FI75153B - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva (4r*,5as*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibens/cd,f/indolderivat. - Google Patents

Description

! 75153

Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten (4R*,5as*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibents /cd,f/-indolijohdannaisten valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti aktiivisten (4R*,5as*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibents/cd, f/ -indoli johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 10 f1 R I I „ R, •yVVy -N-R2 15 jossa ja R2 ovat etyyli tai n-propyyli, ja R^-substituen-tit ovat samoja ryhmiä, joko hydroksiryhmiä tai kaavan R -C0-0- mukaisia asyylioksiryhmiä, jossa kaavassa R on 20 fenyyli tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, jotka yhdisteet ovat raseemisessa muodossa, jolloin suhteellinen konfiguraatio on 4R*,5aS*, tai optisesti aktiivisen isomeerin muodossa, jolloin absoluuttinen konfiguraatio on 4S,5aR, sekä näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.

25 BE-patentista n:o 877 169 tunnetaan 4,5,5a,6-tetra- hydrodibents^cd,f/indolijohdannaisia, jotka vaikuttavat stimuloivasti keskushermoston dopaminergisiin reseptoreihin. Kaikki erikseen mainitut yhdisteet, joiden 4- ja 5-asemassa on alkyyliryhmiä, sisältävät yhtenä alkyyliryhmänä metyyli-30 ryhmän.

Nyt on yllättäen havaittu, että sellaiset (4R*,5aS*)-4,5,5a,6-tetrahydrodibents^cd,f)indolijohdannaiset, joiden 4- ja 5-asemassa on etyyli- ja/tai n-propyyliryhmiä, ovat farmakologisesti erittäin mielenkiintoisia mm. pitkästä vai-35 kutuskestosta ja/tai merkittävästä tehosta keskushermoston dopaminergis.inä aineina sekä hyvästä siedettävyydestä johtuen .

2 75153

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 5

0H

h°

ίο | I I

-n-r2 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, pilkkomalla 15 eetteriryhmät Z yhdisteestä, jolla on kaava ” v JL .XjL .

YVVv -n-r2 25 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on pilkkoutuva eetteriryhmä, ja joka yhdiste on raseemisessa muodossa, jolloin suhteellinen konfiguraatio on 4R*,5aS*, tai se on optisesti aktiivisen isomeerin muodossa, jolloin 30 absoluuttinen konfiguraatio on 4S,5aR, tai b) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava

r,3 |^N

35 R' —N'R2

II

3 75153 jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, ja ryhmät R' ovat samoja, edellä mainitun kaavan R -C0-0- mukaisia j cl asyylioksiryhmiä, asyloimalla kaavan Ia mukainen yhdiste, joka on raseemisessa muodossa, jolloin suhteellinen konfi-5 guraatio on 4R*,5aS*, tai se on optisesti aktiivisen isomeerin muodossa, jolloin absoluuttinen konfiguraatio on 4S,5aR, ja tarvittaessa eristetään kaavan I mukainen yhdiste vapaan emäksen tai suolan muodossa.

10 Kohdan a) mukainen eetterin pilkkominen voidaan suorittaa tavalliseen tapaan. Reaktio voidaan suorittaa esim. käsittelemällä lähtöainetta vahvalla hapolla, kuten bromivety- tai jodivetyhapolla, vähintään 100°C:ssa, edullisesti 100°C - reaktioseoksen kiehumispiste, ja erityises-15 ti n. 130°C:ssa. Eetteriryhmä Z on edullisesti metoksi.

Kohdan b) mukainen asylointi voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, jolloin asylointiaineena voidaan käyttää esim. happokloridia, happobromidia tai happoanhydridiä. Reaktio suoritetaan edullisesti antamalla happokloridin 20 reagoida trifluorietikkahapon läsnäollessa lämpötilassa 20°C - reaktioseoksen kiehumispiste, tai pyridiinin läsnäollessa lämpötilassa 0°C - huoneen lämpötila.

Muodostuneet kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja puhdistaa tunnettuun tapaan.

