CS241020B2 - Method of aminosubstituted 4,5,6,7-tetrahydro-1h(or 2h)-indazoles' derivatives preparation - Google Patents
Method of aminosubstituted 4,5,6,7-tetrahydro-1h(or 2h)-indazoles' derivatives preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS241020B2 CS241020B2 CS794476A CS447679A CS241020B2 CS 241020 B2 CS241020 B2 CS 241020B2 CS 794476 A CS794476 A CS 794476A CS 447679 A CS447679 A CS 447679A CS 241020 B2 CS241020 B2 CS 241020B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tetrahydro
- indazole
- amino
- propyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 title claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- XTWQGFNPJUNTFD-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-5-amine Chemical compound C1C(N)CCC2=C1C=NN2 XTWQGFNPJUNTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 claims 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 abstract description 12
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 abstract description 12
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 abstract description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 6
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 abstract 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- WZEMYWNHKFIVKE-UHFFFAOYSA-N n-(4-oxocyclohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCC(=O)CC1 WZEMYWNHKFIVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 5
- -1 hydrochloric acid Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000687509 Rattus norvegicus Prolactin Proteins 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical class CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRCJPZHBTJQPDS-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-2-amine Chemical compound C(CC)C=1N(N=C2CCCCC=12)N ZRCJPZHBTJQPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHDUZMHOIVQJGL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-5-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(N)CCC2=C1C=NN2 IHDUZMHOIVQJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTBBFWMOALTJED-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CC)C1=NN(C=2CCCCC12)N Chemical compound Cl.C(CC)C1=NN(C=2CCCCC12)N CTBBFWMOALTJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
241020 3 4 Předmětem vynálezu je způsob přípravyaminosubstituovaných derivátů 4,5,6,7-tetra-
hydro-lH(nebo 2H)-indazolů obecných vzor-ců I a II
kde jeden ze substituentů R a R1 je atomvodíku a druhý je skupina N(R2)2, kde sub-stituenty R2 jsou individuálně methyl, ethylnebo n-propyl a jejich farmaceuticky vhod-
ných solí s kyselinami, který se provádítak, že se nechají reagovat tautomerý· obec-ných vzorců IB a IIB
kde jeden ze substituentů R a R1 je atomvodíku a druhý je skupina NH2 s odpoví-dajícím aldehydem v. přítomnosti hydridu.kovu, jakožto redukčním činidlem a popří-padě se sloučeniny obecného vzorce I a IIpřevedou na farmaceuticky vhodné soli.
Tyto sloučeniny a jejich soli jsou použi-telné jakožto agonisty dopaminu pro léče-ní Parkihsonismu a . pro inhibici sekreceprolaktinu.
Sloučeniny vzorců I a II jsou tautomerý,to je v roztoku se vyskytují v rovnovážnémstavu, ve kterém procento uvedeného tauto-meru ve směsi závisí jak na prostředí, takna elektronových silách. Sloučenina vzor-ce I výše reprezentuje lH-indazol a slouče-nina vzorce II 2H-indazol. Mnoho z mezi-produktů používaných pro přípravu slouče-nin vzorce I a II jsou také tautomerý.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin vzor-ců I a II s kyselinami zahrnují soli odvoze-né od netoxických anorganických kyselin,jako je kyselina chlorovodíková, kyselinadusičná, kyselina fosforečná, kyselina sí-rová, kyselina bromovodíková,' kyselinajodovodíková, kyselina dusitá, kyselina fos-forná apod., jakož i soli odvozené od neto-xických organických kyselin, jako jsou ali-fatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fe-nyl-substituované alkanové kyseliny, hydro-xyalkanové kyseliny a dikarboxyalkanovékyseliny, aromatické kyseliny, alifatické aaromatické sulfonové kyseliny .Tyto far-maceuticky vhodné soli zahrnují sulfáty, py-rosulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydro-genosulíity, nitráty, fosfáty, monohydroge-nofosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty,pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy,fluoridy, acetáty, propionáty, dekanoáty,kapryláty, akryláty, formiáty, isobutyráty,kapráty, heptanoáty, propioláty, oxaláty,malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleináty, mandeláty, butin-1,4--dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlor-benzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoát.y,hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftalá-ty, tereftaláty, „Jbenzensulfonáty, toluen-sulfonáty, chlorbenzensulfonáty, xylensul-fonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fe-nylbutyráty, citráty, laktáty, /3-hydroxy-butyráty, glykoláty, malonáty, tartráty,methansulfonáty, propansulfonáty, nafta-len-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty a po-dobné soli. Příklady sloučenin spadajících do rozsahuobecného vzorce I jsou: DL-5-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-· - · · IH-indazolmethansulfonát, DL-5-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro5· - -lH-indazolmaleinát, DL-5-di (n-propyl j amino-4,5,6,7-tetrahydro- -lH-indazolhydrochlorid. Příklady sloučenin spadajících do rozsahu,obecného vzorce II jsou: DL-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro- -2H-indazolmaleinát, N-methyl-N-ethyl-DL-5-amino-4,5,6,7- -tetrahydro-2H-indazolhydrochlorid, N-methy l-N-n-propyl-DL-5-amino-4,5,6,7- -tetrahydro-2H-indazolsulfát. Přítomnost substituentu v poloze 5 nebo6 indazolového kruhu přináší do molekulycentrum asymetrie. Tak sloučeniny obec-ných vzorců I a II zahrnují dva optickéisomery vyskytující se jako DL-pár nebo ja- 241020 ko racemát. Štěpení DL-páru sloučenin podlevynálezu na jejich optické antipody se mů-že provádět postupy známými z literatury.
Sloučeniny vzorců I a II byly pojmenová-ny DL-5-(nebo 6)-dialkylamir,o-4,5,6,7-tet-rahydro-lH-indazoly a DL-5-(nebo 6)-di-alkylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2K-indazoly. Přítomnost aminoskupiny v poloze 5 ne-bo 6 indazolového· kruhu vytváří centrumasymetrie a tak se sloučeniny vzorců I a IIpřipravují ve formě racemátu nebo DL-smě-si. Tyto racemáty se mohou rozdělit na od-povídající D- a L-isomery známými způsoby.Předpokládá se, že účinek agonistu dopa-minu vykazovaný racemáty vzcrců I a II mů-že být převážně nebo úplně vázán na jedenze stereoisomerů. Vynález se týká nejenDL-racemátů s účinkem agonistu dopaminu,ale také čistých stereoisomerů, které majíúčinek agonistu dopaminu.
Vynález je dále objasněn v následujícíchspecifických příkladech. Příklad 1 Příprava DL-5-dimethylamino-4.5.6,7-tetrahydro-lH-indazolu a DL-5-dimethyl-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazolú Připraví se reakční směs sestávající z 630miligramů DL-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro--lH-indazoldihydrochloridu a dihydrochlo-ridu jeho 2H-tautomeru, 410 g octanu sod-ného a 75 ml ethanolu. K této směsi se při-dá 380 mg kyanborohydridu sodného, na-čež se přidá 1 ml 37·% vodného formalinu.Vzniklá směs se míchá 17 hodin při teplotěmístnosti, načež se nalije do směsi ledu a1 N kyseliny chlorovodíkové. Vcdná fáze seextrahuje chloroformem, a chloroformovýextrakt se vylije. Vodná fáze se pak zalkali-zuje 14 N vodným hydroxidem amonným avzniklý alkalický roztok se několikrát ex-trahuje směsí chloroformu a isopropylalko-holu. Extrakty se spojí a promyjí nasyce-ným vodným roztokem chloridu sodného apak vysuší. Odpařením rozpouštědla se zís-ká 0,43 g odparku sestávajícího z DL-5-di-methy lamino-4,5,6,7-tetrahydrc-l H-inda-zolu a DL-5-dimethylamino-4,5.6,7-tetra-hydro-2H-indazolu vzniklého výše uvedenoureakcí. NMR spektrum této tautomerní smě-si poskytuje charakteristické píky při 142Hz (singlet-aminomethyl) 432 a 440 Hz (ši-roký singlet C-3H). Spektrum bylo měřenov CDCI3. Sloučeniny byly dále čištěny roz-puštěním odparku v 10 ml 1N vodné ky-seliny chlorovodíkové a zředěním této smě-si bezvodým ethanolem. Tento roztok se od-paří ve vakuu k suchu a vzniklý odparekse překrystaluje ze směsi methar.olu a ethe-ru. Takto připravený DL-5-dimsthylamino--4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazoldihydrochlo-rid a DL-5-dimethylamino-4,5,6.7-tetrahyd-ro-2H-indazoldihydrochlorid taje při 230až 238 °C za pěnění. Výtěžek 430 mg.
