KR830000708B1 - 아미노-치환된 4,5,6,7-테트라하이드로-1h(또는 2h)-인다졸의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 파킨슨씨 증후군의 치료와 프롤랙틴분비를 억제하는 도파민 효능제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 테트라하이드로-1H(또는 2H) 인다졸 및 이의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식에서
R 및 R1중 하나는 H이고 다른 하나는 N(R2)2이며 R2는 동일하며, 알릴, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.
상기 일반식(I) 및 (Ⅱ)의 화합물은 다음 일반식(IB)및 (ⅡB)의 토오토머(tautomer)를 금속 수소화물 환원제 존재하에 알데하이드와 반응시키거나, 알킬할라이드 또는 무수물과 반응시킨후 환원시켜 제조한다.
상기 일반식에서
R 및 R1중 하나는 H이고 다른 하나는 N(R2)2이며 R2는 모두 H이다.
일반식(I) 및 (Ⅱ)의 화합물은 토오토머이다. 즉, 이들은 용액내에서, 환경 및 전자력에 따라 혼합물 내에 주어진 토오토머가 동적 평형상태로 존재한다.
일반식(I)은 1H-인다졸을 나타내고 일반식(Ⅱ)는 2H-인다졸을 나타낸다.
일반식(I) 및 (Ⅱ)를 제조하는데 사용되는 중간물질들도 역시 토오토머이다.
일반식(I) 및 (Ⅱ)화합물의 약학적으로 무득한 산부가염으로는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬산, 요드산, 아질산, 아인산과 같은 비독성 무기산으로부터 유도된 염 ; 및 지방족 모노 및 디카복실산, 페닐로 치환된 알카노산, 하이드록시 알카노 및 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산과 같은 비독성 유기산으로부터 유도된 염등이 있다. 이런 약학적으로 무독한 염으로는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 피로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 햅타노에이트, 피로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시조벤에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레포탈레이트, 벤젠설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티네이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타타레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 등이 있다.
일반식(I)의 영역속에 속하는 화합물로는 다음과 같은 것들이 있다.
dl-5-디메틸아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸메탄설포네이트
dl-5-디에틸아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 말리에이트
dl-6-디알릴아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 설페이트
dl-5-디(n-프로필) 아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 이드로클로라이드
일반식 (Ⅱ)의 영역에 속하는 화합물로는 다음과 같은 것들이 있다 :
N-메틸-N-알릴 dl-5-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸 메탄설포네이트
dl-6-디메틸아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸 말리에이트
N-메틸-N-에틸 dl-5-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸 하이드로클로라이드
N-메틸-N-n-프로필 dl-5-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸설페 이트
N-알릴-N-n-프로필 dl-5-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸 타타네이트.
인다졸 환중 C-5 또는 C-6의 치환체는 비대칭중심을 이 분자에 도입시킨다. 따라서 일반식(I)및(Ⅱ)의 화합물은 2개의 광학이성체 즉 dl쌍 또는 라세미체를 함유한다. 본 발명의 dl쌍을 광학대장체로 분해시키는 것은 이 분야의 잘알려진 방법으로 수행할수 있다.
R'이 H이고 R이 N(R2)2인 일반식(I) 및 (Ⅱ)의 화합물은 다음 반응식(I)에 따라 제조된다.
[반응식 I]
상기 반응식에서 R4는 H,C2H5또는 CH=CH2
반응식(I)에 따라, 4-아세트아미도 사이클로헥사논을 디메틸포름아미노 디메틸아세탈과 반응시켜 4-아세트아미도-2-디메틸아미노메틸렌 사이클로헥사논(Ⅲ)을 얻고, 이를 메탄올과 같은 상호 불활성 용매내에서 하이드라진 하이드레이트와 반응시켜 dl-5-아세트아미도-4,5,6,7-테트라하이드로 1H-인다졸(Ⅳ) 및 이의 2H 토오토머(Ⅳa)를 얻는데, 이것은 보통 유리염의 결정체 형성력의 부족으로 메탄설포네이트 또는 하이드로클로라이드와 같은 산부가염으로 유리된다. 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅳa)의 화합물을 염산으로 가수분해시키면 디하이드로클로라이드염(Ⅴ 및 Ⅴa)으로서 dl-5-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H 인다졸 및 이의 2H 토오토머, R이 NH2이고, R1이 H인 일반식(IA) 및 (ⅡA)의 화합물을 얻는다. 이 1급아민을 R이 N(메틸)2, N(에틸)2, N(n-프로필)2또는 N(알릴)2인 일반식(I) 및 (Ⅱ)의 화합물로 전환시키는 것은 알데하이드, 즉 R4가 H, 비닐, 메틸 또는 에틸인 R4CHO와 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 다른 적절한 금속 하이드라이드 환원제 존재하에 환원적 알킬화반응시킴으로써 용이하게 이루어진다.
R2가 같지 않은 일반식(I) 및 (Ⅱ)의 화합물은 (Ⅳ) 또는 (Ⅳa)와 같은 C-5아세트 아미노를 환원시켜 N-에틸 유도체를 얻음으로써 제조된다. 이 2급 아민을 알킬 할라이드 예를들면 요드화 메틸을 사용하여 알킬화시켜 C-5에 N-메틸-N-에틸아민 그룹을 얻는다. 덧붙여, 2급아민을 프로피온 무수물과 아실화시켜 프로피온아미노를 얻고 이것을 LiAlH4와 같은 금속 하이드라이드와 환원시켜 C-5에 N-에틸-N-n-프로필아민 그룹을 얻는다. 행하는 경우, 인다졸 니트로겐의 아실화반응은 선택적으로 거꾸로 할수도 있다.
R1이 N(R2)2이고 R이 H인 일반식(I) 및 (Ⅱ)의 화합물은 유사하지만 약간 다른 합성방법으로 제조하며 이는 반응식 Ⅱ와 같다. 반응식 Ⅱ에서 R2는 전술한 바와같고 R5는(C1-C3)알킬 또는 벤질이다. (C1-C3)알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.
[반응식 Ⅱ]
반응식 Ⅱ에 따라 3-엔을 에테르-6-하이드록시 메틸렌-2-사이클로헥센은, 예를들어 3-에톡시-6-하이드록시 메틸렌-2-사이클로헥센은 [참조 : 웬커트등의 J.Org. Chem. 27, 2278(1962)에 기술된 방법에 따라 제조]을 에탄올 같은 상호 불활성 용매내에서 하이드라진 하이드레이트와 반응시켜 dl-6-에톡시-4,5-디하이드로-1H-인다졸(Ⅷ) 및 이의 2H토오토머(Ⅷa)를 얻는다. 일반식(Ⅷ) 및 (Ⅷa)의 중간 화합물 역시 신규이다. 이것을 산, 바람직하게는 예를들면 p-돌루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 염산과 같은 이온화된 강산으로 가수분해시켜 dl-6-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸(Ⅸ) 및 2H 토오토머(Ⅸa)를 얻는다. 일반식(Ⅸ) 및 (Ⅸa)의 중간화합물 역시 신규이다. 이 옥소화합물을 암모늄 아세테이트 및 나트륨 시아노보로하이드라이드, 또는 충분한 환원력을 갖는 다른 적합한 금속 수소화물 환원제와 상호 불활성인 용매존재하에 환원성 아민화 반응시켜 상응하는 dl-6-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸(X) 및 dl-6-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸(Xa)를 얻는데 이 화합물도 R이 H이고 R1이 NH2인 일반식(IA) 및 (ⅡA)의 영역에 속한다.
R이 H이고 R1이 N(CH3)2, N(C2H5)2또는 N(n-프로필)2인 일반식(I) 및 (Ⅱ)화합물의 제조는 6-아미노 화합물(X) 및 (Xa)를 나트륨 시아노보로하이드라이드 같은 금속 수소화물 환원제 존재하에 알데하이드와 상기 반응식 I에 기술한 방법에 따라 환원적으로 알킬화시켜 dl-6-디알킬(또는 디알릴)아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸(XI) 및 상응하는 2H 토오토머(XIa)를 얻음으로써 수행된다. 6-아미노 그룹이 비대칭적으로 치환된 화합물의 제조는 1급아민(X 및 Xa)를 산염화물 또는 무수물 1몰과 반응시켜 6-아실아미노유도체를 얻고 아실그룹을 LiAlH4같은 금속수소화물을 사용하여 알킬그룹으로 환원(예를들면 아세틸-에틸)시킨후 형성된 2급 아민을 C-6에서 다른 알킬그룹(예를들면 메틸 또는 n-프로필)을 함유한 알킬화제로 알킬화 시킴으로써 수행할수 있다.
일반식(I) 및 (Ⅱ)의 화합물은 dl-5(또는 6)-디알킬아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 및 dl-5-(또는 6)-디알킬아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸로 명명된다. 인다졸 환의 C-5 또는 C-6위치에 있는 아민그룹의 존재는 비대칭 중심을 생기게 하므로 일반식(I) 및 (Ⅱ)의 화합물을 라세미체 또는 혼합물로 만든다. 이 라세미체는 이 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의해 각각 d 및 ℓ이 성체로 분해시킬수 있다. 일반식(I) 및 (Ⅱ)의 라세미체에 의해 보여진 도파민 효능력은 주로, 전적으로는 아니지만, 단일 입체이성체에 나타날수 있다. 따라서 본 발명은 도파민 효능력을 갖는 dl라세미체 뿐만이 아니라 역시 도파민 효능제를 갖는 순수한 입체 이성체도 제공한다.
다음의 실시예는 본 발명을 자세히 설명한다.
[실시예 A]
4-아세트 아미노-2-디메틸털아미노메틸렌-사이클로헥산온의 제조.
15.5g의 4-아세트아미도사이클로헥산온[Fraser와 Swingle의, Con. J. Chem 48, 2065(1970)의 방법으로 제조], 80g의 디메틸포름아미드의 디메틸아세탈, 1.5ml의 트리에틸아민 및 500ml의 벤젠을 혼합하고 이 혼합물의 용적이 원래 용적의1/2되도록 1.5시간동안 벤젠을 증류해낸다. 250ml의 벤젠을 추가로 첨가한다. 반응 혼합물을 벤젠의 비점 이하에서 2시간동안 가열하고 용적이 원래 용적의 약 1/2(250ml)이 될때까지 다시 증류한다. 용적이 원래 용적의 1/3(167ml)이 되도록 상기의 과정을 되풀이한다. 이어서 반응혼합물을 냉각 및 여과한다. 여과케익은 4-아세트아미도-2-디메틸아미노메틸렌 사이클로헥산으로 구성된다. 중량=6.45g
여액을 증발시켜 잔사를 수득하고 이것을, 용출제로서 증가되는 메탄올(0내지 5%)을 함유하는 클로로포름을 사용하여, 200g이 플로리실 상에서 크로마토 그라피하여 순수한 4-아세트아미도-2-디메틸아미노 메틸렌사이클로 헥산온을 수득한다. 융점=132내지 133℃(벤젠). 수득량=5.55g, 총수득량=12g
원소분석 :
계산치 : C 62.83 H 8.63 N 13.32
실측치 : 63.07 8.38 13.12
[실시예 B]
dl-5-아세트아미도-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 및 dl-5-아세트아미도-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸의 제조.
