Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4,5,6,7-czterowodoro-lH- lub 2H-indazoli o ogólnych wzorach 1 i la, w których to wzorach jeden z podstawników o symbolach R1 i R oznacza atom wodoru, a drugi grupe o wzorze N(R2)2 lub grupe o wzorze/NH—CO—R3, a podstawniki R2 oznaczaja atomy wodoru, a R3 oznacza grupe metylowa, etylowa lub n-propylowa.Zwiazki o wzorach 1 i la stanowia cenne substancje przejsciowe stosowane do wytwarzania tautomerycz- nych pochodnych 5-aminoczterowodoro-lH- lub 2H-indazolu ujawnionych w opisie patentowym NRD nr 144 669, stanowiacych srodki dzialajace agonistycznie wzgledem dopaminy, stosowane w leczeniu choroby Parkinso¬ na oraz jako inhibitory prolaktyny.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R3 ma wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny we wzajemnie obojetnym rozpuszczalniku, otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 1 i la, w których to wzorach R1 oznacza atom wodoru, aR oznacza grupe o wzorze NH-CO—R3, po czym ewentualnie produkt ten poddaje sie hydrolizie, otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 1 i la, w których to wzorach R1 oznacza atom wodoru, aR oznacza grupe o wzorze N(R2)2, w którym R2 oznacza atom wodoru.Zwiazki o wzorach 1 i la sa tautomerami, co oznacza, ze w roztworze wystepuja one w stanie równowagi dynamicznej, przy czym procentowy udzial danego tautomeru w mieszaninie zalezy tak od srodowiska jak i sil kolumbowskich. Powyzszy wzór 1 przedstawia lH-indazol, a wzór la przedstawia 2H-indazoL Wiele zwiazków posrednich stosowanych do wytworzenia zwiazków o wzorach 1 i la jest takze tautomerami.Obecnosc podstawnika w pozycji C—5 lub C—6 pierscienia indazolowego oznacza wprowadzenie do tych czasteczek centrum asymetrii. Tak wiec, zwiazki przedstawione wzorami 1 i la obejmuja dwa izomery optyczne, wystepujace jako para enancjomerów d i 1 czyli racemat. Rozdzielanie wytworzonej sposobem wedlug wynalazku mieszaniny racemicznej enancjomerów d i 1 na optycznie czynne antypody mozna przeprowadzic znanymi meto¬ dami.Zwiazki o wzorach 1 i la, w których R1 oznacza atom wodoru, aR oznacza grupe o wzorze N(R2)2 wytwarza sie w procesie zilustrowanym schematem.2 118 568 Zgodnie ze schematem, 4-acetamidocykloheksanon o wzorze 3 poddaje sie reakcji z dwumetyloacetalem dwumetyloformamidu. Produkt tej reakcji, 4-acetamido- 2-dwumetyloaminometylenocykloheksanon o wzorze 4 poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny we wspólnym obojetnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, otrzy¬ mujac bezposrednio dl-5-acetamido- 4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazol o wzorze 5 i jego 2H-tautomer o wzorze 5a, zwykle wydzielane w postaci kwasnej soli addycyjnej, takiej jak metanosulfonian lub chlorowodorek, ze wzgledu na to, ze wolna zasada pozbawionajest zdolnosci do krystalizacji.W wyniku hydrolizy zwiazku o wzorach 5 i 5a przy uzyciu np. kwasu solnego, otrzymuje sie bezposrednio dl-5-amino-4,5,6,7-ezterowodoro-lH-indazol i jego 2H-tautomer w postaci dwuchlorowodorotlenków o wzorach 5 i 6a. Sa to zwiazki o powyzszych wzorach 1 i la, w których R oznacza NH2, a Rl oznacza atom wodoru.Wszystkie zwiazki o wzorach 1 i la zwane sa tu dl-5 /lub 6/-podstawionymi -4,5,6,7-czterowodoro-lH-inda- zolami oraz dl-5 /lub 6/-podstawionymi -4,5,6,7-czterowodoro- 2H-indazolami. Obecnosc grupy aminowej w po¬ zycji C—5 lub C—6 pierscienia indazolu powoduje wystapienie centrum asymetrii i z tego powodu zwiazki o wzo¬ rach lila wytwarza sie jako racematy czyli dl-mieszaniny racemiczne. Racematy te mozna przeprowadzic w ich, odpowiednio, d- i 1-izomery metodami znanymi.Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. Otrzymywanie dl-5-acetamido-4,5,6,7- czterowodoro- lH-indazolu i dl-5-acetamido- 4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazolu. 1,46 g 4-acetamido-2-dwumetyloaminometylenocykloheksanonu rozpuszcza sie w 25 ml metanolu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 0,35 ml wodzianu hydrazyny i otrzymana mieszanine miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej wciagu okolo 16 godzin, po czym, zateza przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i poddaje chromatografii na 30 g Florisil stosujac do elucji chloroform zawierajacy wzrastajaca od 2 do 5% ilosc metanolu. Frakcje, w których za pomoca chromatografii cienkowar¬ stwowej stwierdzono obecnosc zasadniczego zwiazku róznego od zwiazku wyjsciowego, laczy sie i odparowuje z nich rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,5 g dl-5-acetamido-4,5,6,7-lH-indazolu ijego 2H-tautomeru. Pozostalosc te rozpuszcza sie w bezwodnym etanolu, do którego dodano 0,5 ml kwasu metano- sulfonowego, otrzymujac metanosulfonian dl-5-acetamido-4,5,6,7- czterowodoro-lH-indazolu i metanosulfonian a dl-5-acetamido- 4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazolu o temperaturze topnienia okolo 190—192°C. Wydajnosc: 1,61 g. i-' Analiza elementarna. ¦= Obliczono: C 43,62; H 6,22; N 15,26; S 11,65; Znaleziono: C 43,83; H 6,37; N 15,15; S 11,39.Przyklad II. Otrzymywanie dl-5-amino-4,5,6,7-czterowodoro-lH- indazolu i dl-5-amino-4,5,6,7-czte- rowodoro-2H-indazolu.Roztwór 950 mg mieszaniny metanosulfonianu dl-5-acetamido-4,5,6,7-czterowodoro- lH-indazolu i meta- nosulfonianu 2H-tautomeru w 50 ml 6n kwasu solnego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 60 minut. Nastepnie rseszanine reakcyjna oziebia sie i oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem skladniki lotne. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i roztwór etanolowy zateza sie i oziebia.Utworzone w powyzszej reakcji dwuchlorowodorek dl-5-amino-4,5,6,7-czterowodoro- lH-indazolu i dwuchloro- wodorek dl-5-amino-4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazolu wykrystalizowuje i po wydzieleniu za pomoca odsaczenia otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 260-270°C. Wydajnosc: 380 mg.Analiza elementarna.Obliczono: C 40,02; H 6,24; N 20,00; Cl 33,75; Znaleziono: C 40,29; H 5,99; N 20,12; Cl 33,63.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4,5,6,7-czterowodoro-lH- lub 2H-indazolu o wzorach ogól¬ nych 1 i la, w których to wzorach jeden z podstawników o symbolach R1 i R oznacza atom wodoru, a drugi grupe o wzorze N(R22 lub NH-CO-R3, w których to wzorach podstawniki R2 oznaczaja atomy wodoru, a R3 oznacza grupe metylowa, etylowa lub n-propylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny w obojetnym rozpuszczalniku, otrzymujac zwiazek o wzorach ogólnych 1 i la, w których to wzorach R1 oznacza atom wodoru, a R oznacza grupe o wzorze NH-CO—R3, po czym ewentualnie produkt ten poddaje sie hydrolizie z wytworzeniem zwiazku o wzorach ogólnych 1 i la, w których to wzorach R1 oznacza atom wodoru, a R oznacza grupe o wzorze N(R2)2, w którym R2 oznacza atom wodoru.118568 3 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-acetamido- 2-dwumetyloaminometylenocyklo- heksanon poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny, a nastepnie z kwasem chlorowodorowym, otrzymujac dl-5-amino-4,5,6,7-czterowodoro-lH- indazol i dl-5-amino- 4,5,6,7-czterowodoro-2H-indazol.CC CT dc cc (O CC l O o o= CM118 568 O o (CH30)2CH-N(CH3); NH-CO-CH3 Wzór 3 K H •N NH 2HCI Wzór 6 rCH-KCH^ Wzór + NH-CO-CH: N2H4- H20 MeOH N H N- ^ -NH-CO-CH: Wzór 5 HC H20 NH-CO-CH, •2HCI Wzór 60 Wzór 5a Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL