PL200223B1 - Sposób wytwarzania podstawionych benzoilocyjanidoamidynohydrazonów - Google Patents
Sposób wytwarzania podstawionych benzoilocyjanidoamidynohydrazonówInfo
- Publication number
- PL200223B1 PL200223B1 PL346034A PL34603401A PL200223B1 PL 200223 B1 PL200223 B1 PL 200223B1 PL 346034 A PL346034 A PL 346034A PL 34603401 A PL34603401 A PL 34603401A PL 200223 B1 PL200223 B1 PL 200223B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- mixture
- dmso
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims abstract description 11
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- -1 2,3-dichlorobenzoyl cyanide amidinohydrazinone Chemical compound 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FIBBFBXFASKAON-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoyl cyanide Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)C#N)=C1Cl FIBBFBXFASKAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical group NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- CKIGTEMDGSRWLP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-(diaminomethylideneamino)benzenecarboximidoyl cyanide Chemical compound NC(=N)NN=C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CKIGTEMDGSRWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKWNPFGBPZDTSL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-n-(diaminomethylideneamino)benzenecarboximidoyl cyanide Chemical compound NC(=N)NN=C(C#N)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FKWNPFGBPZDTSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVWNAJVNIMTXOD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(diaminomethylideneamino)benzenecarboximidoyl cyanide Chemical compound NC(=N)NN=C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 RVWNAJVNIMTXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 2
- NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COCCOCCOC.COCCOCCOC NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXDSJOGMJUKSAE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(diaminomethylideneamino)benzenecarboximidoyl cyanide Chemical compound NC(=N)NN=C(C#N)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl BXDSJOGMJUKSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJJCNUBDKYFMHM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl cyanide Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)C#N)C(Cl)=C1 MJJCNUBDKYFMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYAUNVXZXNJJAN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl cyanide Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)C#N)C=C1Cl ZYAUNVXZXNJJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHXRWOXSGOMXJV-UHFFFAOYSA-N 6-(2,4-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl HHXRWOXSGOMXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKUWJDFAYIADTK-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 SKUWJDFAYIADTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N benzoyl cyanide Chemical class N#CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- QWTLGWCJEWADSI-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylideneamino)benzenecarboximidoyl cyanide Chemical class NC(=N)NN=C(C#N)C1=CC=CC=C1 QWTLGWCJEWADSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
- C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania zwi azków o ogólnym wzorze 3, w którym R 1 do R 5 niezale znie wy- brane s a spo sród atomu wodoru, atomu chlo- rowca, grupy C 1-6 alkilowej, C 2-6 alkenylowej, C 2-6 alkinylowej, C 1-6 alkoksylowej, wszystkie z nich ewentualnie podstawione przez jeden lub wi ecej atomów chlorowca, grup hydroksylowych i grup arylowych, oraz niezale znie wybranych spo sród grupy aminowej, mono- lub dipostawionej grupy aminowej, grupy alkenyloksowej, grupy acylowej, grupy acyloksylowej, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy arylowej lub grupy alkilotio- lowej, znamienny tym, ze zwi azek o wzorze ogólnym 4, w którym znaczenia R 1 do R 5 s a takie same jak dla wzoru 3, poddaje si e reakcji z biw e- glanem aminoguanidyny w mieszaninie rozpusz- czalnika rozpuszczalnego w wodzie i kwasu poli- fosforowego. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania podstawionych benzoilocyjanidoamidynohydrazonów. Bardziej dokładnie, wynalazek dotyczy wytwarzania tych związków za pomocą reakcji podstawionych benzoilocyjanidów z aminoguanidyną w obecności kwasu polifosforowego.
Wiadomo, że pewne 3,5-diamino-6-(podstawione fenylo)-1,2,4-triazyny są aktywne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zaburzenia psychiczne i neurologiczne, a także jako środki przeciwdrgawkowe, na przykład w leczeniu padaczki. Związki te na poziomie dawki terapeutycznej nie są środkami depresyjnymi i dlatego są korzystne w porównaniu ze środkami powodującymi depresję a stosowanymi przy leczeniu padaczki, takimi jak fenobarbiton.