4-아세트아미도-2-디메틸아미노메틸렌-사이클로헥산온 1.46g을 25ml의 메탄올에 녹이고 0.35ml의 하이드라진 하이드레이트를 가한후 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 증발, 농축시키고 잔사의 클로로포름용액을, 용출제로서 증가되는 메탄올(2내지 5%)을 함유한 클로로포름을 사용하여, 30g의 플로리실상에서 크로마토그라피한다. TLC분석결과 획분은 출발물질과는 다른 주성분이 함유되어 있음을 알수 있다.
이 획분을 합하고 용매를 진공에서 증발시켜 1.5g의 dl-5-아세트아미도-4,5,6,7-1H인다졸 및 이의 2H토오토머를 얻는다. 이를 무수에탄올에 녹이고 0.5ml의 메탄설폰산을 가하여 dl-5-아세트아미도-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 메탄설포네이트 및 dl-5-아세트아미도-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸 메탄설포네이트를수득한다. 융점 : 190내지 192℃, 수득량 : 1.61g
원소분석 :
계산치 : C 43.62 H 6.22 N 15.26 S 11.65
실측치 : 43.83 6.37 15.15 11.39
[실시예 C]
dl-5-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 및 dl-5-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸의 제조
dl-5-아세트아미도-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 메탄설포네이트 및 2H 토오토머 메탄설포네이트의 혼합물 950mg을 50ml의 6N염산 수용액에 녹이고 질소대기하에서 60분간 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 휘발성 성분을 진공에서 증발, 제거한다. 생성된 잔사를 에탄올에 녹이고 이 에탄올을 용액을 농축, 냉각시킨다.생성된 dl-5-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 디하이드로클로라이드 및 dl-5-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸 디하이드로 클로라이드를 결정화시키고 여과하여 분리시킨다. 융점 : 260내지 270℃, 수득량 : 380mg
원소분석:
계산치 : C 40.02 H 6.24 N 20.00 Cl 33.75
실측치 : 40.29 5.99 20.12 33.63
[실시예 D]
dl-6-에톡시 -4,5-디하이드로-1H-인다졸 및 dl-6-에톡시-4,5-디하이드로-2H-인다졸의 제조
5g의 3-에톡시-6-하이드록시메틸렌-2-사이클로헥센온, [웬커트등의 J. Org. Chem 27,2278(1962)에 기술된 방법으로 제조]과 150ml의 에탄올을 혼합하고 1.9ml의 하이드라진 하이드레이트를 가한후 생성된 혼합물을 질소대기하에 실온에서 18시간 교반한다.
반응혼합물을 진공하에 증발시키고 잔사를 클로로포름에 녹인다. 클로로포름 용액을 100g의 플로리실상에서, 용출제로서 증가되는 에탄올(0내지 2%)을 함유한 클로로포름을 사용하여 크로마토그라피한다.
분석결과 획분에는 출발물질과는 다른 물질이 주물질로 함유되어 있음을 알수 있다. 이 획분을 합하고 용매를 진공하에 증발시킨다. 생성된 잔사를 에테르와 헥산의 혼합물로 결정화시켜 dl-6-에톡시-4,5-디하이드로-1H-인다졸 및 이의 2H 토오토머를 수득한다. 융점 : 118내지 120℃, 수득량 : 3,64g
원소분석 :
계산치 : C 65.83 H 7.37 N 17.06
실측치 : 66.03 7.25 16.81
[실시예 E]
dl-6-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 및 dl-6-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸의 제조.
dl-3-에톡시-4,5-디하이드로-1H-인다졸 및 이의 2H 토오토머 3.2g과 150ml의 1N 염산 수용액으로된 혼합물을 주위온도에서 질소대기하에 1.25시간동안 교반한다. TLC에 의해 새로운 주된점(출발물질이 아님)이 존재함을 알수 있다. 이 주된점은 1710cm-1에서 흡수가 일어나므로 케로그룹이 형성되었음을 알수 있다.
