CS199629B2

CS199629B2 - Method of producing 1-alkyl-1-/beta-alkoxy-carbonyl-ethyl/-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/2,3-a/quinolizines

Info

Publication number: CS199629B2
Application number: CS764209A
Authority: CS
Inventors: Csaba Szantay; Lajos Szabo; Gyoergy Kalaus; Egon Karpati; Laszlo Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1975-06-27
Filing date: 1976-06-25
Publication date: 1980-07-31
Also published as: DE2625672A1; DK140941C; DK281676A; YU39481B; ATA415376A; BE843288A; FR2315273A1; PL97658B1; US4089856A; FR2315273B1; DK140941B; BG26535A3; IL49755A0; AU499923B2; DD132435A5; IL49755A; CH624955A5; JPS525799A; SE430693B; SE7607171L

Description

Vynález se týká způsobu výroby 1-alkyl-l- (β-alkoxykarbonyletyl) -1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroinďolo (2,3-a) chinolizinů obecného vzorce I,

kde

R¹ je hydroxylová skupina nebo alkoxy- skupina s 1 až 18 atomy uhlíku a

R² alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a atom vodíku, vázaný vlnovkou, může stát v cis nebo trans poloze vůči alkylové skupině R2, jakož i jejich solí, optických přístrojů antipodů a čistých cis nebo trans forem těchto sloučenin.

Je známo, že l-etyl-l-(3-metoxykarbonyletyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-(2,-

3-a)chinolizin, meziprodukt syntézy vinkaminu, se může získat z tryptaminu reakcí s dime-tylesterem kyseliny 4-etyl-4-formyl- pimelinové, reakcí získaného esteru laktamu se sirníkem fosforečným a desulfurací vzniklého esteru thiolaktamu ve formě směsi isomerů cis a trans [srovn. Lloydia 27435 (1964); USA patentový . spis . 3 454 583; belgický patentový spis· 765 006; DOS 2 115 718).

Tento způsob syntézy . vykazuje však ten nedostatek, že jsou k němu . nezbytné těžko přístupné a drahé výchozí látky a jednotlivé kroky syntézy mohou být prováděny jen zdlouhavě.

Nyní b.ylo zjištěno, že l-alkyl-l-(S-alkoxykaгOonylěty 1)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo( 2,3-a jchinollziny obecného vzorce . I a jejich soli, jakož i optické antipody a čisté cis, popřípadě trans formy těchto sloučenin mohou být vyrobeny podstatně . jednodušeji a výhodněji, tím, ‘že se 1-alkyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo (2,3-a) chinozolin obecného vzorce II,

199829 kde

R² je alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jeho adiční sůl kyseliny nechá zreagovat s esterem kyseliny akrylové obecného vzorce III,

R3_ C—CH=CH₂ (III)

II o

kde

R³ je alkoxyskupina, získaná sloučenina obecného vzorce (IV), kde

kde

R² a R³ mají shora uvedené významy, nebo její adiční sůl kyseliny se redukuje, získaný ester se popřípadě hydrolyzuje na odpovídající volnou karboxylovou kyselinu, obsahující na místě R¹ hydroxylovou skupinu, obecného vzorce I, a/nebo se převede v jiný alkylester obecného vzorce I, obsahující na místě R¹ alkoxyskupinu R³, a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede v adiční, sůl kyseliny nebó kvartérní sůl, nebo v případě volných karboxylových kyselin se převede v sůl kovu, přičemž se v případě, že je to žádáno, rozloží racemický meziprodukt nebo konečný produkt syntézy v optické antipody a popřípadě se další reakční kroky provedou s opticky aktivními sloučeninami,· a/nebo se meziprodukt, získaný ve formě směsi cis a trans isomerů, nebo konečný produkt syntézy rozloží v čisté cis, popřípadě trans formy a popřípadě se provedou další reakční kroky s cis, popřípadě trans sloučeninami.

Převedení esteru, získaného jako redukční produkt, obsahujícího na místě R¹ alkoxyskupinu R³, ale jinak odpovídajícího obecnému vzorci I, v jiný ester, obsahující na místě R¹ požadovanou alkoxyskupinu, obecného vzorce I, se může provádět buď bezprostředně reesterifikací, provedenou o sobě známým způsobem, nebo rovněž o sobě známým způsobem větším počtem kroků a/hydrolýzou a zesterifikováním volné karboxylové kyseliny nebo její soli alkylačním činidlem nebo b/hydrolýzou, zpracováním získané karboxylové kyseliny halogenačním činidlem a reakcí získaného halogenídu s alifatickým alkoholem R¹—OH.

Při reakci výchozí látky obecného vzorce II s esterem kyseliny akrylové obecného vzorce III získá se sloučenina obecného vzorce IV obvykle ve formě vnitřní soli, která však může být popřípadě zpracováním s kyselinou, například s kyselinou solnou, chloristou atd., převedena v odpovídající adiční sůl kyseliny. Při redukci těchto sloučenin, která může být provedena libovolnými metodami, vhodnými pro nasycení dvojné vazby, například chemickými redukčními prostředky, zejména komplexními hydridy, jako lithium- nebo natriumborhydridem nebo katalyticky aktivovaným vodíkem, se redukční produkt obecného vzorce I (který na místě R¹ obsahuje alkoxyskupinu R³) obecně získá ve formě směsi cis a trans Isomerů, která se může potom popřípadě rozložit bezprostředně nebo po předchozím oddělení optických antipodů v čisté cis nebo trans formy.

Rozložení získané směsi cis a trans Isomerů esterů nebo volných karboxylových kyselin obecného vzorce I se může provádět známými fysikálními metodami, například frakční krystalizací nebo preparativní chromatografií na tenké vrstvě. Předností způsobu podle vynálezu je obzvláště to, že se volné karboxylové kyseliny, obsahující na místě R¹ hydroxylovou skupinu obecného vzorce I, mohou rozložit obzvláště jednoduchým způsobem na cis, popřípadě trans formy.

Jestliže se mají získat sloučeniny obecného vzorce I ve formě čistých cis, popřípadě trans isomerů, potom se postupuje podle obzvláště výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu tak, že se estery získané redukcí sloučeniny obecného vzorce IV převedou v odpovídající volné karboxylové kyseliny obecného vzorce I (R¹ = OH) a tyto karboxylové kyseliny, získané ve formě směsi cis a trans isomerů, (popřípadě po předchozím oddělení optických antipodů), se podrobí frakční krystalizací. Frakční krystalizace se může v nejčastějším případě provést obzvláště jednoduše tím, že se směs cis a trans isomerů karboxylové kyseliny za horka rozpustí ve vhodném, s vodou mísitelném organickém rozpouštědle, například v dimetylformamidu; při ochlazení vykrystaluje z roztoku níže tající trans karboxylové kyselina; jestliže se potom po oddělení krystalů organický roztok doplní vodou, pak se vyloučí tající cis karboxylová kyselina z roztoku rovněž v krystalické formě.

Separace optických antipodů se může rovněž výhodně provádět s volnými kyselinami obecného vzorce I, neboť volná karboxylové skupina poskytuje dobrou možnost tvorby diastereomerních solí s opticky aktivními bázemi.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrobit podle E. Weinkerta a spoluprac., J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965). Vzhledem к tomu, že tyto slouče199629 niny Jsou ve _ formě adičních solí kyselin stálejší, je výhodné vyrobit je v této formě, například jako chloristan, a báze obecného vzorce II, která se má přidávat jako výchozí sloučenina, se uvolní bezprostředně před . použitím ze soli obvyklým způsobem, například zpracováním soli rozpuštěné v inertním, s vodou nemísitelném organickém rozpouštědle, v · inertní atmosféře se silnější bází, například s vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu.

Báze získaná shora uvedeným způsobem jako roztok v inertním organickém rozpouštědle, obecného vzorce II, se může potom bezprostředně nechat zreagovat s esterem kyseliny akrylové obecného vzorce III nebo s jeho roztokem, například v terc.butanolu. Při této reakci nehraje teplota a doba reakce žádnou rozhodující úlohu; s výhodou se může reakce provádět při teplotě místnosti, s reakční dobou 6 hodin až 6 dní, popřípadě v atmosféře inertního plynu.

Jako produkt této reakce se .získá odpovídající sloučenina obecného vzorce IV ve formě vnitřní soli. Ténto produkt se může použít pro další reakční krok bezprostředně v této formě nebo po převedení vnitřní soli v adiční sůl kyseliny. Převedení vnitřní soli v adiční sůl kyseliny se může provádět obvyklým způsobem, například zpracováním s kyselinou, například s kyselinou solnou nebo chloristou.

Redukce sloučeniny obecného vzorce IV, popřípadě její adiční soli kyseliny se může provádět libovolnou, po nasycení dvojné Vazby přítomné v kruhu, vhodnou metodou, s výhodou chemickými redukčními prostředky nebo katalyticky aktivovaným vodíkem.

Jako chemické redukční prostředky jsou zejména vhodné komplexní kovové hydridy, jako· lithiumborhydrid nebo· natriumborhydrid. Redukce takovýmito borhydridy se může provádět ve vodném, alkoholickém, například metanolickém' nebo vodně alkoholickém roztoku . nebo suspensi, s výhodou při teplotě okolo 0 °C. Redukční prostředek · se přitom s výhodou používá v 1,5 až 7násobném molárním množství a směs se . míchá asi 15 minut až 7 hodin.

Jestliže se redukce provede katalytickou hydrogenací, pak se mohou použít .kovy, například · paládium, platina, nikl, železo, měď, kobalt, chróm, zinek, molybden, wolfram atd., nebo jejich kysličníky, popřípadě sirníky, jako katalyzátory. · Vzácné kovy se přitom používají s výhodou ve formě nanesené na inertním nosiči, nikl nebo · kobalt ve formě Raneyových kovů. Katalytická hydrogenace se· s výhodou provádí v · inertním rozpouštědle, například · alkoholu, etylacetátu, ledové kyselině octové atd., zejména však v metanolu nebo etanolu. Při použití katalyzátorů kysličníků platiny se pracuje s výhodou v neutrálním nebo kyselém prostředí, při použití Raneyova niklu v ne utrálním. nebo alkalickém prostředí. Teplota, tlak a · doba trvání hydrogenace může v závislosti na výchozích látkách kolísat v širokém rozmezí, obecně se však může hydrogenovat při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku až do ukončení pohlcování vodíku.

Při zpracování reakční směsi hydrogenace obvyklým způsobem se produkt získá nejčastěji bezprostředně v krystalické formě, ale i redukční produkty vylučující se popřípadě v amorfní nebo- krystalické formě · se. mohou snadno, · nejčastěji z obvyklých rozpouštědel, například z alifatických alkoholů nebo· eterů, vykrystalovat.

Estery obecného vzorce I vyrobené popsanou redukcí esteru kyseliny akrylové, použitého jako výchozí látky, obsahující na místě R1 alkoxyskupinu R³, se získají obecně ve formě racemické · směsi · cis a trans izomerů.

Jestliže · se mají získat volné karboxylové kyseliny ( R^a = OH) nebo· ester, · obsahující na místě Ri jinou alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, obecného vzorce I, může se ihned získaný ester obecného vzorce I · o sobě známým způsobem hydrolyzovat na volnou karboxylovou kyselinu, popřípadě se může reesterifikovat na · požadovaný ester obecného vzorce I, · nebo · nejdříve hydrolyzovat a potom zesterifikovat volnou karboxylovou kyselinu ihned, na příklad alkylhalogenidem, · nebo nejprve převést v halogenid kyseliny a tento převést reakcí s odpovídajícím · alifatickým alkoholem na požadovaný ester. Všechny tyto· reakce se mohou provádět o sobě známým způsobem obvyklými metodami hydrolýzy, popřípadě esterifikace. Tak se může hydrolýza esterů obecného vzorce I provádět v alifatickém alkoholu, · například etanolu, v přítomnosti báze, s výhodou hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, při teplotě varu reakční směsi.

Esterifikace získaných volných karboxylových kyselin je obzvláště hladká · a proveditelná s dobrými výsledky, když se volné karboxylové kyseliny obecného vzorce . I (Ri = OH) zpracují nejdříve s halogenačním činidlem a potom se · získaný halogenid kyseliny zestérifikuje opovídajícím alkoholem obecného vzorce R1—OH, kde R1 má shora uvedený význam.

Pro převedení volných karboxylovýoh kyselin obecného·, vzorce I v odpovídající halogenidy se mohou použít různá halogenáční činidla, zejména chlorační · činidla, jako fosforoxychlorid, fosforthiochlorid, · fosforpentahalogenidy, zejména však thionylchlorid. Halogenace se může · s výhodou provádět při nižších teplotách, asi okolo 0 °C, v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla a anorganické nebo organické báze. Získaný halogenid kyseliny se může také' · ihned v reakční směsi, popřípadě po · odstranění přebytečného · halogenačního · činidla nechat zreagovat s odpovídajícím alkoholem; tato reakce se provádí s výhodou asi při 0 °C s reakčními dobami asi 30 minut až 2 hodin.

Esterifikace volných karboxylových kyselin obecného vzorce I se však může také provést ihned, reakcí kyseliny, popřípadě v přítomnosti anorganické báze, například louhu sodného, uhličitanu draselného, hydridu sodného atd., s alkylačním činidlem, například alkylhalogenidem, s výhodou alkylbromidem nebo zejména s alkyljodidem. Tato reakce se s výhodou provádí v dipolárním aprotickém rozpouštědle, například v triamidu hexametylfosforečné kyseliny nebo v dimetylformamidu. Je však také možné volné karboxylové kyseliny obecného vzorce I nejdříve převést reakcí s anorganickou bází v odpovídající sůl a potom tuto sůl zpracovat s alkylhalogenidem.

Sloučeniny obecného vzorce I vyrobené podle vynálezu se mohou převést reakcí s vhodnými kyselinami ve fysiologicky nezávadné soli. Ke tvorbě solí se mohou použít anorganické kyseliny, jako kyselina solná, bromovodíková, sírová nebo kyselina fosforečná, organické karboxylové kyseliny, jako kyselina mravenčí nebo octová, kyselina propionová, šťavelová, glykolová, maleinová, fumarová, jantarová, vinná, askorbová, citrónová, jablečná, salicylová, mléčná, benzoová nebo skořicová, alkylsulfonové kyseliny, například kyselina metansulfonová, kyseliny arylsulfonové, například kyselina p-toluensulfonová, aminokyseliny, jako kyselina asparagová, glutamová, N-acetylasparagová, N-acetylglutamová atd.

Pro tvorby solí se sloučeniny obecného vzorce I rozpustí v inertním rozpouštědle, například v metanolu, a potom se doplňují odpovídajícími kyselinami až do dosažení slabě kyselé hodnoty pH (asi 6]. Požadovaná sůl krystaluje buď Ihned z roztoku, nebo se může vysrážet přídavkem organického rozpouštědla, nemísitelného s vodou, například éteru.

Volné karboxylové kyseliny obecného vzorce I (R^X = OH) se mohou také převést obvyklým způsobem v kovové soli, například v soli alkalických kovů, jako sodné nebo draselné soli, nebo v soli alkalických zemin.

Způsobem podle vynálezu se mohou vyrobit sloučeniny obecného vzorce I jednoduchým způsobem, ve vysokých výtěžcích a s vysokým stupněm čistoty. Způsob se může také výhodně použít pro výrobu nových, dosud nepopsaných, farmakologicky aktivních derivátů indolochinolizinů, působících snížení krevního tlaku a rozšíření krevních cév. Z derivátů indolochinolizinů vyrobitelných podle vynálézu obecného vzorce I byly až dosud známy jen cis a trans formy

1-etyl-l- (metoxykarbonyletyl) -1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo (2,3-a) chinolizinu (vzorec I, R¹ = metoxy, R² = etyl), výroba ostatních, dosud neznámých sloučenin obecného vzorce I je rovněž předmětem vynálezu.

Nové sloučeniny vyrobitelné podle vynálezu, obecného vzorce I mohou na místě R¹obsahovat hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 2 až 18 atomy uhlíku, například etoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, sek.butoxyskuplnu, terc.butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, isopentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, heptyloxyskupinu, oktyloxyskupinu, nonyloxyskupinu, decyloxyskupinu, undecyloxyskupinu, cetyloxyskupinu atd., a když R² není etylová skupina, mohou také obsahovat metoxyskupinu. R² může být v těchto sloučeninách alkylová skupina s rovným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, například metylová skupina, etylová skupina, n-propylskupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, terc.butylová skupina atd. Jako obzvláště výhodné se ukázaly nové sloučeniny obecného vzorce I, které na místě R¹ obsahují metaxyskupinu, isopropoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terc.butoxyskupinu n$bo n-oktyloxyskupinu a na místě R² n-butylovou skupinu (v případě, že R¹ není metoxyskupina], etylovou skupinu. Obzvláště hodné pozornosti jsou sloučeniny, které na místě R¹ obsahují sek.butoxy nebo terc.butoxyskupinu, na místě R² etylovou skupinu, a ve kterých atom vodíku v cis poloze v poloze 12b.

Farmokologické vlastnosti těchto sloučenin byly zkoušeny obvyklými metodami a srovnány se známou sloučeninou vinkaminem. Vyšetřování byla prováděna na psech narkotlzovaných pentobarbitalem. Prokrvení končetin bylo měřeno na Arteria femoralis, na prokrvení mozku bylo usuzováno z naměřených hodnot prokrvení Arteria carotis interna. Odpor cév byl vypočten z odpovídajících hodnot krevního tlaku a proudění krve.

Látky, které se měly zkoušet, byly aplikovány intravenózně v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti. V následující tabulce jsou shrnuty průměrné hodnoty z hodnot naměřených u šesti zvířat a hodnoty vztažené na jejich stav před aplikací.

Průměrné hodnoty změn vznikajících při aplikaci 1 mg/kg (i. v.) látka 1 2 3 4 5 6

A	i+24	-2,4	i+31	—0,9	—50	4-57
В	'+53	-2,8	+ 4	—3,5	—81	+38
C	+47	-1,1	1+48	-0,5	—52	+66
D	1+28	-2,3	í+ 2	-1,9	—37	+12
E	!+ 4 ’	-0,4	0	0	0	— 2
F	+22	-1,9	h-24	—0,8	—20	+ 6
G	+48	-3,7	+18	-1,6	—31	+21
H	(+48	-2,2	1+45	-1,4	-21	+45
I	+60	-3,1	+17	-1,1	—29	+16
I	'+45	-1,9	+40	-1,2	—21	+23
к	i+ 6	-2,1	4- 1	-0,5	— 1	0
L	+ 3	—2,1	+ 5	—0,6	—12	0
Vlnkamin	+19	-1,5	+ 0,9	-0,4	—19	—17

V záhlaví tabulky znamenají:

1: prokrvení končetin (ml/min), : odpor krevního oběhu v údech (Hg mm/ml min), : prokrvení mozku (ml/min), : odpor krevního oběhu mozku (Hg mm/ml min), : krevní tlak (Hg mm), β: tep (min¹).

Symboly písmen odpovídají následujícím sloučeninám:

A : l«-etyl-l-(metoxykarbonyletyl )-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo( 2,3-a) chinollzin a la-etyl-l-(metoxykarbonyletyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b/J-oktahydroindolo- (2,-

3-a) chinolizin (směs isomerů);

В : lafety 1-1-(metoxykarbonyletyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydróindolo (2,3-a) chinolizin;

C: lw-etyl-l-(metoxykarbonyletyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b(S-oktahy droindolo (2,3-a) chlnolizin;

D : Ιια-ety 1-1-( etoxykarbonylety 1)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydrolndolo (2,3-a) chinolízln;

E: l«-etyl-l-(hydrOxykarbonyletyl)-l,2,3,4,6^!,7,12,12ba-oktahydroindolo( 2,3-a) chinollzin;

F: lw-etyl-l-(lsopropoxykárbonyletyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroíndolo (2,3-a) chinolizin;

G: la-etyl-l-(lsopropoxykarbonyletyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b0-oktahydroindolo (2,3-a) chinolizin;

H : lw-etyl-l-(sek.butoxykarbonyletyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydrolndolo (2,3-a) chinolizin;

I : lw-etyl-l-(sek.butoxykarbonyletyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b/J-oktahydr oindolo (2,3-a) chinolizin;

J : loč-etyl-l-(terc.butoxykarbonyletyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo (2,3-a) chinolizin;

К: lai-etyl-l-(n-oktyloxykarbonyletyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b£-oktahydroindolo( 2,3-a) chinolizin;

L: lja-etyl-l-(n-oktyloxykarbonyletyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo (2,3-a) chinolizin.