Szczególnie korzystnym związkiem tego typu jest 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorofenylo)-1,2,4-triazyna (europejski opis patentowy nr 21121.
Znany proces wytwarzania 3,5-diamino-6-(podstawiony fenylo)-1,2,4-triazyn polega na reakcji podstawionego cyjanidobenzoilu z aminoguanidyną w wodnym roztworze silnego kwasu, takiego jak kwas azotowy (J.A. Settepani i A.B. Borkovec, J. Heterocycl. Chem., 1966, 3, 188, US Patent Nr 3,637,688; 4,486,354; 4,602,017; 4,649 139, R.W.A.. Rees i in., J. Med. Chem., 1972, 15, 859; europejskie opisy patentowe nr nr 21,121; 142,306; 247,892, izraelskie opisy patentowe nr nr 60,201; 73,332; 82,710) i kwas siarkowy (europejski opis patentowy nr 247,892, izraelski opis patentowy nr 82,710) z wytworzeniem amidynohydrazonu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom chlorowca, grupę C1-4alkilową lub grupę trifluorometylową, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1-4alkilową lub grupę trifluorometylową, lub R1 i R2 tworzą grupę -CH=CH-CH=CH- ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca lub grupę C1-4alkilową lub grupę trifluorometylową, R3 i R4 są niezależnie wybrane spośród atom wodoru, atomu chlorowca, grupy C1-4alkilowej lub grupy trifluorometylowej, a R5 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru.
3,5-diamino-6-(podstawiony fenylo)-1,2,4-triazyny (związki o ogólnym wzorze 2, w którym R1 - R5 mają znaczenie podane wyżej) otrzymuje się przez zamknięcie pierścienia związku o wzorze 1.
Zamknięcie pierścienia zwykle prowadzi się w warunkach powrotu skroplin w alkoholu, takim jak metanol, etanol, 1-propanol, itp., w obecności silnej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu itp.
Jednakże reakcja podstawionego cyjanidobenzoilu z aminoguanidyną w wodnym roztworze silnego kwasu przebiega bardzo powoli i potrzeba zwykle od 2 do 21 dni, aby reakcja zakończyła się. Z drugiej strony, podstawione cyjanidobenzoile w warunkach reakcji hydrolizują , tak wię c wydajność triazyn jest niska (od 2 do 41%) (Tabela).
T a b e l a
| Związki o wzorze 1 | Rozpuszczalnik reakcji | Temperatura reakcji | Czas reakcji | Wydajność związku o wzorze 2 |
| R1=R2=Cl | a) DMSO i 8N wodny kwas azotowy | 25°C | 7 dni | 15,6%* |
| r3=r4=r5=h | b) Acetonitryl i 63% wodny kwas siarkowy | 20-30°C | 48 godzin | 41%** |
| R1=R2=R4=Cl r3=r5=h | DMSO i 8 N wodny kwas azotowy | 20-30°C | 21 dni | 1,6%* |
| R1=R3=Cl r2=r4=r5=h | DMSO i 8N wodny kwas azotowy | 25°C | 24 godziny | 8%*** |
| R3=R3=Cl R1=R4=R5=H | DMSO i 8N wodny kwas azotowy | 25°C | 24 godziny | 23%*** |
| R3=Cl R1=R2=R4=R5=H | DMSO i 8N wodny kwas azotowy | 25°C | 24 godziny | 37%*** |
* opis patentowy USA nr 4,486,354 ** europejski opis patentowy nr 247,892 *** R.W.A. Rees i in., J. Med. Chem., 1972, 15, 859
W wyniku badań niedogodnoś ci sposobów znanych ze stanu techniki znaleziono sposób wytwarzania podstawionych cyjanidobenzoiloamidynohydrazonów za pomocą reakcji podstawionego cyjanidobenzoilu z aminoguanidyną w mieszaninie kwasu polifosforowego i rozpuszczalnika w nieobecności wody co minimalizuje hydrolizę cyjanidobenzoili.
