматографии с после-кл. С 07 D 471/04, 15.О2.75.