SU1311620A3 - Способ получени аминозамещенных 4,5,6,7-тетрагидро-1 @ (или 2 @ )-индазолов или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных индазолов, в частности аминозамещен- ных тетрагидро-1Н (или 2Н)-индазолов в таутомерной форме общей формулы I R CH-CHj-C-NH N C-CH2-CHRi I И k2CH-CH2 -C-CH CH C-CH2-CHR2 где один из RT и Rj Н, а другой - N(R3)2, где каждый R нез ависимо один от другого - CHj, или Н-пропил, или из кислотно-аддитивных солей, которые  вл ютс  ингибиторами пролакти- на и антагонистами допамина дл  лечени  синдрома Паркинсона и могут найти применение в медицине. Дл  вы влени  активности среди замещенных индазолов были получены новые I. Их синтез ведут из соответствующих индазолов , где один из R и Н, а другой - NH2, и соответствующего альдегида в присутствии цианборгидрида натри . В качестве альдегида используют пропиональальдегид или формальдегид . Испытани  1 показывают , что. они оказьшают антаго- нистное действие против поражени  6-оксидопамином и ингибиру- ют пролактин, а известный аналог - ди-З-диметиламино-4,5,6,7-тет- рагидро-1Н(или 2Н)-индазол не оказывает указанного действи . 3 з.п. ф-лы, 3 табл. W о:) см

Description

1 .13

изобретение относитс  к способу получени  новых аминозамещенных 4,5, 6,-тетрагидро-1Н(или 2Н)-индазолов или нх солей, которые  вл ютс  ингибиторами пролактина и ан.тагонистами допамина дл  лечени  синдрома Паркий- сона и.могут найти применение в медицине .

Целью изобретени   вл етс  синтез новых аминозамещенных 4,5,6,7-тетра- гидро-1Н(или 2Н)-индазолов или их солей, обладающих улучшенными свойствами .

Способ осуществл ют следующим образом .

Пример 1. Приготовление dl- 5-диметиламино-4,5,6,7-тетрагидро- Ш-индазола и dl-5-димeтилaминo-4,5- 6,7-тетрагидро-2Н-индазола.

Приготавливают реакционную смесь, -содержащую 630 мг ё1-5-амино 4,55б,7 тетрагидро-1Н-индазол-дигидрохлорида и его 2Н-таутомера-дигидрохлорида, 410 г ацетата натри  и 75 мл этанола . К смеси добавл ют 380 мг циан- боргидрида натри  с последующим добавлением 1 мл 37%-ного водного формалина . Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в. течение примерно 17ч, после чего ее выливают и смесь льда с 1 н. водной сол ной кислоты. Водный слой экстрагируют хлороформом и хлороформный экстракт отдел ют. Водный слой затем подщелачивают 14 н. водной гидроокисью аммони  и полученный щелочной рдствор экстрагируют несколько раз смесью растворителей хлороформа и изопропанола. Экстракты объедин ют, объединенные экстракты промывают насьщенным водным хлорис - тым натрием и затем сушат. Упарива- ние растворител  дает 0,43 г остатка , включающего dl-5-диметиламино- 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол и dl- 5-диметиламино-4,5,6,7-тетрагидро- 2Н-индазол, образовавшийс  в описанной реакции. ЯМР таутомерной смеси дает характерные пики при 142 циклах в секунду (цвс) (синглет-аминометил) 432 и 440 цвс. (широкий синглет С-ЗН) с использованием CDClj. Соединени  далее очищают растворением остатка в 10 мл .1 н, водной сол ной кислоты и разбавлением этой смеси водным этанолом. Данный раствор упаривают досуха в вакууме и полученный остаток кристаллизуют из смеси раствори

5

6202

талей метанола и эфира. Полученные таким образом dl-5-димeтилaминo-4,5, 6,7-тетрагидро-1Н-индазол-дигидрохло- рид и dl-5-димeтилaминo-4,5,6,7-тетрагидро 2Н-индазол-дигидрохлорид плав тс  при 230-238°С со вспениванием; вькод 430 мг.

Вычислено: С 45,39; Н 7,20; N 17,64.

Найдено: С 45,26; Н 7,13; N 17,46.

П р и м е р 2. Приготовление dl-5T ди(н-пропил)амино-4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-индазола и dl-5-ди(н-пpoпил)-амино-4 , 5,6,7-тетрагидро-2Н-индазола. Следу  процедуре примера 1, но замен   формальдегид на пропиональ- дегид, приготавливают смесь dl-5-ди

,, (н-пропил) амино-4, 5, 6, 7-тетрагидро- 1Н-индазола и его 2Н-таутомера. ЯМР B CDCla. дает характерные пики при 52 пвс (триплет-пропил СН) и 432 синглет-С-ЗН). Приготавливают

5 дигидрохлоридные соли таутомерной смеси, плав щиес  при 154-160 0 со вспениванием; выход 2,97 г (из 2, Т5г исходного материала),

Вычислено: С 53,06; Н 8,56;

0 N 14,28.

Найдено: С 52,83; Н 8,83; N 14,30.

П р и м е р 3, Выполн   процедуру, описанную в примере 1, dl-6-амино- 4,5,6,7-тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазол алкилируют пропионовым альдегидом и цианборгидридом натри , получа  dl- 6-ди(н-пропил)-амино-4,5,6-7-тетра- гидро-1Н(и 2Н)-индазол. Свободное основание представл ет собой некрис5

0

5

0

5

таллическое стекло; масс-спектр, молекул рный ион () при 221 .

При лечении синдрома Паркинсона было найдено, что соединени  формул I и II вли ют на поведение крыс, пораженных 6-окси-допамином, при поворачивании или вращении. В этом опыте примен ютс  крысы, поврежденные ниг-. ро-неостриаталом. Соединение, обладающее активностью, конкурирующей с допамином, после инъекции приводит к тому, что крысы поворачиваютс , враща сь в боковом направлении, в сторону, противоположную поврежденной стороне. После периода поко , который варьирует от соединени  к соединению, подсчитывают число поворотов на прот жении 15-минутного периода . ,Соеди:нени  раствор ют в воде

3 1

и полученный водный раствор инъекци- руют крысам с помощью внутрибрюшин- ного метода в .различньпс дозах.

В табл. 1 приведены результаты этих опытов.

Соединени  формул I и II в качестве ингибиторов пролактина могут примен тьс  дл  лечени  несоответствующей лактации, такой как послеродова  лактаци  и гапакторе . При лечении заболеваний, при которых желательно снизить уровень пролактина, соединени  формал I и II ингибируют пролак- тин следующим образом.

Пример. Взрослых самцов крыс штамма Sprague-Dawley весом около 200 г вьщерживали в помещении, кондиционируемом воздухом, при регулируемом освещении (от 6 утра до 8 вечера ) и кормили лабораторным кормом и водой досыта. Кажда  крыса получала внутрибрюшинную инъекцию 2,0 мг резерпина в водной суспензии за 18 ч до введени  индазола. Целью введени  резерпина было поддержание равномерно повьшенного уровн  пролактина. Соединени , подвергаемые испытанию, раствор ли в воде и инъецировали вну

рибрюшинно в дозах 5 мг/кг - 50 мкг/кг..

Каждое соединение вводили в каждой дозе группе из 10 крыс, а контрольна  группа из 10 неповрежденных самцов получала эквивалентное количество растворител . Через 1 ч после обработки всех крыс умерщвл ли обезглавливанием и 150 мкл количества сыворотки анализировали на пролактин

Разница между уровнем пролактина обработанных крыс и уровнем пролактина контрольных крыс, деленна  на уровень пролактина контрольных крыс, дает процент ингибировани - вьщелени  пролактина, обеспечиваемьй соединени ми формулы I и II.

Процент ингибировани  приведен в табл. 2.

Оральна  доза соединени  0,01- 10 мг/кг веса тела млекопитающего, а парэнтеральна  - 0,0025-2,5 мг/кг. LDjQ дигидрохлорида д1-5-ди-(н-про- пил) амино-4,5,6,7-тетрагидро-1Н (и 2Н)индазола 100 - 300 мг/кг при внутрибрюшинном применении на мышах. Дозы 10 и 30 мг/кг не  вл ютс  фатальными , однако доза 30 мк/кг дает некоторые нежелательные побочные эффекты.