Analýza: vypočteno: 45,39 % C, 7,20 % H, 17,64 % N,nalezeno: 45,26 % C, 7,13 .% H, 17,46 % N. Příklad 2 Příprava DL-5-di-(n-propyl) amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazolu a DL-5-di(n-propylj-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazolu
Postupem podle příkladu 1, ale záměnoupropionaldehydu za formaldehyd se připra-ví směs DL-5-di( n-propyl )amino'-4,5,6,7-tet-rahydro-lH-indazolu a jeho 2H-tautomeru.NMR spektrum v CDCh poskytuje charakte-ristické píky při 52 Hz (triplet propylovýCHó) a 432 Hz (singlet C-3H). Dihydrochlo-ridové soli tautomerní směsi připravenétímto způsobem tají při 154 až 160 CC za pě-nění. Výtěžek 2,97 g (z 2,15 g výchozíhomateriálu).
Analýza: vypočteno: 53,06 °/o C, 8,56 % H, 14,28 % N, nalezeno: 52,83 O/o C, 8,83 %'H, 14,30 % N. Příklad 3
Postupem podle příkladu 1 se DL-6-amino--4,5,6,7-tetrahydro-lH(a 2H)indazol alkylu-je. propionaldehydem a reakcí s NaBHsCNse získá DL-6-di(n-propyl)amino-4,5,6,7--tetrahydro-lH(a 2H)-indazol. Volná bázeje nekrystalické sklo, hmotnostní spektrum(molekulární ion M+ při 221).
Jako důkaz použitelnosti sloučenin vzor-ců I a II pro léčení Parkinsonova syndromubylo nalezeno, že tyto sloučeniny ovlivňujíchování při otáčení v testu, při kterém sepoužívají krysy zraněné 6-hydroxydopami-nem. Při tomto testu se používají krysy při-pravené postupem podle Ungerstedta a Ar-buthnotta, Brain Res. 24 (485, 1970). Slou-čeniny, které mají účinek agonistu dopami-nu, po injekci způsobují, že krysy se otáče-jí v kruzích proti straně zranění. Po latenč-ní periodě, která je různá pro různé slouče-niny. se počítá počet otáček po dobu 15 mi-nut. Sloučeniny se rozpustí ve vodě a vznik-lý vodný roztok se. injikuje krysám inkape-ritoneálně v řadě dávek. V následující ta-bulce jsou uvedeny výsledky tohoto testu.V tabulce 1, sloupci 1 jsou uvedena jménatěchto sloučenin, ve sloupci 2 je uvedenadávka a ve sloupci 3 je uvedeno procentokrys, které vykazují otáčivé chování, a vesloupci 4 je uveden počet otáček. 241020 3 TABULKA 1
Chování při otáčení Jméno sloučeniny Dávková hladina Procento krysvykazujícíchotáčení Počet otáček DL-5-di-(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro- 1 mg/kg 67 48 -1H (a 2H J-indazoldihydrochlorid 100 pg/kg 33 6 DL-5 dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro- -1H(a 2HJ-indazoldihydrochlorid 1 mg/kg 33 5 DL-6-di- (n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro- 1 mg/kg 100 98 -1H (a 2H) -índazoldihydrochlorid 250 ^g/kg 50 30 100 ,ug/kg 0 —
Sloučeniny vzorců I a II jsou také použi-telné jako inhibitory prolaktinu a jako ta-kové se mohou použít pro léčení nevhod-ných laktací, jako je laktace po porodu,gaíaktorhea. Pro důkaz použitelnosti proléčení nemocí, v nichž je žádoucí snižovathladinu prolaktinu sloučeninami vzorců Ia II, byla inhibice prolaktinu prokázána ná-sledujícím způsobem:
Dospělí samci krys kmene Sprague-Daw-ley o hmotnosti 200 g se umístí v klimatizo-vané místnosti s kontrolovaným osvětlením(osvětlení od 6 do 20 hodin) a krysám jeumožněn přístup k laboratornímu krmenía vodě podle libosti. Každé kryse se intra-peritoneálně injikuje 2,0 mg reserpinu vevodné suspenzi 18 hodin před aplikací in-dazolu. Účelem reserpinu je udržovat hla-dinu prolaktinu ve stejnoměrně zvýšenéhladině. Testované sloučeniny se rozpustí ve vodě a intraperitoneálně se jím injikují dáv-ky pohybující se od 5 mg/kg do 50 ,ug/kg.Každá sloučenina se aplikuje v jedné dáv-ce skupině 10 krys a kontrolní skupině 10samců se aplikuje ekvivalentní množstvírozpouštědla. Jednu hodinu po ošetření sevšechny krysy zabijí odstřihnutím hlavy a150 μϊ séra se analyzuje na hladinu prolak-tinu.