반응혼합물을 고형의 중탄산나트륨으로 포화시킨후 이 알카리성의 수성혼합물을 클로로포름으로 수회 세척한다. 클로로포름 용액을 합하고 포화 나트륨 수용액으로 세척한후 탈수시킨다. 클로로포름을 증발시켜 잔사를 얻고 이를, 용출제로서 2%의 메탄올이 함유된 클로로포름을 사용한 30g의 플로리실상에서 크로마토그라피한다. 상기 반응에서 형성된 dl-6-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H 인다졸이 함유된 획분을 합하고 메탄올에 녹인다.
생성된 혼합물에 0.7ml의 메탄설폰산을 첨가하고 다시 에테르를 첨가하여 용적이 125ml가 되도록 희석한다. 용액을 냉각시키고 휘발성 성분은 진공하에 증발, 제거한다. 잔사를 에탄올에 녹이고 에탄올 용액을 에테르로 희석한다. 냉각시키면 오일이 형성된다. 이 오일을 에탄올에 다시 녹이고 에테르를 초기 침전점까지 첨가한후 냉각시키고 에테르/에탄올 용매 혼합물로 재결정시켜 융점이 95내지 105℃인 결정성의 dl-6-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H(및 2H)-인다졸 메탄설포네이트를 수득한다.
수득량=1.86g
원소분석 :
계산치 : C 41.37 H 5.21 N 12.06 S 13.81
실측치 : 41.57 5.38 11.77 13.53
[실시예 F]
dl-6-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 및 dl-6-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸의 제조
8g의 dl-6-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H 인다졸 하이드로클로라이드 및 2H-토오토머의 하이드로 클로라이드(실시예 E의 메탄설포네이트를 복분해시켜 만듬) 및 30g의 암모늄 아세테이트를 400ml의 메탄올에 용해시키고 생성된 혼합물에 2.0g의 나트륨 시아노보로하이드 라이드를 가한다. 반응혼합물을 질소대기하에 약 1일동안 실온에서 교반한후 다량의 1N 수성 염산에 붓는다.
수성층을 에테르로 추출하고 에테르추출을 따라낸다. 수성층을, 수성의 회수산화 나트륨을 가하여 염기성으로 만들고 염기성층을 클로로포름-이소프로판을 용매 혼합물로 수회 추출한다.
유기출추출물을 합하고 합한 추출물을 포화수성 염화나트륨으로 세척한후 건조시킨다. 용매를 증발시켜 dl-6-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 및 dl-6-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸로 이루어진 잔사를 얻는다. 잔사를 200ml의 에탄올에 용해시키고 에탄올 용액을 교반하면서 7.7ml의 12N 수성염산에 적가한다.
생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고 에탄올로 재결정시켜 dl-6-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 디하이드로클로라이드 및 dl-6-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸 디하이드로클로라이드의 평형혼합물을 얻는다. 융점 : 275내지 280℃(분해), 수득량 : 4.20g
원소분석 :
계산치 : C 40.02 H 6.24 N 20.00
실측치 : 39.74 6.04 19.80
최종생성물
[실시예 1]
dl-5-디메틸아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 및 dl-5-디메틸아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸의 제조
630mg의 dl-5-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸디하이드로 및 이의 2H 토오토머디하이드로 클로라이드 및 1410g의 나트륨 아세테이트를 75ml의 에탄올에 가하여 생성된 반응 혼합물에 380mg의 나트륨 시아노보로 하이드라이드를 가한후 1ml의 37% 수성포르말린을 가한다. 생성된 혼합물을 주위온도에서 17시간 교반하고 얼음 1N수성 염산 혼합물에 붓는다. 수성층을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름 추출물을 나타낸다. 수성층을, 14N 수성 수산화암모늄을 가하여 염기성으로 만들고 생성된 알칼리성 용액을 클로로포름-이소피로판을 용매 혼합물로 수회 추출한다. 추출물을 합하고 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척한후 건조시킨다. 용매를 증발시켜 dl-5-디메틸아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 및 dl-5-디메틸아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸로 이루어진 잔사 0.43g을 얻는다. 토오토머 혼합물은 NMR(CDCl3)분석한 결과 142cps(단일선-아미노메틸), 432 및 440cps(넓은 단일선 C-3H)에 피크가 나타났다. 잔사를 1N 수성염산 10ml에 용해시키고 이 혼합물을 무수에탄올로 희석시켜 정제한다.