25 Kaavan I mukaisten yhdisteiden vapaan emäksen muodot voidaan tavalliseen tapaan muuttaa happoadditiosuolaksi ja päinvastoin. Sopivia suolanmuodostajahappoja ovat esim. kloorivetyhappo, viinihappo, di-0-0-p-toluoyyli-D- tai L-viinihappo ja bromivetyhappo.

30 Kaavan I mukaiset rasemiset yhdisteet voidaan saa da raseemisista lähtöaineista. Kaavan I mukaiset optisesti aktiiviset isomeerit voidaan saada optisesti aktiivisista prekursoreista, joiden konfiguraatio on 4S,5aR, tai rase-maatista. 4S,5aR-enantiomeeri voidaan saada rasemaatista 35 tunnetuilla menetelmillä, esim. jakokiteyttämällä diaste-reosiomeerisiä suoloja, esim. suoloja (+ )-d.i-0-0-p-toluo-yyli-D-viinihapon tai (-)-di-O-O-p-toluoyyli-L-viinihapon 4 75153 kanssa. Raseeminen erotus optisesti aktiivisiksi isomeereiksi suoritetaan mieluiten synteesin varhaisessa vaiheessa, esim. ennen eetteriryhmien pilkkomista.

Kaavan I mukaiset lähtäaineet voidaan valmistaa pel-5 kistämällä yhdisteitä, joilla on kaava z

Z I i OH

10 \_R III

—n-r2 15 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.

Pelkistys suoritetaan edullisesti happamissa olosuhteissa, jotka ovat sopivia enamiinien ja imiinien pelkistämiseksi, happamassa väliaineessa esim. sinkillä, mi-nearaalihapon, mieluiten kloorivetyhapon vesiliuoksessa, 20 edullisesti elohopea (II)suolan kuten elohopea(II)-kloridin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan esim. etanolissa ja lämpötilassa 50°C - reaktioseoksen kiehumispiste.

Kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa esim. seuraavan reaktiokaavion mukaisesti.

Il 5 75153 z 1 ί 1 /oh (iii> I XR1 X^/'X.jX N R2 f^^^R^MgBr tai -Li 4 Z ^ tert.-butyvli- / I I _ o / z . /k /k ^A/u litium / | (I [ I (VI) —n'R2

Z^ 1 //. „ A

^X^XjX^ <IV) c°2

1 z XX

yV1/" . I / (VII) f XXXXXj-Li

Hal-CO-R1 | R2

A

z /\ n-butyylilitium

z Br Z

XXI 1VI Z^rX^M

I (VIII) NH-R2 ΐ I diboraani

Z XX

^XM

NH-CO-R 2

A

R1 2~CO-Hal 2 XX) I li J 2 χχ

NaN3 z i I

ΐ T —* \/XxXXX <x> xXXxx ΐ C00H k\ /1

X^XX^NH

(xi) 6 75153

Reaktiokaaviossa , R^ ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R1^ on metyyli tai etyyli. Reaktiot voidaan suorittaa tavalliseen tapaan ja reaktioista saadut tuotteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisesti.

5 Edellä mainituissa välituotteissa eetteriryhmä Z on mieluiten metoksi.

Mikäli jonkin määrätyn lähtöaineen valmistusta ei ole erityisesti kuvattu, voidaan se valmistaa tavalliseen tapaan. Esim. fenantreenijohdannaisia, joilla on kaava IX on kuvattu 10 teoksessa Elsevier's Encyclopaedia of Organic Chemistry, Voi. 13, Tricyclic compounds, Elsevier Publishing Company Inc.,

New York (1946).

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti tehokkaita. Yhdisteet on erityisesti tarkoitettu käytettävik-15 si keskushermostoa dopaminergisesti stimuloivina aineina, kuten seuraavat standardikokeet osoittavat.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden dopaminergistä tehoa tutkittiin rotilla menetelmällä, jota on kuvattu julkaisussa U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand. Suppl. 367 (1971), ss.

20 69 - 93. 6-hydroksidopamiinin ruiskuttaminen toispuolisesti

Substatia nigraan aiheutti viikon kuluttua nigrostriaalisten johtoratojen toispuolisen rappeutumisen. Kun näille rotille annettiin vatsaonteloon n. 0,03 - n. 1 mg/kg kaavan I mukaisia yhdisteitä, ilmeni selvää ja pitkäkestoista kääntymis-25 käyttäytymistä, joka oli vastapuolinen vamman suhteen.