Rozdíl mezi hladinou prolaktinu ošetře-ných krys a hladinou prolaktinu kontrol-ních krys dělený hladinou prolaktinu kon-trolních krys udává procento inhibice sek-rece prolaktinu přiřaditelné sloučeninámvzorců I a II. Tato procenta inhibice jsouuvedena v tabulce 2 níže. V tabulce ve sloup-ci 1 jsou uvedena jména sloučenin, vesloupci 2 až 4 jsou uvedena procenta inhi-bice prolaktinu v uvedené dávce. TABULKA 2
Procenta inhibice prolaktinu v uvedených dávkách
Jméno sloučeniny DL-5-di-(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro- -lH(a 2H)-indazoldihydrochlorid DL-5 dimethyiamino-4,5,6,7-tetrahydro- -lH(a 2H)-indazoldihydrochlorid DL-6-di-(n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro- -lH(a 2H)-indazoldihydrochlorid
Prou použití sloučenin vzorců I a II proinhibici sekrece prolaktinu nebo léčení Par-kinsonova syndromu nebo jiných farmako-logických účinků se sloučenina vzorce I aII výše nebo její sůl s farmaceuticky vhod-nou kyselinou aplikuje osobě s Parkinsonis-mem nebo s potřebou snížení hladiny pro-laktinu v množství účinném pro odstraněníněkterých syndromů nebo pro snížení hla-diny prolaktinu. Orální aplikace je výhod-ná. Jestliže se používá parenterální aplika- 5 mg/kg 500 ,ug/kg 50 ,ug/kg 94 66 1 73 30 31 - — 31 ce, provádí se injekce s výhodou podkožněza použití příslušných farmaceutických pro-středků. Ostatní způsoby parenterální apli-kace, jako je intraperitoneální, intramusku-lární nebo intravenosní aplikace jsou stejněúčinné. Zejména při intravenosní nebo in-tramuskulární aplikaci se používají farma-ceuticky vhodné soli. Pro orální aplikaci sesloučenina vzorce I a II bud ve formě volnébáze, nebo ve formě soli může smísit sestandardní farmaceutickou přísadou a plní
Claims (5)
1. Způsob přípravy aminosubstituovaných derivátů 4,5,6,7-tetrahydro-lH(nebo 2H)-in-dazolů, tautomerů obecných vzorců I a II
(ID kde jeden ze substituentů R a R1 je atom vo-díku a druhý je skupina N{R2)2, kde substitwenty R2 jsou individuálně me-thyl, ethyl nebo n-propyl, a jejich farmaceuticky vhodných solí s ky-selinami, vyznačený tím, že se nechají rea-govat tautomery obecných vzorců IB a IIB
kde jeden ze substituentů R a R1 je atom vo-díku a druhý je NHo, s odpovídajícím alde-hydem v přítomnosti hydridu kovu jakožtoredukčním činidlem a popřípadě se slouče-niny obecného vzorce I a II převedou nafarmaceuticky vhodné soli.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím,že se nechají reagovat odpovídající výchozísloučeniny za vzniku sloučenin obecnéhovzorce I, kde R má význam uvedený v bodě1, R1 jě skupina N(R2)ž, kde R2 je n-propyl.
3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu tau-tomerů DL-5-(di-n-propyl )amino-4,5,6,7- -tetrahydro-2H-indazolu a DL-5-(di-n-pro-pyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazolu,vyznačený tím, že se nechá reagovat DL-5--amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol a DL--5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol s pro- pionaldehydem a kyanoborohydridem sod-ným.
4. Způsob podle bodu 1 pro přípravu tau-tomerů DL-6- (di-n-propyl )amino-4,5,6,7--tetrahydro-lH-indazolu a DL-6-(di-n-pro-pyl ] amino-4,5,6,7-tetrahy dro-2H-indazolu,vyznačený tím, že se nechá reagovat DL-6--amino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazol a DL--6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol s pro-pionaldehydem a kyanoborohydrideih sod-ným.
