Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych 4,5,6,7-czterowodoro-lH- lub 2H- -indazoli o ogólnych wzorach 1 i la, w których to wzorach jeden z podstawników o symbolach R i R1 oznacza atom wodoru, a drugi grupe o wzorze N(R2)2, w których to wzorach podstawniki R2 oznaczaja atomy wodoru.Zwiazki ó wzorach 1 i la stanowia cenne substancje przejsciowe stosowane do wytwarzania tautomerycznych pochodnych 5-amino-czterowodoro-lH- lub 2H-indazoli ujawnionych w opisie patentowym NRD nr 144669, sta¬ nowiacych srodki dzialajace agonistycznie wzgledem do- paminy, stosowane w leczeniu choroby Parkinsona oraz jako inhibitory prolaktyny.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnych wzorach 2 i 2a poddaje sie reakcji z redukuja¬ cym czynnikiem aminujacym we wspólnym obojetnym rozpuszczalniku, otrzymujac zwiazki o wzorach 1 i la, w których R oznacza atom wodoru, a R1 oznacza grupe o wzorze N(R2)2, w którym R2 oznacza atom wodoru.Zwiazki o wzorach 1 i la sa tautomerami, co oznacza, ze w roztworze wystepuja one w stanie równowagi dyna¬ micznej, przy czym procentowy udzial danego tautometru w mieszaninie zalezy tak od srodowiska jak i sil kolumbo- wskich. Powyzszy wzór 1 przedstawia lH-indazol, a wzór la przedstawia 2H-indazol. Wiele zwiazków posrednich stosowanych do wytwarzenia zwiazków o wzorze 1 i la jest takze tautomerami.Obecnosc podstawnika w pozycji C-5 lub C-6 pierscienia indazolowego oznacza wprowadzenie do tych czasteczek centrum asymetrii. Tak wiec, zwiazki przedstawione wzo- 10 15 20 30 rami 1 i la obejmuja dwa izomery optyczne, wystepujace jako para enancjomerów d i 1 czyli racemat. Rozdzielanie wytworzonej sposobem wedlug wynalazku mieszaniny tacemicznej enancjomerów d i 1 na optycznie czynne anty¬ pody mozna przeprowadzic znanymi metodami.Zwiazki o wzorach 1 i la, w których to wzorach R1ozna¬ cza N(R2)2, a R oznacza atom wodoru, otrzymuje sie me¬ toda objasniona na schemacie. Na schemacie R5 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub benzylowa, a R4 oznacza atom wodoru albo grupy CH3, C2H lub CH =CH2.Okreslenie grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla obej¬ muje grupe metylowa; etylowa, n-propylowa i izopropy- lowa.Zgodnie ze schematem, 3-enov^eter 6-hydroksymety- leno-2 cykloheksenonu o wzorze 3, taki jak 3-etoksy-6- -hydroksymetyleno-2-cykloheksenon, wytworzony metoda Wenkerta i wsp., J. Org. Chem., 27, 2278 (1962), poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny we wspólnym obojet¬ nym rozpuszczalniku, takim jak etanol, otrzymujac dl-6- -alkoksy-(benzyloksy)-4,5-dwuwodoro -lH-indazol o wzo- rzs 4 i jego 2H-tautomer o wzorze 4a. Zwiazki posrednie o wzorach 4 i 4a sa takze zwiazkami nowymi.W wyniku hydrolizy z udzialem kwasu, korzystnie mo¬ cnego, silnie zjonizowanego kwasu, takiego jak kwas p-tolu- enosulfonowy, trójfluorooctowy, solny i inne, otrzymuje sie dl-6-keto-4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazol o wzorze 2 i jego 2-H-tautomer o wzorze 2a. Zwiazki posrednie o wzo¬ rach 2 i 2a sa takze zwiazkami nowymi. Otrzymane keto- zwiazki poddaje sie redukcyjnemu aminowaniu za pomoca octanu amonowego i cyjanoborowodorku sodowego lub 118 459118 459 innego odpowiedniego czynnika redukcyjnego takiego jak wodorek metalu o odpowiedniej zdolnosci redukowania, we wspólnym obojetnym rozpuszczalniku, otrzymujac odpowiedni dl-6-amino-4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazol o wzorze 5 oraz dl-6-amino -4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazol 0 wzorze 5a, czyli zwiazki objete powyzszymi wzorami ogólnymi 1 i la, w których to wzorach R oznacza atom wodoru, a R1 oznacza grupe NH2.Zwiazki o wzorach 6 i 6a wytwarza sie poddajac 6-amino- zwiazek o wzorach 5 i 5a redukcyjnemu alkilowaniu przy uzyciu aldehydu w obecnosci czynnika redukujacego^ po¬ staci wodorku rnetalu, takiego jak cyjanoborowodorek sodowy, otrzymujac dl-6-dwualkilo (lub dwuallilo)-amino- -4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazol o wzorze 6 i odpowiedni 2H-tautomer o wzorze 6a.Zwiazki, w których grupa 6-amino podstawiona jest niesymetrycznie, mozna wytworzyc poddajac amine pier- wszorzedowa o wzorach 5 i 5a reakcji z 1 molem chlorku kwasowego lub bezwodnika kwasowego otrzymaniem po¬ chodnej 6-acyloaminowej, której grupe acylowa redukuje sie do grupy alkilowej (np. acetyl etyl) przy uzyciu wodorku metalu, takiego jak UAIH4, a nastepnie alkilujac tak utwo¬ rzona w pozycji C-6 amine drugorzedowa za pomoca czyn¬ nika alkilujacego zawierajacego inna grupe alkilowa, np. w powyzszym przypadku metylowa lub n-propylowa.Wszystkie zwiazki o wzorach 1 i la zwane sa tu dl-5 (lub 6)- podstawionymi -4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazo- lami oraz dl-5 (lub 6)- podstawionymi 4,5,6,7-czterowodo- ro-2H-indazolami. Obecnosc grupy aminowej w pozycji C-5 lub C-6 pierscienia indazolu powoduje wystapienie centrum asymetrii i z tego powodu zwiazki o wzorach 1 i la wytwarza sie jako racematy czyli dl- mieszaniny racemiczne. Racematy te mozna przeprowadzic w ich, odpowiednio, d- i 1-izomery metodami znanymi.Sposób wedlug wynalazku ilustruje ponizszy przyklad.Przyklad. Otrzymywanie dl-6-amino-4,5,6,7-cztero- wodoro-lH-indazolu i dl-6-amino-4,5,6,7-czterowodoro- -2H-indazolu. 8 g chlorowodorku dl-6-keto-4,5,6,7-czterowodoro-lH- -indazolu i chlorowodorku 2H-tautomeru, wytworzonych na drodze reakcji podwójnej wymiany z metanosulfonianu oraz 30 g octanu amonowego rozpuszcza sie w 400 ml metanolu, do którego dodano 2,9 g cyjanoborowodorku sodowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w atmosferze azotu w ciagu okolo 1 dnia i po uplywie tego czasu wlewa sie ja do nadnraru In kwasu solnego. Warstwe wodna poddaje sie ekstrakcji eterem i otrzymany ekstrakt eterowy odrzuca sie. Nastepnie war- 5 stwe wodna alkalizuje sie rozcienczonym wodnym roz¬ tworem wodorotlenku sodowego i warstwe alkaliczna pod¬ daje kilkakrotnie ekstrakcji mieszanine chloroformu i izo- propanolu. Ekstrakty organiczne laczy sie i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po 10 czym suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie pozostalosc zawierajaca dl-6-amino-4,5,6,7-czterowo- doro-lH-indazolu i dl-6-amino-4,5,6,7-czterowodoro-2H- -indazol. Pozostalosc te rozpuszcza sie w 200 ml etanolu i roztwór etanolowy jprzy mieszaniu wkrapla sie do 7,7 15 ml 12 .N kwasu solnego. Otrzymana mieszanine zateza. sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac mieszanine równowaznych ilosci dwuchlorowodorku dl-6^amino-4,5,6,7- -czterowodoro-lH-indazolu i dwuchlorowodorku dl-6-ami- no-4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazolu o temperaturze top- 20 nienia 275—280 °C (z rozkladem) (po krystalizacji z eta¬ nolu). Wydajnosc: 4,20 g.Analiza elementarna.Obliczono: C 40,02; H 6,24; N 20,00.Znaleziono: C 39,74; H 6,04; N 19,80. 25 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5-amino- -4,5,6,7-czterowodoro-lH- lub 2H-indazoli o ogólnych 30 wzorach 1 i la, w których jeden z podstawników o sym¬ bolach R1 i R oznacza atom wodoru, a drugi grupe o wzo¬ rze- -N(R2)2, w których to wzorach podstawniki R2 ozna¬ czaja atomy wodoru, znamienny tym, ze Zwiazek o ogól¬ nych wzorach 2 i 2a poddaje sie reakcji z redukujacym 35 czynnikiem aminujacym we wspólnym obojetnym roz¬ puszczalniku, otrzymujac zwiazki o wzorach 1 i la, w któ¬ rych R oznacza atom wodoru, a R1 oznacza grupe o wzorze -N(R2)2, w którym R2 oznacza atom wodoru. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dl-6-keto- 40 -4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazol i dl-6-keto-4,5,6,7-czte- rowodoro-2H-indazol poddaje sie reakcji z octanem amo¬ nowym, metanolem i cyjanoborowodorkiem sodowym,, otrzymujac dl-6-amino-4,5,6,7-czterowodoro -lH-indazol i dl-6-amino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazol.H TH H N 7 Wzór m -R1 -R / =0 Y\Hz\~~^ .N HN WzOr ia =U Wzór2 Wzór 2a118 459 P N2H4-H20 H HOHCtOR^°H n: N IVzcr 3 OR5 Wzór 4 HN- .H Wzór 2a _n\NH4Ac ~ux MeOH NaBH3CN H Wzór 4a Schemat c&n.NH2 i Wzór 5 Schemat ccf. w Wzór 6 N(CH2R4)2 NqBH3CN NaOAc MeOH Wzór 5a /N=<^-N (CH2R4); HN;iNZ Wzor 6a Schemat PL PL PL PL PL PL PL PL