Seuraavassa taulukossa on esitetty esimerkin 4b mukaisella yhdisteellä, (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetra-hydro-9,10-dihydroksi-4-n-propyylidibents/cd,f7indolilla (yhdiste A) saadut tulokset, samoin kuin FI-hakemuksen n:o 30 79 1912 esimerkin 14 mukaisella yhdisteellä, (-)-(4S,5aR)- 5-etyyli-4,5,5a-tetrahydro-9,1O-dihydroksi-4-metyylidibents-/_cä,f7indolilla (yhdiste B), saadut tulokset.

7 75153

Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen A ja tunnetun yhdisteen B dopaminerginen vaikutus:

Annos (mg/kg) Kierrosten kokonaismäärä 5 ~

Yhdiste A 0,3 2 434 ± 213

Yhdiste B 1 683 1 345 10 Nämä tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on noin 10 kertaa aktiivisempi kuin FI-hakemuksen n:o 79 1912 mukainen yhdiste. Lisäksi tunnetun yhdisteen vaikutuskesto on vain 4 tuntia, kun taas uuden yhdisteen vaikutuskesto on yli 7 tuntia.

15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden keskushermostoon koh distuva dopaminerginen teho varmistettiin myös seuraavan kokeen avulla.

Rottia, paino 180 - 220 g, asetettiin Perspex-lieri-öihin, joiden halkaisija oli 30 cm ja pohjana metallilanka-20 verkko. 30 minuutin häkkiin totuttelun jälkeen rottiin ruiskutettiin tutkittavaa yhdistettä. Rottien käyttäytymistä tarkkailtiin 2 minuuttia 30 minuutin välein 2 tunnin ajan ja sen jälkeen 60 minuutin välein kaikkiaan 6 tuntia. Havaitun pakkoliikekäyttäytymisen aste arvioitiin pisteytyssysteemin 25 avulla, joka perustuu Costallin, Naylorin ja Olleyn kuvaamaan menetelmään (Euro J. Pharmac. 18 (1972), ss. 83 - 94).

Pisteytys ja kriteerit olivat seuraavat: 1) Ajoittainen haistelu 2) Yhtämittainen haistelu, satunnaista nuole- 30 mistä 3) Nuoleminen, satunnaista puremista 4) Voimakas ja yhtämittainen pureminen

Annettaessa vatsaonteloon n. 0,03 - n. 30 mg/kg ruumiinpainoa kohti kaavan I mukaisia yhdisteitä rotissa ilmeni 35 pakkoliikkeistä haistelemis-, nuolemis- ja puremiskäyttäyty-mistä.

β 75153 Täten yhdisteet ovat käyttökelpoisia keskushermostoa dopaminerg.isesti stimuloivina aineina, esim. Parkinsonin taudin hoidossa. Tällä indikaatiolla indikoitu päiväannos on n. 0,1 - n. 20 mg sopivasti annettuna jaettuina annoksina 5 2-4 kertaa päivässä n. 0,025 - n. 10 mg:n yksikköannoksena tai kestovaikutteisessa muodossa.

Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet ovat antidepres-siivisesti tehokkaita, joka teho ilmenee hiirissä reserpii-nillä aiheutetun katalepsian estona ruiskutettaessa ihon al-10 le n. 0,001 - n. 1 mg/kg yhdisteitä, sekä rotissa tetraben-atsiinilla aiheutetun katalepsian estona ruiskutettuna vatsaonteloon n. 0,2 - n. 2 mg/kg yhdistettä.

Siten yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia antidepressiivisinä aineina. Tällöin sopiva päiväannos on n. 0,05 -15 n. 2 mg annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannoksena n. 0,01 - n. 1 mg yhdisteitä seoksena kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisen kantajan tai laimentimen kanssa.

Lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on prolak-20 tiinierityksen estovaikutusta, mikä voidaan osoittaa niiden kyvyllä alentaa prolaktiinipitoisuutta rotan seerumissa, kun ihonalaisesti on ruiskutettu n. 0,1 - n. 1 mg/kg yhdistettä. Määrityksessä käytetään radioimmunologisia menetelmiä, joita ovat kuvanneet mm. G. D. Niswender et ai., Biol. & Med. 130 25 (1969), s. 793 ja J. J. Neil et ai., Endocrinology 88 (1971), s. 548.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat näin ollen sopivia myös käytettäviksi prolaktiinin estoaineina esim. hoidettaessa tiloja, joihin liittyy prolaktiinin runsas esiintyminen 30 veressä, kuten kuukautishäiriöt, esim. kuukautisten puuttuminen ja maidonvuoto, tai maitorauhassyövän aiheuttama hypertensio, johon liittyy kohonnut prolaktiinipitoisuus seerumissa, tai hoidettaessa tiloja, joihin liittyy sukurauhas-ten alikehittyneisyys, esim. hedelmättömyys tai impotenssi, 35 tai säädeltäessä synnytyksen jälkeistä maidoneritystä.

9 75153

Sopiva päiväannos on n. 5 - n. 50 mg annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannoksena n. 1,25 - n. 25 mg yhdistettä seoksena kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisen kantajan tai laimentimen kanssa.

5 Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat lisäksi antipsy- koottisesti arvokkaita, mikä voidaan osoittaa niiden kyvyllä estää hiirien liikehdintää, kun ihonalaisesti on ruiskutettu n. 0,001 - n. 0,1 mg/kg yhdisteitä.

Niillä on myös agonistista dopamiinivaikutusta ro-10 tan presynaptisiin reseptoreihin annoksena n. 1 - n. 10 mg/kg yhdistettä seuraavan kokeen mukaisesti.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden agonistista dopamiinivaikutusta presynaptisiin reseptoreihin tutkittiin rotilla in vivo menetelmän avulla, jota ovat kuvanneet J. R. Walters 15 et ai., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 296 (1976), ss. 5 - 14. Dopaminerginen impulssivirta estettiin farmakologisesti 'Y’-butyrolaktonilla. Aromaattisen aminohapon de-karboksylaasin aktiivisuus estettiin hydroksibentsyylihydrat-siinilla (NSD 1015) ja 1/2 tuntia myöhemmin rotat tapettiin. 20 Seurauksena ollutta dopam-kertymää 30 minuutin aikana juovaiseen kudokseen pidettiin mittana tyrosiinihydroksylaasin aktiivisuudelle in vivo. Yhdisteiden suun kautta anto kumosi Y’-butyrolaktonin vaikutukset annoksen suuruudesta riippuen.

25 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia antipsykoottisina aineina esim. hoidettaessa skitsofreniaa. Sopiva päiväannos on n. 0,01 - n. 1 mg annettuna jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannoksena n. 0,0025 -n. 0,5 mg yhdisteitä seoksena kiinteän tai nestemäisen far-30 maseuttisen kantajan tai laimentimen kanssa.

Suositeltava indikaatio on antiparkinsonindikaatio.

Erikoisen edullisia yhdisteitä ovat seuraavat: (4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-4-n-propyy lid.ibents/cd, f/.indoli , 35 (4S,5aR)-4-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,1O-dihydroksi-5-n- propyyl.i-9,1 0-dihydroksidibents^cd, f^indoli , 10 751 5 3 (4S,5aR)-4,5-dietyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-dibents^cd,f7indoli ja (4S,5aR)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-4,5-di-n-prop-yylidibents^cd, f.7indoli, 5 sekä niiden vastaavat di-n-propionyyli- ja di-isobutyryyli-esterijohdannaiset.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa. Nämä suo-lamuodot ovat yhtä tehokkaita kuin vapaan emäksen muodot.

10 Esillä oleva keksintö tarjoaa myös farmaseuttisen koostumuksen, joka muodostuu kaavan I mukaisesta yhdisteestä vapaan emäksen muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa sekä farmaseuttisesti hyväksyttävästä kantajasta tai laimentimesta.

15 Nämä koostumukset voidaan muotoilla tavalliseen ta paan esim. liuoksiksi, kapseleiksi tai tableteiksi.

Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina ja ne ovat korjaamattomia.

Esimerkki 1 20 a) 9-(N-etyyli-N-butyryyliamino)-3-bromi-3,4-di- metoksifenantreeni (kaavan IV mukainen yhdiste)

Liuos, jossa oli 50 g (138 mmol) 9-etyyliamino-8-bromi-3,4-dimetoksifenantreenia 57,5 ml:ssa (333 mmol) N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 420 ml:ssa metyleenikloridia, 25 lisättiin pisaroittaan ja sekoittaen typpisuojakaasussa 20 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 28,8 ml (276 mmol) bu-tyryylikloridia 420 ml:ssa metyleenikloridia. Lisäyksen aikana reaktioseos pidettiin huoneen lämpötilassa jäähdyttämällä vesihauteessa. Muodostunut keltaisen punertava liuos 30 käsiteltiin edelleen tunnetulla tavalla, jolloin saatiin 9-(N-etyyli-N-butyryyliamino)-8-bromi-3,4-dimetoksifenantree-ni, sp. 102 - 104°C.

Il 11 75153 b) (4RS)-5-etyyli-4,5-dihydro-4-hydroksi-9,10-dimetoksi-4-n-propyylidibents/cd,^7indoli (kaavan III mukainen yhdiste)

Liuotettiin sekoittaen 25 g (58,14 mmol) 9-(N-etyy-5 li-N-butyryyliamino)-8-bromi-3,4-dimetoksifenantreenia 450 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja saatu liuos jäähdytettiin -25°C:seen metyleenikloridia ja hiilijäätä sisältävässä hauteessa. Sitten lisättiin pisaroittain 4 minuutin aikana 73 ml (116,28 mmol) tert.-butyylilitiumin 1,7-m pen-10 taaniliuosta. Tämän jälkeen reaktioseoksen lämpötilan annettiin kohota +5°C:seen 30 minuutin aikana, reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan veden ja jään seosta ja uutettiin 3 x 500 ml:11a metyleenikloridia. Orgaanisia faaseja pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Tuotteen korkeavakuu-15 missä kuivaamisen jälkeen saatiin (4RS)-5-etyyli-4,5-dihydro- 4-hydroksi-9,10-dimetoksi-4-n-propyylidibents<{cd, f,7indoli keltaisen vihreänä vaahtona.

c) (1)- (4R*,5aS*)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro- 9,10-dimetoksi-4-n-propyylidibents/cd,f7indoli 20 (kaavan II mukainen yhdiste)

Suspensio, jossa oli 40,6 g (116 mmol) (4RS)-5-etyyli-4,5-dihydro-4-hydroksi-9,10-dimetoksi-4-n-propyyli-dibents^cd,f^indolia 1060 ml:ssa etanolia, lisättiin sekoittaen suspensioon, jossa oli 140 g sinkkipölyä ja 31,6 g 25 (116 mmol) elohopea(II)kloridia 1060 ml:ssa tislattua vettä (vaihtoehtoisesti sinkkipöly/elohopeakloridi voidaan lisätä dibentsindoliin). Reaktioseosta kuumennettiin pystyjäähdyt-täen, lisättiin pisaroittain 15 - 20 minuutin aikana 36 0 ml 18-% kloorivetyhappoa ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyt-30 täen ja sekoittaen yli yön. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja sinkkiamalgaamia pestiin 500 ml:11a metyleenikloridia. Suodos tehtiin emäksiseksi 1 litralla väkevää ammoniumhydroksidiliuosta ja emäsfaasia uutettiin 1 x 1 litralla metyleenikloridia ja 2 x 500 ml:11a 35 metyleenikloridia. Yhdistettyjä orgaanisia faaseja pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy kromatogra- 12 751 5 3 foitiin silikageelillä eluoiden metyleenikloridilla, jossa oli 2 % metanolia, jolloin saatiin (i)-(4R*,5aS*)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4-n-propyylidibents^cd,f7~ indoli öljynä.