이 용액을 진공하에 증발, 건조시키고 생성된 잔사를 메탄올/에테르 용매 혼합물로 결정화시켜 dl-5-디메틸아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 디하이드로클로라이드 및 dl-5-디메틸아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸 디하이드로클로라이드를 얻는다. 융점 : 230내지 238℃ (기포형성)
수득량 : 430mg
원소분석 :
계산치 : C 45.39 H 7.20 N 17.64
실측치 : 45.26 7.13 17.46
[실시예 2]
dl-5-디 -(n-프로필)아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 및 dl-5-디 (n-프로필)아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸의 제조.
포름알데하이드 대신 프로피온 알데하이드를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 dl-5-디(n-프로필)아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 및 이의 2H-토오토머 의 혼합물을 수득한다. NMR(CDCl3)
분석결과 52cps.(심중선-프로필 CH3) 및 432(단일선-C-3H)에서 피크가 나타났다. 이 토오토머 혼합물의 디하이드로클로라이드염(2.97g) 2.15g의 출발물질을 사용하여 제조된다.
융점 : 154내지 160℃(기포형성)
원소분석 :
계산치 : C 53.06 H 8.56 N 14.28
실측치 : 52.83 8.83 14.30
[실시예 3]
실시예 1의 방법에 따라, dl-6-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H(및 2H)-인다졸을 프로피온 알데하이드 및 NaBH3CN과 알킬화시켜 dl-6-디-(n-프로필)아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H(및 2H)-인다졸을 얻는다. 유리염기는 비결정성 유리(glass)이다. 질량분석 결과 분자이온(M+)이 221에서 나타났다.
파킨슨씨 증후군을 치료하는데 있어서 일반식(I) 및(Ⅱ) 화합물의 효능은 6-하이드록시-도파민으로 처리한 쥐를 이용한 시험방법에서, 상기 화합물이 선회행동에 영향을 미친다는 사실에서 발견할 수 있다. 이 시험에서는 다음 문헌이 기술된 방법으로, 검고 줄무늬가 있는 상해된 쥐를 사용하였다. [참조 : Ungerstedt 및 Arbuthnott의 Brain Res, 24,485(1970)]도파민 효능력을 가진 화합물을 주사시 상해된 부분에서 반대측으로 선회하도록 쥐의 행동을 유발시킨다. 여러가지 화합물로 처리한후 잠복기가 지난다음 쥐의 선회행동수를 15분에 걸쳐 센다. 화합물을 물에 용해시키고 생성된 수용액을 여러가지 투여량으로 쥐에게 복강내 주사한다. 표 1은 이실험의 결과인데 컬럼 1은 화합물의 명칭, 컬럼 2는 투여량, 컬럼 3은 선회행동을 나타낸 쥐의 % 및 컬럼 4는 선회 행동수의 평균치이다.
[표 1]
선회행동
일반식(I) 및 (Ⅱ)의 화합물은 프롤랙틴 억제제로도 유효하기 때문에 분만후 유즙 분비 및 유즙분비 과다증과 같은 부적합한 유즙분비 치료에 사용할 수 있다. 프롤랙틴 양을 감소시키기에 바람직한 치료조건으로 다음과 같은 방법에 따라 시험한 결과 일반식(I) 및 (Ⅱ)의 화합물이 프롤랙틴을 억제한다는 것을 알았다.