Z tabulky je zřejmé, že isomerní cis a trans formy vykazují v každém případě rozdílný účinek. U sloučenin, ve kterých R¹ je propoxyskupina nebo butoxyskupina, působí transisomery všeobecně silněji na prokrvení údů, zatímco s ohledem na stimulaci prokrvení mozku je příznivější forma cis. U sloučenin, ve kterých R¹ má kratší řetězec, například u metoxyskupiny nebo etoxyskupiny, je trans konfigurace i s ohledem na prokrvení mozku aktivnější.

Z výsledků vyplývá, že účinek nových sloučenin, vyvolávající rozšíření cév, značně převyšuje v mnoha případech účinek vinkaminu. Zejména účinné jsou ty sloučeniny, ve kterých R¹ je metoxyskupina nebo butolxyskupina.

Pravděpodobná účinná dávka nových sloučenin může při parenterálním a orálním podávání činit několik desetin mg až 1 mg na kg tělesné hmotností. Dávkování bude závislé případ od případu na potřebách nemocného a je určováno s ohledem na všechny okolnosti daného případu lékařem na základě jeho odborných znalostí. Shora uvedené směrné hodnoty neznamenají nikterak omezení vynálezu, nýbrž mají pouze orientační charakter.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány na obvyklé léčebné preparáty. Preparáty mohou obsahovat jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I - jako racemát nebo opticky aktivní cis a/nebo trans formu. Formulace se vyrobí smíšením účinných látek s obvyklými pro přípravu parenterálně nebo enterálně apikovatelných preparátů, netoxlckými pevnými nebo kapalnými nosiči a/nebo pomocnými látkami. Jako nosiče se mohou například po11 užívat voda, želatina, laktóza, mléčný cukr, škroby, pektin, stearan hořečnatý, kyselina stearová, talek, rostlinné oleje, jako například olej podzemnicový, olivový atd., arabská guma, polyalkylenglykoly, vasellna atd. Účinné látky se zpracovávají na obvyklé formulace, jako pevné formulace, například kulaté nebo hranaté tablety, dražé, kapsle, pilulky, nebo kapalné formulace, například vodné nebo olejovité roztoky, suspense, emulze, sirupy, měkké želatinové kapsle, injikoivatelné roztoky ve vodě nebo oleji atd. — (Množství pevného nosiče v dávkovači jednotce se může měnit v širokém rozmezí a činí s výhodou asi 25 mg až 1 g.) Formulace mohou popřípadě obsahovat ve farmacii obvyklé pomocné látky, například konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli a pufry pro nastavení osmotlckého tlaku, chuťová korigencia a aromatické látky. Sloučeniny podle vynálezu mohou být přítomny v léčebných preparátech také spolu s ostatními farmakologicky účinnými látkami. Formulace se s výhodou připravují v dávkovačích jednotkách, které odpovídají požadované formě aplikace. Výroba léčebných preparátů se provátí o sobě známým způsobem pomocí metod známých pro výrobu léčiv, jako například proséváním, míšením, granulováním, lisováním nebo rozpouštěním. Formulace mohou být potom podrobeny dalším ve farmaceutickém průmyslu obvyklým pracovním pochodům (například sterilizaci).

Vynález bude blíže vysvětlen pomocí následujících příkladů provedení, aniž se omezuje na tyto příklady.

Příklad 1

Vnitřní sůl l-etyl-l-(metoxykarbonyletyl)-l,2,3,4,6,7,-hexahydro-12H-indolo(2,3-a)chinolizinu.

1,00 g/2,8 molu chloristanu l-etyl-1,2,3,-

4.6.7- hexahydaro-12H-lndolo (2,3-a) chinolizlnu se suspenduje v 10 ml dlchlormetanu а к této suspensl se za stálého míchání přidá v proudu dusíku směs 2 ml dvoumolárního hydroxidu sodného a 7,5ml vody. Reakční směs se míchá 5 až 10 minut, potom se organická fáze oddělí a usuší nad bezvodým uhličitanem draselným. Bezvodý roztok se doplní 1,2 ml metylakrylanu a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Na druhý den se reakční směs odpaří ve vakuu do sucha, zbytek se rozetře s 8 ml petroléteru, zfiltruje a promyje petroléterem. Po usušení se získá 0,88 g vnitřní soli 1-etyl-l- (metoxykarbonyletyl) -1,2,3,4,-

6.7- heixahydro-12H-indolo(2,3-a)chlnollzinu ve formě oranžově červených krystalů. Výtěžek 91 %; bod tání 110 °C.

Po překrystalování činí bod tání 114 až

115 ^eC (metanol).

Analýza pro C21H26N2O2. H2O (M == 356,45): vypočteno

C 70,76 %, H 7,92 °/o, N,7,86 %; nalezeno

C 70,58 %, H 7,88 %, N 7,59 %.

IR spektrum (v KBr):

max. 1728 (éster = CO) cm¹1603 (=C=N) cm¹.

Spektrum jaderné resonance (v deuterochloroformu):

τ = 2,3-3,5 cm (m, 5H, ařomat. H); τ = 6,44 (S, 3H —ОСНз);

τ = 9,17 (t, 3H —СНз).

UV spektrum (metanol): max.: 242 nm, log = 4,0086;

253 nm, log — 3,9813;

361 nm, log = 4,3443.

Příklad 2

1-Ety 1-1- (metoixykarbonyletyl )-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydrolndolo (2,3-a) chinollzin

300 g vnitřní soli l-etyl-l-(metoxykarbonyletyl)-l,2,3,4,6,7,-hexahydro-12H-lndolo(2,3-aJchinollzinu se rozpustí ve 30 ml metanolu а к roztoku se přidá za stálého míchání 200 mg natriumborhydridu. Směs se míchá ještě 45 minut, potom se přebytek natriumborhydridu rozloží ledovou kyselinou octovou a metanol se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 30 ml vody, hodnota pH roztoku se nastaví 5% roztokem uhličitanu sodného na 8 a roztok se potom extrahuje díchlormetanem. Organická fáze se usuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Získá se 0,27 g světlého oleje, který se zpracuje preparativní chromatografií na tenké vrstvě. Jako adsorbens se použije silikagel Merck (PF254.366), jako eluční činidlo směs benzenu a metanolu v poměru 14 : 2. Eluuje se éterem.

Éterický roztok, obsahující složky s větší hodnotou R_f, se odpaří. Tímto způsobem se získá 0,072 g trans isomerů, který taje při 150 až 152 °C.

IR spektrum (v KBř):

_max. 1710 (ester =C0)cm¹.

Odpařením éterlckého roztoku, který obsahuje složky s menší hodnotou R₍, se získá 0,122 g cis isomerů, který taje při 139 až 141 °C.

IR spektrum (v KBr):

_max. 1725 (ester =C0)cm¹.

14

Analýza pro C21H28N2O2 (Μ = 340,45): vypočteno

C 74,58 /o, Η 8,29 ®/o, Ν 8,23 ·%;

C 74,18 °/o, Η 8,37 %, Ν 8,16 % (trans isomer),

C 74,17 %, Η 8,43 %, Ν 8,26 % (cis isomer).

IR ·spektrum (v KBr):

trans isomer:

3320 cm⁴ (indol—NH); 1708 cm⁴ (=C=O); cis Isomer:

3400 cm-1 (indol —NH); 1732 cm’1 (=C=O).

Spektrum jaderné resonance (v deuterochloroformu):

trans isomer:

τ = 1,15 (1H, indol, —NH), τ — 2,42—2,95 (4H, aromat. H), τ = 6,23 (3H, CH3O-), τ « 9,33 (3H, alkyl—CHs);

cis isomer:

τ = 2,21 (1H, indol —NH), r = 2,46—3,07 (4H, arom. H), τ = 6,48 (3H, CHsO-), τ = 8,85 (3H, alkyl —CH3).

Příklad 3

1-Ety 14- (methoxykarbonylety 1) -1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo (2,3-a) chinolizin

147 g· vnitřní soli 1-sty14-(methíжykaгbonytety!) -l^S^^^-hexalrydro-^H-indolo(2,3-a) chinolizinu se rozpustí v 16 ml metanolu a hydrogenuje v přítomnosti 100 mg paládiového uhlí. Vypočítané množství vodíku pohltí nenasycená sloučenina během 20 minut. Reakční směs se · zpracuje způsobem popsaným · v příkladu 2. Získá se směs isomerů, jejíž fyzikální konstanty a výtěžek odpovídají údajům v příkladu 2.

Příklad 4

Chloristan 1-ethyl-l- (sek.butoxykarbonyletyl )-1,2,3,4,6,7,-hexahydro-12H-índolo (2,3-a)chinolizinu.

Ze 3,00 g (8,5 mmolů) chloristanu 1-etyl-

4,2,3,4,6,7-hsxahydro-12H-indolo (2,3-a)chinolizlnu se uvolní způsobem popsaným v příkladu 1 báze a k jejímu roztoku, připravenému se 40 ml dichlormetanu, se přidá nejdříve · 1 ml terc.butanolu, potom 3,0 ml sek.butylakrylanu. · Reakční směs se nechá stát pod atmosférou argonu 5 dní při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo oddestiliuje ve · vakuu, zbytek . se rozpustí ve 20 ml éteru, roztok se nastaví pomocí kyseliny chloristé na pH 6 a od vylučujícího se oleje še oddekantuje éter. Olejovitý zbytek se krystaluje ze 20 ml · isopropanolu. Získá se · 3,4 g (83 %) . shora uvedené slou čeniny, která taje při · 148 až 150 °C.

IR spektrum (v KBr):

3250 (—NH—), 1710 (ester =CO), 1620, 1530 (=CN=N) cm⁴.

Příklad 5 l-Etyl-l-(sek.butoxykarbonyletyl )-1,2,34,6,7,12,12b-oktahydroindolo( 2,3-a) chinolizin, jakož i jeho cis a transisomer.

1,00 g (2,1 mmolů) · chloristanu 1-etyl-1-)sek.butaxykarbonyletyl )-1,2,3,4,6,7,-hexahydro-12H-lndolo (2,3-a )· chinolizinia · se hydrogenuje ve , 30 ml metanolu a v přítomnosti 1,0 g paládiového uhlí. Asi po 20 minutách je ukončeno pohlcování vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, metanol se oddestiluje ve vakuu, zbytek se · zpracuje 5% roztokem · uhličtanu sodného a potom, se · extrahuje dichlormstansm. Dichlormetanový extrakt se · usuší síranem hořečnatým· a potom se dichlormetan oddestiluje. Zbylý olej se krystaluje z 10 ml . éteru. . Získá se . 0,25 g cis · isomerů, který · taje při 142 až 144 °C (isopropanol).

IR spektrum (v KBr):

3300 · (—NH—), · 2760, 2700 (Bohlmannovy pásy), 1698 (ester =CO) Cm⁴.

Příklade

Chloristan 1-ety 1-1- (terc.butoxykarbonylety 1) -l,2,3,4,6,7,-hexahydro-12H-indolo (2,3-ájchlnolizinu.

Ze 3,00 g (8,5 mmolů) chloristanu 1-etyl-l,2,3,4,6,7-h'exahydro-12H-indolo (2,3-a) chinolizinia se uvolní způsobem popsaným · v příkladu 1, báze a k jejímu roztoku, připravenému se 40 ml dichlormetanu, se přidá 1 ml terc.butanolu a ·3 ml terc.butylakrylátu. Reakční směs· se nechá stát 4 dny pod argonovou atmosférou. Potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, zbytek se rozpustí ve · 20 ml isopropanolu a hodnota pH roztoku se nastaví 70% kyselinou chloristou na 6. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se 2,7 g (66,5 %) chloristanu 1-etyl-1- (terc.butoxykarbi^i^i^l^l^i^i^l) -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo (2,3-a) chinolizinu,. který po překrystalování z isopropanolu taje při 194 · až 195 °C.

IR spektrum (v KBr):

3360 (—NH—), · 1710 (ester =CO), 1618, · 1525 (=C=N) cm⁴.

Příklad 7

1-Etyl-l- (tsrc.butoxykarbonyletyl·) -1,2,34,6,7,12,12b-oktahydroindolo (2,3-a) chinolizin, jakož i jeho . cis a trans, . isomery.

19,9629

2,00 ' g (4,2 mmolu) chloristanu 1-etyl-1- (terc.butoxykarbonylety 1) -1,2,3,4,6,7,-hexahydro-12H-indolo (2,3-a) chinalizinu se hydrogenují v 80 ml metanolu v přítomnosti 3,0 g paládiového uhlí. Po ' pohlcení vypočítaného množství vodíku (asi 1 hod.) se katalyžátor odfiltruje a metanol · se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se zpracuje 5% roztokem · uhličitanu sodného· a „ potom se extrahuje dichlormetanem. Extrakt se usuší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a získaný olej se krystaluje z 10 ml isopropanolu. Získá se 1,0 g cis isomeru shora uvedené sloučeniny, který taje při 190 až 191 °C.

IR spektrum · (v KBr):

3380 (—NH—), 2780, 2720), (Bohlmannovy pásy), 1708 (ester —CO) cm⁴.

Matečný louh se zpracuje preparativní chromatografií na tenké vrstvě, přičemž se jako adsorbens použije silikagel PF254 ₊ 366 (a jako eluční činidlo směs benzenu a metanolu, připravená v poměru 14 : 3, a pro eluování se použije aceton. Rf · hodnota trans isomeru je větší než Rf hodnota cis isomeru. Tímto způsobem se získá dalších · 0,03 g cis-isomeru, (jehož celkový výtěžek tímto činí 1,03 g, 65 °/o) a 0,1 g trans isomerů (6,3 %). Bod tání posledního se pohybuje po překrystalování z isopropanolu okolo 121 až 122 °C.

IR spektrum (v KBr):

3320 (.NH-), 1780, 2720 (Bohlmannovy pásy) 1695 (ester =CO) cm⁴.

Příklad 8 la-etyl-1- (hydroxykarbonyletyl) -1,2,3,4,6,7,12,11ba-okkahydroindolo (2,3-a) chinolizin a la-etyl-l-(hydroxykarbonyletyl)-l,2,3,4,6,7,12,11bb-okkahhdroindolO'( 2,3-a) chi' nolizin, jakož i jejich směs

6,00 g směsi cis a trans isomerů 1-etyl-1- (metoxykarbonyletyl) -1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahyrroindolo(2,3-a)chinolizinu (výroba: příklad 2) se vaří · ve 30 ml 95% etanolu spolu s 1,5 g pevného hydroxidu sodného 1 hodinu. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 30 ml vody a hodnota pH roztoku se nastaví vodným roztokem kyseliny octové na 6. Vyloučený produkt se odfiltruje a nejdříve se promyje vodou, potom metanolem. Získá se 5,4 g (93 %) směsi isomerů shora uvedené sloučeniny.

8,00 g této směsi isomerů se za varu rozpustí v 54 ml dimetylformamidu. Při ochlazení se vyloučí 3,8 g (47,5 · %) čisté trans karboxylové kyseliny, která taje při 148· až

150 °C.

Matečný louh se doplní 12 ml vody. Tímto · způsobem se vyrobí 2,8 g · (35 %) čisté cis karboxylové kyseliny. B. t. 249—250 °C.

P ř í k 1 a d 9 l a-ety 1-1- (sek.butoxykar bonyletyl) -1,2,3,4,6,7,12,l1b/:^oιkkahydroindolo (2,3-a) chinolizinu (trans isomer).

a) Ke 2,00 · g (3 mmoly) la^-etyl-1-(hydroxykarbonyletyl ) -l,2,3,4,6,7,12,12b|!j-okthhydroinrolo( 2,3-a) chinolizinu se · za ochlazení ledem přidají 4 ml thionylchloridu a reakční směs· se míchá · při 0 °C 30 · minut. Přebytek thionylchloridu se odstraní promýváním absolutním éterem · a opakovanou dekantací, zbytý chlorid kyseliny (IR spektrum· v KBr: 1780 cm⁴, chlorid kyseliny =CO) se doplní 5 ml sekudárního butanolu a směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Vzniklá sůl esteru, okyselená kyselinou solnou, se vysráží absolutním éterem a čistí se opakovanou dekantací. Získaná sůl se rozpustí ve vodě, roztok se · zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a potom se extrahuje dichlormetanem. Organická fáze se usuší nad síranem hořečnatým, organické rozpouštědlo . se oddestiluje a získaný olej se krystaluje z isopropanolu. Získá se 1,00 g (42 %) shora uvedeného produktu, který taje při 98 až 99 °C a jehož fyzikální charakteristické hodnoty souhlasí s produktem podle příkladu 5.

b) 1,63 g (5 mmolu)' la-etyl-l-karboxyetyl-l,2,3,4,6,7,12,1bb/!3oktahydroinrolo(2,3-a) chinolizinu se rozpustí za malého zahřívání ve 12,5 ml amidu · kyseliny hexametylfosforečné. K roztoku · se přidá 0,80 g bezvodého uhličitanu draselného· a 3,24 · g (22,3 mmolu) sek.butylbromidu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, potom se nalije do 100 ml vody a vícekrát extrahuje · éterem. Spojené éterové fáze se promyjí vodou, usuší nad síranem hořečnatým, destilací se oddělí · od · rozpouštědla a 1,60 g látky získané jako zbytek se překrystaluje z 5 ml · isopropanolu. Získá se 1,30 g (68,5 proč.) shora uvedené sloučeniny, jejíž bod tání souhlasí s bodem tání produktu vyrobeného sub a).

Příklad 10 la-etyl-1- (isopropoxykarbon yletyl )-1,2,3,4,6,7,l1,l1bb-o·kkahyclroinrolo( 2,3-a) chinolizin.

3,00 g · (0,92 mmolu) lα-etyl-1-(hyrroxykarbonyletyl ) -1,b,3,4,6,7,12,12b/3-okkahyrrkindolo(2,3-a)chinolizinu se · nechá zreagovat s thionylchloridem na chlorid kyseliny. K tomuto se za míchání a chlazení přidá 20 ml isopropanolu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při 0 °C. · Ihned počínající vylučování soli se úplně dokončí přídavkem absolutního éteru. Krystaly se odsají a promyjí éterem. Získaná sůl se rozpustí ve smě-199829 si acetonu a vody, připravené v poměru 1 : 3. Roztok se zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokem amoniaku, vyloučený- produkt se odfiltruje a - promyje vodou. Získá se 1,7 g (53 %) shora uvedené sloučeniny, která po překrystalování z isopropanolu taje při 163 až 165 °C.

IR spektrum (v KBr):

3400. (-NH-), 1720 (-COz-iPrjcm-¹.

Příkladill '

Ια-etyl-l- (isopropoxykarbonyletyl )-1,2,3,4,6,7,12,12b/3-okkahhddoindolo (2,3-a) chinolizin.

Ze 3,00 g (0,92 mmolu) lα-etyl-l-(hydrkxykarbonyletyl]ll,2,3,4,6,7,12,12b(j-oktahydroindolo( 2,3-a Jchinolizinu, vyrobeného podle příkladu 8, se způsobem popsaným v příkladu 10 utvoří chlorid kyseliny, za chlazení ledem se doplní 20 ml isopropanolu a směs se nechá stát jednu hodinu při 0 °C. . Sůl okyselená kyselinou solnou se vysráží přídavkem absolutního éteru, odfiltruje, promyje éterem a rozpustí ve směsi acetonu a vody ' (1 : 3). Roztok se zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a extrahuje - se dichlormetanem. Extrakt se usuší nad síranem hořečnatým, organické rozpouštědlo se oddestiluje a olej, získaný jako destllační zbytek, se krystaluje z isopropanolu. Získá se 1,4 g (45 '%) shora uvedené -sloučeniny, která .taje ' při 96 až 98 °C.

IR spektrum (v KBr):

3310 (-NH—), 2800, 2750 (Bohlmannovy pásy),

1710 . (—COžPr jcm-1.

Příklad 12

Ια-etyl-l- (n-oktyloxykarbknyletyI) -1,2,3,4,6,7,12,12b₍3-okkahydroíndolk (2,3-a) chinolizin.

Ke 4,0 ml thionylchloridu ochlazeného na 0 °C,'se za míchání přidají 2,00 g (0,61 ' mmolu) la-ekyl-1- (hydroxykarbonylekyl )-1,2,3,4,6,7,12,12b/3-okkahydroindklk (2,3-a) chinazolinu, vyrobeného - podle příkladu 8. Po ukončení předávání se směs - míchá ještě jednu hodinu.· Přebytek thionylchlo-ridu se odstraní opakovaným promýváním absolukním . éterem - a dekantací. Ke zbylému chloridu kyseliny - (IR spektrum v . KBr: 1780 cm’¹; chlorid kyseliny —CO) se přidá 5 ml n-oktylalkoholu. Reakční směs se míchá 90minut při 0 ^OC, vykvořená sůl okkylesteru, okyselená kyselinou solnou, se vysráží absolutním éterem a čistí se vícenásobnou dekantací s éterem. Sůl se rozpustí ve vodě, roztok se zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a potom se extrahuje dichlormetanem. Extrakt se usuší had síranem hořečnatým a čistí se pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě . (adsorbens silikagel PF254 + .366, eluční činidlo benzen/etanol 14 : 3, eluce éterem). Poí eluci látky s větší hodnotou Rf se získá 1,2 g (44 %) 0lejovitého produktu, který je chromatograficky jednotný- l«-etyl-l-( n-oktyioxykarbonyletyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b/l-okkahydroindolo (2,3-a) chinazolin.

IR spektrum (v KBr):

3320 (—NH—, 2720, 3690) (Bohlmannovy pásy), 1710 (ester =^C0)cm'¹.

Příklad 13

Ια-etyl-l- (n-oktyloxykarbonyletyl) -1,2,3,4,6,7,12,12bf/3okkahydroindolk (2,3-a) chinolizin.

Pracuje se způsobem popsaným v příkladu 12, s- tím rozdílem, že se jako výchozí látka - použije 2,0- g Ια-ety 1-1-( hydroxykarbonyletyl ) -l,2,3,4,6,7,12,12bj-okkahydroindolo( 2,3-a Jchinolizinu. Výtěžek 1,32 g- (49 proč.) chromatograficky jednotného Ιβ-etyl-l-(n-oktyloxykaгbkιnylety)}ιl,2,3,4,6,7,12,-12ba-oktahydroindolo( 2,3-a jchinolizinu . - ve formě - oleje.

IR spektrum (v KBr): 3350 (—NH—), 2720 (Bohlmannovy pásy), 1720 (ester =C0)cm⁴.

P ř í k 1 a d 1 4

Chloristan 1-n-butyl-l- (mekkx.ykarbonyletyl) -l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo (2,3-a) chinolizinia.

5,0 g (13,3 mmolu) chloristanu 1-n-butyl-l,2,3,4,6,7,-hexahydrk-12H-lndolo (2,3-a) chinolizinia se suspenduje v 50 ml dichlormetanu a k suspensi se za stálého míchání vargonové atmosféře nechá přitéci 10 ml 2n hydroxidu sodného -a 40 ml destilované vody. Směs se míchá ještě 10 až 15 minut, - potom se- oddělená .organická fáze -oddělí a usuší nad - síranem hořečnatým. - Sušicí prostředek se odfiltruje a k filtrátu, -který obsahuje 1-n-butylll,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo( 2,3-a Jchinolizin, se přidá - 5,0 ml (55,3 - mmolu) čerstvě destilovaného - metakrylanu. Rychle červenající roztok se- nasytí - argonem a nechá se stát dva - dny při teplotě místnosti. Po této době -není již - výchozí látka chromatograficky prokazatelná. Roztok se odpaří ve vakuu - při - maximální teplotě lázně 50 °C. Zbylý olej se rozpustí v metanolu a roztok se nastaví 70% kyselinou chloristou na pH 7. Roztok se nechá stát při teplotě místnosti. Vyloučí se 5,05 g žluté krystalické látky. Sůl se překrystaluje z metanolu. Získá se 4,60 g (74,2 %) shora uvedené sloučeniny, -která taje při 184 až - 185 °C.

199829

Analýza pro C23H31N2CIO6 (M = 466,95):

vypočteno

C 59,15 %, H 6,94 %,· N 6,00 %; · nalezeno

C 59,15 %, H 6,85 %, N 6,42 %.

IR spektrum (v KBr):

3300 (Indol —NH), 1728 (=C=O), 1625 (=C=N—)cm-1. ч

Příklad 15 la-n-butyl-1- (metoxykarbonyletyl )-1,2,3,4,6,7,11,112a-okkahydroindolo (2,3-a) chinolizin (cis isomer) a la-butyl-l-(metoxy,karbony letyl) -í,2,3,4,6,7,12,12bJoktahydroindolof 2,3-a) chinolizin (trans isomer).

2,60 g (5,57 mmolu) chloristanu 1-n-buty 1-1- (metoxykarbonyletyl) -1,2,3,4,6,7-hexahydrkindklo (2,3-a )chinolizinia se rozpustí ve 100 ml metanolu. Roztok se ochladí na 0 °G a za stálého míchání se doplní po malých částech 1,30 g (34,3 mmoly) natrlumborhydridu. Po ukončení přidávání se směs ještě hodinu míchá a potom se hodnota pH nastaví 5 n kyselinou solnou na 3. Suspense se zahustí ve vakuu na 15 ml, zbytek se zředí 200 ml destilované vody a extrahuje se 50 ml dichloretanu, organická fáze se usuší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Zbylý olej se krystaluje z metanolu. Získá se 1,45 g (70 %) směsi isomerů.

Tato směs isomerů se rozpustí v metanolu a roztok se doplní 70% kyselinou chloristou. Získá se 1,55 g chloristanu. Chloristany isomerů se navzájem oddělí frakční krystalizací z metanolu. Získá se 0,90 g trans isomerů, majícího větší hodnotu R_f, který taje při 213 až 214 °C.

Analýza pro C23H33N2CIO4 (M = 436,96):

vypočteno

C 63,21 %, H 7,61 %, N 6,41 %; nalezeno

C 63,17 %, H 7,58 %, N 6,86 %.

IR spektrum (v KBr):

3390 (indol —NH), 1738 (^C+^OJcm¹

Dále 0,25 g cis isomerů, majícího nižší hodnotu R_f,jehož bod tání se pohybuje okolo 206 až 208 °C.

Analýza pro C23H33N2CIO4 (M — 434,96):

vypočteno _t C 63,21 %, H 7,61 %, N 6,41 %; TTlfl 1 O7ODn

C 63,02 %, H 7,47 %, N 6,70 %.

Příklad 16

1-etyl-l- (etoxy karbonyletyl) -1,2,3,4,6,7- -hexahydroindolk (2,3-a) chinolizin (vnitřní sůl). 10 g (28,4 mmolu) chloristanu 1-etyl-l,-

2,3,4,6,7-hox2hydгo-12H-indolo (2,3-a) chinolizinu se suspenduje ve 100 ml dichlormetanu a k suspensi se přidá 75 ml destilované vody a 20 ml 2 n hydroxidu sodného. Směs se protřepává v třepací nálevce ·10 minut a potom se její fáze rozdělí. Vodná fáze se ještě jednou protřepe s 20 ml dichlormatanu a tato promývací kapalina se spojí s oddělenou dichlormetanovou fází. Dichlormetanový roztok se usuší nad síranem hořečnatým a po odfiltrování sušidla se doplní 10 ml čerstvě destilovaného etylesteru kyseliny akrylové. Směs . se důkladně promíchá. Potom se za účelem odstranění vzduchu prožene touto směsí proud dusíku. Po dvoudenním stání při teplotě místnosti se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbylý tmavý olej se krystaluje z etanolu. Získá se 8,30 g (79,1 %) vnitřní soli 1-etyl-1- (etoxykarbonyletyl )-l,2,3,4,6,7-hexahydroindolo( 2,3-a jchinolizinu ve formě oranžově červených krystalů, které tají při 90 až 92 °C.

Analýza pro C22H30N2O3 (M = Š7O,48):

vypočteno

C 71,32 %, H 8,16 %, N 7,56 %; τίλΙρτρτίπ . C 71,57 %, H 8,18 %, N 7,18 %. IR spektrum (v KBr):

1728 (=C=O), 1610 (—O—:N— )cm⁴(+) spektrum jaderné resonance (v deuterochloroformu):

τ = 2,28 (1H, indol, —NH), τ = 2,68 (4H, arom. vodík), τ — 5,95 (2H, ester . CH2—), τ = 9,20 (3H, alkyl — CHs).

Příklad 17 la-etyl-1-(etoxykarbonyletyl) -1,2,3,4,6,7,12,122>α-okkahydΓkindolk (2,3-a) chinolizin (jako· cis isomer) a laí-etyl-l((etoiχykarbonyletyl)-1,1,3,4,6,7,12,12b/S-okkahydroindklo(2,3-a]chinolizln (trans isomer).

7,20 g (19,5 mmolu) vnitřní soli 1-etyl-l- (etoxykarbonyletyl) -1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo(2,3-a)chinolizinu se suspenduje ve 200 ml metanolu. Suspense se ochladí na 0 °C a po mneších dávkách se doplní 2,50 g (66,2 mmolu) natriumborhydridu. Po ukončeném přidávání se roztok míchá ještě hodinu při 0 °C, potom se jeho hodnota pH nastaví 5 n kyselinou solnou na 3 a rozpouštědlo se. odpaří ve vakuu. Zbytek se

IR spektrum· (V KBr):

3385 (indol —NH), 1730 (=C=O)cm'i suspenduje ve vodě a hodnota pH suspense se za chlazení nastaví 40% hydroxidem sodným na 10. Směs se extrahuje třikrát dichloretanem (50, 30 a 20 ml). Spojené organické extrakty se usuší nad síranem hořečnatým a roztok se po odfiltrování sušidla odpaří ve vakuu. Zbylý olejovitý produkt se rozetře s etanolem. Získá se 5,10 g (74,2 %) směsi isomerů ve formě bílých krystalů. Směs isomerů se frakčně krystaluje z desetinásobného objemu etanolu. Na tento obejm se získá 3,20 g (46,4 %) trans isomerů, který taje při 130 až 132 °C a 0,90 g (13,1 %) cis isomerů, který taje při 114 až 115 °C.

Analýza pro C22H30N2O2 (M = 354,48): vypočteno

C 74,54 %, H 8,53 %, N 7,90 %; nalezeno (trans isomer)

C 74,76 %, H 8,80 %, N 7,84 %, (cis isomer)

C 74,80 %, H 8,58 %, N 8,12 %.

IR spektrum (v KBr): trans isomer:

3380 (indol —NH), 1725 .(^C^OJcm¹cis isomer:

3430 (indol .NH), 1738 (=C=0)cm^ISpektrum jaderné resonance (v deuterochloroformu J: cis isomer:

τ = 2,15 (IH, indol —NH), τ = 2,45—3,00 (4H, arom. vodík), τ = 5,86 (2H, ester — CH₂—), τ = 9,35 (3H, alkyl —СНз).

trans isomer:

τ = 1,12 (IH, indol, —NH), τ = 2,40—3,05 (4H, arom. vodík), τ = 5,78 (2H, ester — CH2—), τ = 9,32 (3H, alkyl —СНз).

Claims

předmět vynalezu

1. Způsob výroby l-alkyl-l-((3-alkoxykarbonyletyl) -l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydrolndolo(2,3-a)chinollzinů obecného vzorce I, uhlíku, nebo jeho adiční sůl kyseliny nechá zreagovat s esterem kyseliny akrylové obecného vzorce III, kde

R3_ c_ CH=CH2 II o (III) kde

R³ je alkoxyskupina, získaná sloučenina obecného vzorce IV,

R¹ je hydroxylové skupina nebo alkoxyskuplna s 1 až 18 atomy uhlíku a R² je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a vlnovkou vázaný atom vodíku může stát v cis nebo trans poloze к alkylové skupině R², jakož 1 solí, optických antipodů a čistých cis nebo trans forem těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se l-alkyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo (2,3-a) chinazolin obecného vzorce II, kde

R² a R³ mají shora uvedený význam, nebo její adiční sůl kyseliny se redukuje, získaný ester se popřípadě hydrolyzuje na odpovídající volnou karboxylovou kyselinu obecného vzorce I, obsahující ná místě R¹hydroxylovou skupinu, a/nebo se převede v jiný alkylester obecného vzorce I, obsahující na místě R¹ alkoxyskupinu, a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede v adiční sůl kyseliny nebo kvartérní sůl, nebo v případě volných karboxylových kyselin v sůl kovu, přičemž se popřípadě racemický meziprodukt nebo konečný produkt syntézy rozloží v optické antipody, a popřípadě se další reakční kroky provedou s opticky aktivními sloučeninami.

kde

R² je alkylové skupina s 1 až 6 atomy
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce II ve formě adiční soli kyseliny jako výchozí látka, tato sůl se zpracuje v inertním organickém rozpouštědle s bází a takto uvolněná báze obecného vzorce II se nechá ihned zreagovat s esterem kyseliny akrylové obecného vzorce III.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako inertní rozpouštědlo pou'žije halogenovaný uhlovodík, zejména dichlormetan, a jako báze vodný roztok hydroxidu sodného.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV redukuje komplexním kovovým hydridem, zejména natriumborhydridem.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV redukuje katalyticky aktivovaným vodíkem.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se cis a trans formy produktu, získaného jako směs cis a trans isomerů, navzájem rozdělí frakční krystalizací nebo preparační chromatografií na tenké vrstvě.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ester, získaný redukcí sloučeniny obecného vzorce IV hydrolyzuje v alkalickém prostředí na odpovídající volné karboxylové kyseliny obecného vzorce I.
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se získaná volná karboxylové kyselina obecného vzorcp I zesterifikuje alkylhalogenidem v přítomnosti báze.
9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se získaná volná karboxylové kyselina obecného vzorce I nechá zreagovat s thionylchloridem a získaný chlorid kyseliny se převede reakcí s alifatickým alkoholem v odpovídající alkylester obecného vzorce I.
10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se^! ester získaný redukcí sloučeniny obecného vzorce IV hydrolyzuje, cis a trans isomery získané volné karboxylové kyseliny obecného vzorce I se navzájem dělí frakční krystalizací a popřípadě se oddělené cis, popřípadě trans karboxylové kyseliny zesterifikují.
11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se volné karboxylové kyseliny obecného vzorce I, získané hydrolýzou ve formě směsi cis a trans isomerů, rozpustí v horkém dimethylformamidu, trans karboxylové kyselina, vykrystalovavší při ochlazení, se oddělí a zředěním roztokem dimetylformamidu vodou se vysráží cis karboxylové kyselina.