PL 200 223 B1
Podstawione cyjanidobenzoiloamidynohydrazony zgodnie ze sposobem według wynalazku można wytwarzać z większą wydajnością w wyniku reakcji podstawionego cyjanidobenzoilu z aminoguanidyną w mieszaninie kwasu polifosforowego i acetonitrylu w ciągu 24 godzin.
Dalsze przedmioty i korzyści wynalazku będą ujawnione w opisie.
Bardziej szczegółowo sposób według wynalazku polega na wytwarzaniu związku o wzorze 3, w którym R1 do R5 niezależnie wybrane są spośród atomu wodoru, atomu chlorowca, grupy C1-6 alkilowej, C2-6 alkenylowej, C2-6 alkinylowej, C1-6 alkoksylowej, wszystkie z nich ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej atomów chlorowca, grup hydroksylowych i grup arylowych, oraz niezależnie wybranych spośród grupy aminowej, mono- lub dipostawionej grupy aminowej, grupy alkenyloksowej, grupy acylowej, grupy acyloksylowej, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy arylowej lub grupy alkilotiolowej, poprzez reakcję związku o wzorze ogólnym 4, w którym R1 do R5 mają znaczenia podane dla wzoru 3 z dwuwęglanem aminoguanidyny w mieszaninie rozpuszczalnika rozpuszczalnego w wodzie i kwasu polifosforowego.
Korzystnie całkowita liczba atomów węgla w R1 do R5 wynosi mniej niż osiem.
Pierścień fenylowy korzystnie zawiera do trzech podstawników, a jeszcze korzystnie jeden lub dwa podstawniki. R1 do R5 korzystnie wybiera się niezależnie z atomów chlorowca i atomów wodoru. Szczególnie korzystnymi podstawnikami są 4 lub 2,3 lub 2,4 lub 3,4 mono- lub dichlorowce (zwłaszcza atom chloru).
Korzystnymi związkami są:
4-chlorocyjanidobenzoiloamidynohydrazon
2,3-dichlorocyjanidobenzoiloamidynohydrazon
2,4-dichlorocyjanidobenzoiloamidynohydrazon
3,4-dichlorocyjanidobenzoiloamidynohydrazon.
Wytwarzanie związków o wzorze 4 jest analogiczne do opisanego w literaturze, np. opis patentowy USA nr 3,637,688: R.W.A. Rees i in., J. Med. Chem. 1972, 15, 859.
Ilość biwęglanu aminoguanidyny korzystnie jest większa niż jeden równoważnik, a jeszcze korzystniej 1,5 równoważnika w przeliczeniu na związek o wzorze 4.
Ilość kwasu polifosforowego korzystnie wynosi 4 do 8 g, a jeszcze korzystniej 5,5 g na 1 g związku o wzorze 4.
Korzystnymi rozpuszczalnikami reakcji są rozpuszczalniki rozpuszczalne w wodzie, takie jak acetonitryl, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan (monoglym), eter 2-metoksyetylowy (diglym) itp, a najkorzystniej acetonitryl. Ilość rozpuszczalnika reakcji wynosi korzystnie 2 do 8 ml, a jeszcze korzystniej 5 ml na 1 gram związku o wzorze 4. Temperatura reakcji może się zmieniać od temperatury otoczenia do temperatury powrotu skroplin rozpuszczalnika, a jeszcze bardziej korzystnie wynosi od 50 do 70°C.
Postęp reakcji można kontrolować za pomocą ciekłej chromatografii, dlatego też można ją zatrzymać, gdy zniknie substancja wyjściowa. Chociaż amidynohydrazony o wzorze 3 istnieją jako dwa izomery (postać E i Z), dla celów niniejszego wynalazku związki te mogą istnieć jako izomery lub jako ich mieszanina. Po zakończeniu reakcji dodaje się wodę do mieszaniny reakcyjnej w celu otrzymania przejrzystej homogenicznej mieszaniny. Mieszaninę wkrapla się do wody, a powstałe bezbarwne wytrącenia zbiera się za pomocą filtrowania uzyskując wilgotny fosforan związku o wzorze 3. Wilgotny fosforan związku o wzorze 3 dodaje się do wodnego roztworu alkalicznego, na przykład wodorotlenku sodu, itp., a mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu jednej godziny. Wytrącenia zbiera się za pomocą filtrowania, przemywa się wodą i suszy w 80°C z wytworzeniem wolnej zasady związku o wzorze 3.