약 200g의 숫쥐(Sprague-Dawley종)을 빛이 조절되고(오전 6시부터 오후 8시카기 불을 킴) 통풍이 조절된 실내에 두고 리비름을 가한 실험용 먹이와 물을 공급한다. 인디졸을 투여하기 18시간전 레세르핀 20mg이 함유된 수성현탁액을 쥐에 각각 복강내 주사한다. 레세르핀을 투여하는 이유는 프롤랙틴 양을 균일하게 상승되도록 유지시키는데 있다. 시험할 화합물을 물에 용해시키고 체중당 5mg내지 50mcg의 양으로 복강내 주사한다. 각 화합물을 10마리의 쥐를 한그룹으로 하여 각 투여량으로 투여하고 대조용 쥐 10마리에 동일한 양의 용매를 투여한다. 처리한 1시간 후 쥐를 모두 목잘라 죽이고 혈청 150μl로써 프롤랙틴을 분석한다. 처리한 쥐의 프롤랙틴 양과 대조용 쥐의 프롤랙틴 양의 차이를 대조용쥐의 프롤랙틴 양으로 나눈 값을 일반식(I) 및 (Ⅱ)화합물의 프롤랙틴 분비억제율%로서 나타낸다. 이 억제율%은 하기표 2에 나타내었다. 표 2에서 컬럼 1은 화합물의 명칭이고, 컬럼 2내지 4는 주어진 투여량에서의 프롤랙틴 억제율을 나타낸다.
[표 2]
프롤랙틴 분비 억제 또는 파킨슨씨 병 치료 또는 다른 약리작용을 위해 일반식(I) 및 (Ⅱ)화합물을 사용함에 있어서, 일반식 (I ( 및 (Ⅱ)에 따른 화합물 또는 약학적으로 무독한 산부가염은 파킨슨씨 병을 앓고있는, 또는 프롤랙틴 양을 감소시켜야 할 환자에게 파킨슨씨 병 치료 또는 프롤랙틴 양을 감소시킬 수 있는 유효한 양으로 투여한다. 경구투여가 바람직하다. 비경구투여시에는 적합한 약제를 사용하여 피하주사하는 것이 바람직하다. 복강내, 근육내 또는 경맥내 주사와 같은 비경구 투여도 효과가 있다. 특히 정맥내 또는 근육주사 있어서는 물이 용해되는 약학적으로 무독한 염을 사용한다. 경구투여에서는 일반식(I) 및 (Ⅱ)의 화합물을 유기염기로서 또는 이의 염 형태로서 표준 약학적 부형제와 혼합하고 젤라틴 캡슐에 넣거나 정제형태로 타정할수 있다.
경구 투여량은 포유 동물 체중 kg 당 0.01내지 10mg이고, 비경구투여량은 체중 kg당 0.0025내지 25mg이어야 한다.
dl-5-디(n-프로필)아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H(및 2H)-인다졸 디하이드로클로라이드의 LD50은 생쥐에 복강내 투여했을때 100내지 300mg/kg이다. 체중 kg당 10내지 30mg을 투여하면 치명적은 아니지만 30mg/kg을 투여하면 바람직하지 못한 부작용이 일어난다.
Claims (1)
- 다음 일반식(IB) 또는 (ⅡB)의 토오토머를 금속 수소화물 환원제 존재하에 일반식 R4CHO의 알데하이드와 반응시킴을 특징으로하여 다음 일반식(I) 또는 (Ⅱ)의 화합물 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.
상기 일반식(I) 및 (Ⅱ)에서R 및 R1중 하나는 H이고 다른 하나는 H(R2)2이며,R2는 동일하며, 알릴, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고,상기 일반식(IB) 및 (ⅡB)에서R 및 R1중 하나는 H이고 다른 하나는 N(R2)2이며,R2은 모두 H이고R4는-H,-CH3,-C2H5, 또는-CH=CH2이다.
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