Ингибирование секреции пролактина

5

0

5 0

Взрослые мужские особи крыс с штаммом Спрэйг-Доули, весом примерно 200 г, поместили в помещение с кондиционируемым воздухом и регулируемым освещением (с 6 ч утра до 8 ч вечера) и давали лабораторную пищу с водой ad libitum. Кажда  крыса получила внутрибрюшинную инъекцию 2,0 мг резерпина в водной суспензии за 18 ч до введени  индазола. Целью введени  резерпина было сохранение равномерно повьшзенных уровней пролактина . Испытывавшиес  соединени  были растворены в воде и инъецировались внутрибрюшинно в дозах 5 мг/кг - 50 мкг/кг. Каждое соединение вводили при каждом уровне дозы группе из 10 крыс, а контрольна  группа из 10 мужских особей получала эквивалентное количество растворител . Через 1 ч после обработки все крысы были умерщвлены путем отрезани  головы , и аликвоты сыворотки по 150 мкл

бьши испытаны на пролактин.

Разность между уровнем пролактина обработанных крыс и уровнем пролактина у контрольных крыс, деленна  на уровень пролактина у контрольных крыс, дает процент ингибировани  секреции пролактина за счет соединений формул I и II.

Проценты ингибировани  приведены в табл. 3. Четвертое в табл. 3 соединение не  вл етс  активным ингибитором пролактина. При уровне доз 5 и 10 мг/кг это производное 3-диме- тиламина повьшхает, а не понижает уровень пролактина.

Claims (3)

1. Способ получени  аминозамещен- ных 4,5,6,7-тетрагидро-1Н(или 2Н)-ин- дазолов формулы I

50

- kxL-Rj

где один из R и R, представл ет собой Н, а другой представл ет собой группу NCRj) ; где каждый R независимо один от другого представл ет собой метил, этил или н-пропил или их кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что соединение формулы II

HCO:

116

-R

ц.

где один из

R

Ч

представл ет собой водород, а другой представл ет группу - NHj,

подвергают реакции с соответствующим альдегидом в присутствии цианборгид- рида натри .

2. Способ по п. 1 получени  тауто- меров dl-5-(ди-н-пропил)-амино-4,5,6, 7-те рагидро-2Н-индазола и д1-5-(ди- н-пропил)-амино-4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-индазола, отличающийс  20 тем, что d1-5-амино-4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-индазол и 61-5-амино-4,5,6,7- тетрагидро-2Н-индазол подвергают реdl-5-Димeтилaминo-4 ,5,6,7-тетрагидро- 1Н(и 2Н)-индазол дигидро- хлорид

dl-6-Ди-(н-пpoпил)- амино-4,5,6,7-тетрагидро1Н (и 2Н)-индазол-дигидро-

хлорид

0

акции с пропиональдегидром в присутствии цнанборгидрида натри .

3.Способ по п, 1 получени  тау- томеров dl-6-(ди-н-пpoпил)-амино- 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индаз ола и dl-6-(ди-н-пропил)амино-4,5,6,7- тетрагидро-2Н-индазола, о т л и - чающийс  тем, что dl-6-амино- 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол и dl- 6-амино-4,5,6, 7--тетрагидро-2Н-инда- зол подвергают реакции с пропиональдегидром в присутствии цианборгидрида натри .

4,Способ по п. 1 получени  тау- томеров d -5-димeтил-aмидo-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазола и dl-диметил- амино-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазола, отличающийс  тем, что dl-5-aминo-4,5,6,7-тетрагидро-1Н- индазол и dl-aминo-4,5,6,7-тетрагид- ро-2Н-индазол подвергают реакции с формалином в присутствии цианбор- гидрида натри .

Таблица 1

5

98 30

dl-5-Ди-(н-пpoпил)(амино-4,5,6,7- тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазол-дигид- рохлорид

dl-5-Димeтилaминo-4,5i6,7-тетра- гидро-1Н(и 2Н)-индазол-дигидро- хлорид

d1-6-Ди(н-пропил)-амино-4,5,6,7- тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазол-ди- гидрохлорид

Ди-5-ди-(н-пропил)-амино-4,5,6,7- тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазолди-: гидрохлорид

Ди-5-диметиламин-4,5,6-7-тетрагидро-1Н (и 2Н)-индазолдигидрохлорид

Ди-6-ди-(н-пропил)-амино-4,5,6,7- тетрагидро-1Н(и 2Н)-индазолди- гидрохлоридДи-З-диметиламино-4 ,5,6,7-тетра- гидро-1Н(и 2Н)-индазол (известное

Таблица2

94

66

73

30

31

31

66

30

31

31

31