Triazyny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 do R5 mają znaczenie podane dla wzoru 3, można otrzymywać ze związku o wzorze 3 zgodnie z procedurą podobną do opisanej w literaturze, np. Beyer i in., Chem. Ber. 1960, 93, 2209; J.A. Settepani i A.B. Borkovec, J. Heterocycl. Chem., 1966, 3, 188, opis patentowy USA nr 3,637,688; R.W.A. Reez i in., J. Med. Chem., 1972, 15, 859, europejski opis patentowy nr 21,121; 247,892. Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 3 można otrzymać z wysoką wydajnością ze związku o wzorze 4 stosując kwas polifosforowy i podobne procedury.
Wynalazek będzie konkretnie zilustrowany przykładami, które pokazują sposób wytwarzania związku o wzorze 3.
Wynalazek będzie poniżej opisany pewnymi korzystnymi wykonaniami w poniższych przykładach, tak że aspekty jego mogą być w pełni zrozumiałe i docenione, jednakże nie oznacza to ograniczenie wynalazku do tych szczególnych wykonań. Przeciwnie, należy rozumieć, że wynalazek obejmuje wszystkie alternatywy, modyfikacje i ekwiwalenty, które mogą być włączone w zakres wynalazku tak jak to określono w zastrzeżeniach patentowych. Tak więc, poniższe przykłady, które obejmują
PL 200 223 B1 korzystne wykonania służą do zilustrowania wynalazku, należy rozumieć, że szczegóły przedstawione są w przykładach i dla celów tylko ilustracji omówienia korzystnych wykonań wynalazku aby wyjaśnić co jest najbardziej użyteczne i żeby umożliwić zrozumienie opisu procedur oraz zasad i koncepcyjnych aspektów wynalazku.
P r z y k ł a d 1:
Wytwarzanie 2,3-dichlorocyjanidobenzoiloamidynohydrazonu
a) Do reaktora (0,5 l) załadowano pod atmosferą azotu acetonitryl (200 ml) i kwas polifosforowy (220 g), i mieszano mieszaninę w ciągu 0,5 godziny wytwarzając emulsję. Stały 2,3-dichlorobenzoilocyjanid (41 g, 0,2 mole; czystość 97,5%) dodano do emulsji. Biwęglan aminoguanidyny (41 g, 0,3 mole; czystość 99,0%) dodano do mieszaniny w 5 równych porcjach w ciągu 2 godzin w 30 - 40°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C w cią gu 22 godzin. Nastę pnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (40 ml) wytwarzając przejrzystą homogeniczną mieszaninę. Mieszaninę wkroplono do wody powoli mieszając w ciągu 0,5 godziny, a wytrącenia zostały zebrane za pomocą filtracji i otrzymano wilgotną sól fosforanową 2,3-dichlorobenzoilocyjanidynoamidynohydrazonu. Wilgotną sól fosforanową dodano w temperaturze otoczenia do 2,5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (500 ml) i mieszaninę mieszano w ciągu 0,5 godziny. Wytrącenia zebrano za pomocą filtracji, przemyto wodą i wysuszono w 80°C przez noc uzyskując 43,0 g (wydajność 84%) zasady 2,3-dichlorobenzoilocyjanoamidynohydrazonu. t.t. 221 - 222°C (niekorygowana) (po rozpuszczeniu w tetrahydrofuranie, filtracji roztworu i usunięcia rozpuszczalnika do sucha w próżni).
1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 6,7 (4H, s, NH), 7,3 - 7,7 (3H, m ArH).
13C NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 113,88 i 114,53 (C=N, d, postacie E i Z hydrazonu), 128,24, 129,53 i 130,10 (3C-H z Ar), 163,64 {-NH-C(NH2)=NH].
MS (FAB): m/z 256 (MH+).
Analiza: obliczono dla C9H7Cl2N5 C, 42,21; H, 2,75; N, 27,35, znaleziono: C, 42,12; H, 2,77; N, 27,80
b) tytułowy związek wytworzono z wydajnością 67% po przeprowadzeniu reakcji 2,3-dichlorobenzoilocyjanidu z aminoguanidyną w mieszanie monoglymu i kwasu polifosforowego.
P r z y k ł a d 2:
Wytwarzanie 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorofenylo)-1,2,4-triazyny
a) zasadę 2,3-dichlorobenzoilocyjanidynoamidynohdrazonu (43,0 g) otrzymaną w Przykładzie 1a) ogrzewano w warunkach powrotu skroplin w 1-propanolu (560 ml) w ciągu 2 godzin. Gorący roztwór odfiltrowano, a filtrat oziębiono do 10°C. Kryształy zebrano za pomocą filtracji, rekrystalizowano z 1-propanolu (490 ml) i wysuszono w 100°C uzyskując 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorofenylo)-1,2,4-triazynę (34,5 g). 1-propanol odparowano do sucha pod próżnią z dwu filtratów, a pozostałość rekrystalizowano z 1-propanolu uzyskując 4,0 g związku tytułowego.
Całkowita wydajność (z 2,3-dichlorobenzoilocyjanidu); 38,5 g (75,2%), t.t. 216-218°C (niekorygowana).
1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 6,16 (2H, s, NH), 6,45 (2H, br, s, NH), 7,2 - 7,7 (3H, m ArH).
13C NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 129,26, 131,35 i 131,51 (3 C H z Ar), 115,114 {C-C(NH2)=N-], 162, 95 [=N-C(NH2)=N-]
MS (FAB): m/z 256 (MH+).
b) Wilgotny fosforan wytworzony według procedury podobnej do procedury Przykładu 1a) z 200 g (0,959 mole; czystość 95,91%) 2,3-dichlorobenzoilocyjanidu dodano do 1-propanolu (2,0 l) i mieszaninę ogrzewano do 65°C mieszając. Następnie do mieszaniny dodano 45% wodny roztwór wodorotlenku sodu (185 ml) doprowadzając do pH 10 i mieszaninę ogrzewano w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2 godzin. Fazę wodną zebrano, fazę organiczną ochłodzono do 10°C. Za pomocą filtracji zebrano bezbarwne kryształy, rekrystalizowano z 1-propanolu (2,0 l) (gorący roztwór odfiltrowano) i wysuszono w 100°C uzyskując 160 g tytułowego związku. Dodatkowe 20,0 g związku tytułowego uzyskano z przesączu. Całkowita wydajność (z 2,3-dichlorobenzoilocyjanidu): 180 g (73,3%).
c) Tytułowy związek wytworzono z 60% wydajnością całkowitą (z 2,3-dichlorobenzoilocyjanidem) z 2,3-dichlorobenzoilocyjanidoamidynohydrazonu uzyskanego w Przykładzie 1b).
P r z y k ł a d 3: Wytwarzanie 2,4-dichlorobenzoilocyjanidoamidynohydrazonu
Tytułowy związek wytworzono tak jak w Przykładzie 1a). Wydajność: 65%.
1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 6,70 (4H, s, NH), 7,4 - 7,8 (3H, m, ArH).
13C NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 114,16 i 114,65 (C=N, d, postacie E i Z hydrazomu), 128,06, 130,05 i 132,22 (3 C-H z Ar), 168,87 {-NH-C(NH2)=NH],
MS (FAB): m/z 256 (MH+).
PL 200 223 B1
P r z y k ł a d 4:
Wytwarzanie 3,5-diamino-6-(2,4-dichlorofenylo)-1,2,4-triazyny
Tytułowy związek wytworzono tak jak w Przykładzie 2a) z 2,4-dichlorobenzoilocyjanidoamidynohydrazonu wytworzonego w Przykładzie 3. Rozpuszczalnikiem zamykającym pierścień była mieszanina 1-propanolu i dimetylosulfotlenku (5:1). Całkowita wydajność (z 2,4-dichlorobenzoilocyjanidem): 55%; t.t. 220-222°C (niekorygowana) 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 6,40 (2H, s, NH), 6,66 (2H, br s, NH, 7,1-7,8 (3H, m, ArH).
13C NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 127,60, 129,041 133,19 (3 C-H z Ar), 154,21 [C-C(NH2)=N-], 161,98, {=N-C(NH2)=N-]
MS (FAB): m/z 256 (MH+).
P r z y k ł a d 5:
Wytwarzanie 3,4-dichlorbenzoilocyjanidoamidynohydrazonu
Tytułowy związek wytworzono jak w Przykładzie 1a). Wydajność: 86% 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7,82 (4H, s, NH), 7,5 - 8,3 (3H, m, ArH).
13C NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 112,44 i 117,20 (C=N, d, postacie E i Z hydrazomu), 125,20, 126,06 i 131,95 (3 C-H z Ar), 160,99 {-NH-C(NH2)=NH],
MS (FAB): m/z 256 (MH+).
P r z y k ł a d 6:
Wytwarzanie 3,4-diamino -6-(3, 4-dichlorofenylo)-1,2,4-triazyny
Tytułowy związek wytworzono tak jak w Przykładzie 2a) z 3,4-dichlorobenzoilocyjanidoamidynohydrazonu wytworzonego w Przykładzie 5. Rozpuszczalnikiem zamykającym pierścień była mieszanina 1-propanolu i dimetylosulfotlenku (1:1). Całkowita wydajność (z 3,4-dichlorobenzoilocyjanidem): 76%; t.t. 222-224°C (niekorygowana) 13C NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 128,6, 130,24 i 130,83 (3 C-H z Ar), 155,02 [C-C(NH2)=N-], 158,99 {=N-C(NH2)=N-]
MS (FAB): m/z 256 (MH+) .
P r z y k ł a d 7:
Wytwarzanie 4-chlorobenzoilocyjanidoamidynohydrazonu
Tytułowy związek wytworzono jak w Przykładzie 1a). Wydajność: 80% 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 6,70 (4H, s, NH), 7,2 - 8,0 (4H, m, ArH).
13C NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 113,49 i 116,79 (C=N, d, postacie E i Z hydrazomu), 125,95 i 128,44 (4 C-H z Ar), 163,90 {-NH-C(NH2)=NH],
MS (FAB): m/z 256 (MH+).
P r z y k ł a d 8:
Wytwarzanie 3,5-diamino-6-(4-chlorofenylo)-1,2,4-triazyny
Tytułowy związek wytworzono tak jak w Przykładzie 2a) z 4-chlorobenzoilocyjanidoamidynohydrazonu wytworzonego w Przykładzie 7. Rozpuszczalnikiem zamykającym pierścień była mieszanina 1-propanolu i dimetylosulfotlenku (4:1). Całkowita wydajność (z 4-dichlorobenzoilocyjanidem): 72%; t.t. 219-221°C (niekorygowana) 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 6,43 (2H, s, NH), 6,73 (2H, br s, NH), 7,3-7,7 (4H, m, ArH) 13C NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 128,69 i 129,87 (4 C-H z Ar), 154,32 [C-C(NH2)=N-], 161,55 {=N-C(NH2)=N-]
MS (FAB): m/z 256 (MH+).
Dla fachowca jest oczywiste, że wynalazek nie jest ograniczony do szczegółów powyższych przykładów i że wynalazek może być zrealizowany w innych szczególnych postaciach bez wkładu innych istotnych elementów, dlatego też intencja jest, aby przedstawione wykonania i przykłady stanowiły tylko ilustrację wynalazku, a nie były jego ograniczeniem i należy się odnieść do załączonych zastrzeżeń raczej niż do opisu, i że wszystkie zmiany, które mogą nastąpić w zakresie równoważników zastrzeżeń należą do nich.
Claims (6)
1. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 3, w którym R1 do R5 niezależnie wybrane są spośród atomu wodoru, atomu chlorowca, grupy C1-6 alkilowej, C2-6 alkenylowej, C2-6 alkinylowej, C1-6 alkoksylowej, wszystkie z nich ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej atomów chlorow6
PL 200 223 B1 ca, grup hydroksylowych i grup arylowych, oraz niezależnie wybranych spośród grupy aminowej, monolub dipostawionej grupy aminowej, grupy alkenyloksowej, grupy acylowej, grupy acyloksylowej, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy arylowej lub grupy alkilotiolowej, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 4, w którym znaczenia R1 do R5 są takie same jak dla wzoru 3, poddaje się reakcji z biwęglanem aminoguanidyny w mieszaninie rozpuszczalnika rozpuszczalnego w wodzie i kwasu polifosforowego.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się ilość biwęglanu większą niż 1 równoważnik w przeliczeniu na związek o wzorze 4.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się ilość kwasu polifosforowego od 4 do 8 g na gram związku o wzorze 4.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik rozpuszczalny w wodzie stosuje się acetonitryl.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze 4 z biwęglanem aminoguanidyny prowadzi się w temperaturze około 25 - 150°C.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze 3 jest 2,3-dichlorobenzoilocyjanidoamidynohydrazynon.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL13473000A IL134730A (en) | 2000-02-25 | 2000-02-25 | Process for preparing substituted benzoyl cyanide amidinohydrazones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL346034A1 PL346034A1 (en) | 2001-08-27 |
| PL200223B1 true PL200223B1 (pl) | 2008-12-31 |
Family
ID=11073869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL346034A PL200223B1 (pl) | 2000-02-25 | 2001-02-22 | Sposób wytwarzania podstawionych benzoilocyjanidoamidynohydrazonów |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6329521B2 (pl) |
| EP (1) | EP1127873A3 (pl) |
| CA (1) | CA2337280C (pl) |
| HU (1) | HUP0100740A3 (pl) |
| IL (1) | IL134730A (pl) |
| PL (1) | PL200223B1 (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6263989B1 (en) * | 1998-03-27 | 2001-07-24 | Irobot Corporation | Robotic platform |
| US6535793B2 (en) * | 2000-05-01 | 2003-03-18 | Irobot Corporation | Method and system for remote control of mobile robot |
| CA2366521C (en) * | 2001-12-24 | 2007-03-06 | Brantford Chemicals Inc. | A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines |
| ES2209639B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio. |
| GB2395483A (en) * | 2003-07-03 | 2004-05-26 | Jubilant Organosys Ltd | Crystalline lamotrigine and its monohydrate |
| US20120142919A1 (en) * | 2006-08-02 | 2012-06-07 | Medichem, S.A. | Method for synthesizing lamotrigine |
| CA2659290A1 (en) * | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Jean-Paul Roduit | A process for the preparation of lamotrigine |
| CN102766104A (zh) * | 2012-08-20 | 2012-11-07 | 三金集团湖南三金制药有限责任公司 | 一种治疗双向情感障碍及癫痫病药物拉莫三嗪的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3637688A (en) * | 1970-01-09 | 1972-01-25 | American Home Prod | 6-(fluoro and trifluoromethyl phenyl)-3 5-diamino - 1 2 4 - triazines and substituted - 6 - phenylalkyl-3,5-diamino-1 2 4-triazines |
| AR227521A1 (es) * | 1979-06-01 | 1982-11-15 | Wellcome Found | Procedimiento para la preparacion de derivados de 3,5-diamino-6-(fenil substituido)-1,2,4-triazinas e intermediario para realizar el procedimiento |
| GB8328757D0 (en) * | 1983-10-27 | 1983-11-30 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| GB8613183D0 (en) * | 1986-05-30 | 1986-07-02 | Wellcome Found | Triazine salt |