5. Způsob podle bodu 1 pro přípravu tau-tomerů DL-5-dim!ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indazolu a DL-5-dimethylamino--4,5.6,7-tetrahydro-2H-indazolu, vyznačenýtím, že se nechá reagovat DL-5-amino-4,5,-6,7-tetrahydro-lH-indazol a DL-5-amino--4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol s formalinema kyanoborohydridem sodným.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US506479A | 1979-01-22 | 1979-01-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS447679A2 CS447679A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS241020B2 true CS241020B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=21713977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794476A CS241020B2 (en) | 1979-01-22 | 1979-06-28 | Method of aminosubstituted 4,5,6,7-tetrahydro-1h(or 2h)-indazoles' derivatives preparation |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55100367A (cs) |
| KR (2) | KR830000708B1 (cs) |
| CS (1) | CS241020B2 (cs) |
| HU (1) | HU184624B (cs) |
| PL (2) | PL118568B1 (cs) |
| SU (3) | SU1311620A3 (cs) |
-
1979
- 1979-06-26 HU HU79EI862A patent/HU184624B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 JP JP8340779A patent/JPS55100367A/ja active Pending
- 1979-06-28 SU SU792786155A patent/SU1311620A3/ru active
- 1979-06-28 CS CS794476A patent/CS241020B2/cs unknown
- 1979-06-29 KR KR1019790002148A patent/KR830000708B1/ko not_active Expired
- 1979-06-29 KR KR1019790002150A patent/KR830000754B1/ko not_active Expired
- 1979-06-29 PL PL1979226403A patent/PL118568B1/pl unknown
- 1979-06-29 PL PL1979226402A patent/PL118459B1/pl unknown
-
1981
- 1981-01-20 SU SU813230702A patent/SU976848A3/ru active
- 1981-01-21 SU SU813233699A patent/SU1015823A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830000754B1 (ko) | 1983-04-09 |
| SU976848A3 (ru) | 1982-11-23 |
| SU1311620A3 (ru) | 1987-05-15 |
| PL118568B1 (en) | 1981-10-31 |
| CS447679A2 (en) | 1985-06-13 |
| JPS55100367A (en) | 1980-07-31 |
| HU184624B (en) | 1984-09-28 |
| KR830000708B1 (ko) | 1983-04-06 |
| PL118459B1 (en) | 1981-10-31 |
| SU1015823A3 (ru) | 1983-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL122153B1 (en) | Process for preparing novel octahydropyrazolo-/3,4-g/ quinolinesnov | |
| HU190028B (en) | Process for preparing pyridazine derivatives | |
| HU189608B (en) | Process for producing pyridazine derivatives | |
| CH662563A5 (fr) | Derives de coumarine, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| HUE028159T2 (en) | Acid addition salts of risperidone and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS241020B2 (en) | Method of aminosubstituted 4,5,6,7-tetrahydro-1h(or 2h)-indazoles' derivatives preparation | |
| CS199610B2 (en) | Process for preparing 8-8-disubstituted 6-methylergolines and derivatives thereof | |
| CN101970438A (zh) | 新的1，4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶衍生物及它们的医药应用 | |
| HU205920B (en) | Process for producing 2-phenoxy-methyl/-3-/alkanoyl-, carboxy-, carbalkoxy- or carboxamido- -acetyl/-1,3-thiazolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH01275585A (ja) | ４，５，６，７―テトラハイドロイソチアゾロ〔４，５―ｃ〕ピリジン誘導体及び異性体 | |
| FI75153B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva (4r*,5as*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibens/cd,f/indolderivat. | |
| NO164498B (no) | Spenneanordning. | |
| PT85656B (pt) | Processos para a preparacao de 2,3,4,5,6,7-hexaidro-2,7-metano-1,5- benzoxazoninas e- 1,4- benzoxazoninas e de preparacoes farmaceuticas que as contem | |
| US4607040A (en) | Quinoline derivatives which are 5-hydroxytryptamine antagonists | |
| IE62011B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| KR930006777B1 (ko) | 피리도[1,2-a]인돌 화합물 및 그 제조방법 | |
| DK149199B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hexahydro-1,4-oxazepiner eller salte deraf dannet med fysiologisk acceptable syrer | |
| US3487469A (en) | 1,2-diaryl-3-(aminomethyl)-3-buten-2-ols and their acyl derivatives | |
| CZ289526B6 (cs) | (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy | |
| CS235078B2 (en) | Method of tetrahydro-2h-benzo-(lc)ppyrrole preparation | |
| US4133888A (en) | Analgesic and morphine antagonistic 2'-hydroxy-2-(5-isoxazolyl-methyl)-6,7-benzomorphans and salts thereof | |
| JPH07501817A (ja) | 新規置換オキサジノイソキノリン誘導体，該誘導体を含有する医薬組成物および該誘導体の製法 | |
| DK149848B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tautomere aminosubstituerede 4,5,6,7-tetrahydro-1h-(eller 2h)-indazoler eller salte deraf | |
| CS227009B2 (en) | Method of preparing octahydropyrazolo (3,4-g)quinoline | |
| NL8204197A (nl) | 4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl) -1,4-dihydropyridazinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |