KR830000754B1 - dl-6-옥소-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-1H(또는 2H)-인다졸의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 구조식(IX) 또는 (IXa)의 dl-6-옥소-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-1H(또는 2H)-인다졸의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화합물(IX) 또는 (IXa)는 다음 일반식(VIII) 또는 (VIIIa)의 화합물을 산 가수분해시킴으로써 제조한다.
구조식(IX) 및 (IXa)의 화합물은 호변이성체이며, 즉 이들은 용액중에서 동적 평형상태로 존재하며, 특정 호변 이성체의 퍼센트는 혼합물중의 주위조건 및 전자력에 좌우된다. 상기 구조식(IX)는 1H-인다즐을 나타내며, 구조식(IXa)는 2H-인다졸을 나타낸다. 구조식(IX) 및 (IXa)의 화합물을 제조하는데 사용하는 여러가지 중간물질들도 역시 호변 이성체들이다.
구조식(IX) 및 (IXa)화합물은, 파킨슨씨 중후군을 치료하고 프로락틴 분비를 억제하는 도파민 효능제로 유효한 다음 일반식(I) 및 (II)의 테트라하이드로-1H(또는 2H)-인다졸을 제조하기 위한 중간체로 유용하다.
구조식(IX) 및 (IXa)의 화합물은 다음 반응도식 I에 기술된 합성공정과 거의 유사한 방법으로 제조한다. 반응도식(I)에서, R5는(C1내지 C3) 알킬 또는 벤질이다.
[반응도식 I]
반응도식 I에 따라, 웬커트등(Wenkert et al, J. Org. Chem., 27, 2278(1962)의 방법에 의해 제조된 3-에놀 에테르-6-하이드록시메틸렌-2-사이클로헥센온, 예를들어 3-에톡시-6-하이드록시-메틸렌-2-사이클로 헥센온을 에탄올과 같은 상호 불활성용매내에서 하이드라진 하이드레이트와 반응시켜 dl-6-에톡시-4, 5-디하이드로-1H-인다졸(VIII) 및 그의 2H 호변이성체(VIIIa)를 수득한다. 일반식(VIII) 및 (VIIIa)의 중간체화합물 역시 신규의 것이다. 이것을 산, 바람직하게는 고도로 이온화된 강산, 예를들면 p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 염산등으로 가수분해시켜 dl-6-옥소-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-1H-인다졸(IX) 및 2H 호변이성체(IXa)를 수득한다. 구조식(IX) 및 (IXa)의 화합물은 역시 신규이다.
반응도식 I에서 구조식(IX) 및 (IXa)로 표시된 신규의 화합물은 웬커트등(상기 참조)의 공정을 사용하여, R5가(C1내지 C3)-알킬 또는 벤질인 사이클로헥산-1, 3-디온의 엔올에테르
를 C-6위치에서 포르밀화하여, 일반식(XII)의 화합물을 수득함으로써 제조된다. 화합물(VII)과 하이드라진 하이드레이트의 반응으로 호변이성체(VIII) 및 (VIIIa)를 수득하고, 이것을 산으로 탈-에놀화하여 케토화합물(IX) 및 (IXa)를 얻는다.
[실시예 A]
dl-6-에톡시-4, 5-디하이드로-1H-인다졸 및 dl-6-에톡시-4, 5-디하이드로-2H-인다졸의 제조
3-에톡시-6-하이드록시메틸렌-2-사이클로헥센은 [Wenkert 등(J. Org. Chem., 27, 2278(1962))의 방법에 따라 제조] 5g 및 에탄올 150ml로 부터 용액을 제조한다. 하이드라진 하이드레이트 1.9ml를 가하고 생성된 혼합물을 질소 대기하의 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름 용액을 증가량(0 내지 2%)의 에탄올을 함유하는 클로로포름을 용출제로 사용하여 플로리실 100g상에 크로마토그라피한다. TLC에 의해 출발물질과는 다른 주 반점을 함유하는 것으로 확인된 분획을 모아 합친 분획으로 부터 용매를 진공에서 증발시킨다. 생성된 잔사를 에테르 및 헥산의 혼합물로 부터 결정화시킨다. 이렇게 하여 융점 118내지 120℃의 dl-6-에톡시-4, 5-디하이드로-1H-인다졸 및 그의 2H호변이성체가 제조된다.
수율=3.64g.
분석 계산치 : C 65.83 H 7.37 N 17.06
실측치 : C 66.03 H 7.25 N 16.81
[실시예 1]
dl-6-옥소-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-1H-인다졸 및 dl-6-옥소-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-인다졸의 제조.
dl-6-에톡시-4, 5-디하이드로-1H-인다졸 및 그의 2H호변이성체 3.2g 및 1N염산수용액 150ml의 혼합물을 질소 대기하의 주위온도에서 1.25시간동안 교반한다. TLC로 새로운 주반점(출발물질이 아님)이 존재함을 확인한다. 이 주반점의 적외선 흡수스펙트럼은 1710cm-1에서 흡수를 나타내며, 이것은 케토그룹의 형성을 지시하는 것이다. 반응혼합물을 고체중탄산나트륨으로 포화시키고, 수용성 알칼리성 혼합물을 클로로포름으로 수회 추출한다. 클로로포름 용액을 합쳐서, 합친용액을 포화염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 건조한다. 클로로포름을 증발시키고 수득한 잔사를 클로로포름에 용해시키고 2%메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출제로 사용하여 프롤리실 30g상에 크로마토그라피한다. 상기 반응에서 형성된 dl-6-옥소-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-1H-인다졸 및 dl-6-옥소-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-인다졸을 함유하는 것으로 확인된 분획을 모아 메탄올을 용해시킨다. 메탄설폰산 0.7ml를 가하고 생성된 혼합물을 에테르로 용량이 약 125ml가 되도록 희석한다. 용액을 냉각시키고 휘발성 성분을 진공에서 증발제거시킨다. 잔사를 에탄올에 용해시키고, 에탄올 용액을 에테르로 희석한다. 냉각하면 오일이 형성된다. 오일을 에탄올에 재용해시키고, 최초 침전점까지 가하여 혼합물은 냉각시킨다. 에테르/에탄올 용매혼합 물로 부터 재결정한 후에 융점 95 내지 105℃인 결정성 dl-6-옥소-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-1H(및 2H)-인다졸 메탄설포네이트를 수득한다.
수율=1.86g
분석 계산치 : C 41.37 H 5.21 N 12.06 S 13.81
실측치 : C 41.57 H 5.38 N 11.77 S 13.53
Claims (1)
- 다음 일반식(VIII) 또는 (VIIIa)의 화합물을 산 가수분해시킴을 특징으로 하여, 다음 구조식(IX) 또는 (IXa)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R5는(C1내지 C3) 알킬 또는 벤질이다.
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