-
2000
- 2000-02-25 IL IL13473000A patent/IL134730A/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-15 HU HU0100740A patent/HUP0100740A3/hu unknown
- 2001-02-15 CA CA002337280A patent/CA2337280C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-22 PL PL346034A patent/PL200223B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 US US09/789,634 patent/US6329521B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-23 EP EP01103660A patent/EP1127873A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL346034A1 (en) | 2001-08-27 |
| IL134730A (en) | 2003-10-31 |
| US20010025118A1 (en) | 2001-09-27 |
| CA2337280A1 (en) | 2001-08-25 |
| CA2337280C (en) | 2008-03-18 |
| HU0100740D0 (en) | 2001-04-28 |
| EP1127873A3 (en) | 2003-05-07 |
| HUP0100740A3 (en) | 2003-05-28 |
| HUP0100740A2 (hu) | 2001-11-28 |
| EP1127873A2 (en) | 2001-08-29 |
| IL134730A0 (en) | 2001-04-30 |
| US6329521B2 (en) | 2001-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU1836344C (ru) | Способ получени птеридин-4(3Н)-онов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами | |
| US20100267955A1 (en) | Synthesis of pyrazines including 2,6-diaminopyrazine-1-oxide (dapo) and 2,6-diamino-3,5-dinitropyrazine-1-oxide (llm-105) | |
| SK279107B6 (sk) | Spôsob čistenia aminometylénfosfónových kyselín | |
| PL200223B1 (pl) | Sposób wytwarzania podstawionych benzoilocyjanidoamidynohydrazonów | |
| HU195785B (en) | Process for production of 2-methil-4-amin-5-/formilamin-methil/-piramidine | |
| PL187896B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych nitroizomocznika, sposób wytwarzania pochodnych guanidyny i pochodna nitroizomocznika | |
| PL163313B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych guaniny PL PL PL PL PL PL | |
| US4650892A (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides | |
| US5498711A (en) | Synthesis of 4,10-dinitro-2,6,8,12-tetraoxa-4,10-diazatetracyclo[5.5.0.05,903,11]dodecane | |
| Mangia et al. | 3‐Monosubstituted and 3, 6‐Unsymmetrically disubstituted 1, 2, 4, 5‐Tetrazines. A general method of synthesis | |
| PL207150B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych [1,4,5]- oksadiazepiny | |
| EP0179408B1 (de) | Neue Amidoalkylmelamine und Aminoalkylmelamine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| SU368752A1 (pl) | ||
| PL197776B1 (pl) | Sposób wytwarzania dichlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu | |
| EP0253396A2 (en) | Process for preparing 5,6-substituted-2,4-quinazolinediamines and intermediates | |
| EP1458692B1 (en) | A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines | |
| JPS5834473B2 (ja) | １，２，４↓−オキサジアゾ−ル誘導体 | |
| EP0188225B1 (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides derived from substituted 2-amino-1,2,4 triazolo (1,5-a) pyrimidines and novel intermediates provided therein | |
| GB1562935A (en) | Substituted paminophenyl-as-triazinediones process for their preparation and compositions containing them | |
| Monge‐Vega et al. | Synthesis of some new derivatives of 4‐hydrazino‐5H‐pyridazino [4, 5‐b] indole | |
| SU845781A3 (ru) | Способ получени производных пирида-зиНОНА или иХ СОлЕй | |
| Paramonov et al. | One-step synthesis of a novel heterocyclic system: Spiro [[1, 4] thiazino-[4, 3-a] quinoline-5, 5′-pyrimidine]. | |
| Wijma et al. | Synthesis and herbicidal activities of some new compounds generating 2, 6-dichlorobenzonitrile | |
| Defusco et al. | Displacement‐cyclization reactions of mono‐substituted hydrazines with chloronitrobenzenes and chloronitropyrimidines. New routes to 8‐azapurine and benzopyrazole derivatives | |
| El-Hamouly et al. | One-pot synthesis of some (1H)-quinoxalin-2-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110222 |