5 Esimerkki 2

Esimerkissä 1 b) saatu (4RS)-5-etyyli-4,5-dihydro- 4-hydroksi-9,10-dimetoksi-4-n-propyylidibents/cd, £7indoli voidaan myös valmistaa seuraavasti: a) 9-amino-3,4-dimetoksifenantreeni (kaavan X mukai- 10 nen yhdiste)

Seos, jossa oli 430 ml (3,08 mol) trifluoriasetan-hydridiä ja 430 ml (5,62 mol) trifluorietikkahappoa, lisättiin huoneen lämpötilassa ja typpisuojakaasussa 53,6 g:aan (0,19 mol) 3,4-dimetoksifenantreeni-9-karboksyylihappoa ja 15 seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Kun seos oli jäähdytetty -5°C:seen lisättiin varovasti 15,2 g (0,234 mol) kiinteätä natriumatsidia ja sekoitettiin 3 tuntia 2°C:ssa, kaadettiin jäihin ja muodostunut suspensio suodatettiin tavalliseen tapaan, jolloin saatiin 9-amino-3,4-dimetoksifenantreeni kiin-20 toaineena. Hydrokloridin sulamispiste oli yli 215°C, hajoten.

b) 9-asetyyliamino-3,4-dimetoksifenantreeni (kaavan IX mukainen yhdiste)

Lisättiin 55 ml (0,319 mol) N-etyylidi-isopropyyli-amiinia liuokseen, jossa oli 38,2 g (0,151 mol) 9-amino-3,4-25 dimetoksifenantreenia 200 ml:ssa metyleenikloridia. Muodostuneeseen seokseen lisättiin pisaroittain 20 minuutin aikana liuos, jossa oli 20,8 ml (0,292 mol) asetyylikloridia 250 ml:ssa metyleenikloridia. Lisäyksen aikana reaktioseok-sen lämpötila pidettiin 20°C:ssa jäähdyttämällä jäähauteessa. 30 Reaktioseosta sekoitettiin 14 tuntia huoneen lämpötilassa, ja käsiteltiin edelleen tavalliseen tapaan, jolloin saatiin 9-asetyyliamino-3,4-dimetoksifenantreeni, sp. 190 - 195°C uudelleenkiteytyksen jälkeen eetteristä.

II

13 751 53 c) 9-etyyliamino-3/4-dimetoksifenantreeni (kaavan VIII mukainen yhdiste) 34 g (0,124 mol) 9-asetyyliamino-3,4-dimetoksi-fenantreenia suspensiona 450 ml:ssa vedetöntä tetrahydro-5 furaania pelkistettiin 500 ml:11a (0,5 mol) diboraanin 1-m vedetöntä tetrahydrofuraaniliuosta, ja käsiteltiin edelleen tavalliseen tapaan, jolloin saatiin 9-etyyliamino-3,4-di-metoksifenantreenia, sp. 94 - 95°C.

d) 4,5-dihydro-9,10-dimetoksi-5-etyyli-4-okso- 10 dibents/cd,£7indoli (kaavan VI mukainen yhdiste) 122 ml (0,2 mol) n-butyylilitiumin 15-% heksaani-liuosta lisättiin 0°C:ssa ja typpisuojakaasussa liuokseen, jossa oli 28,1 g (0,1 mol) 9-etyyliamino-3,4-dimetoksifenant-reenia 300 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseos 15 tuli kirkkaan punaiseksi. Lisättiin niin paljon hiilihappo-jäätä, että väri hävisi, ja muodostui liuos, joka fluorisoi keltaisen vihreänä. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, seos kaadettiin veden ja jään seokseen, uutettiin 3 x metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi kuivattiin 20 natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Näin saatiin 4,5-dihydro- 9,10-dimetoksi-5-etyyli-4-oksodibents^cd,f^indoli, sp. 125 -126°C (hajoaa) kiteytyksen jälkeen eetteri-petrolieetteristä.

e) (4RS)-5-etyyli-4,5-dihydro-4-hydroksi-9,10-dimetoksi-4-n-propyylidibentsZcd,£7indoli (kaavan 25 III mukainen yhdiste)

Lisättiin pisaroittain huoneen lämpötilassa 2,1 ml (33 mol) n-propyylimagnesiumbromidin eetteriliuosta liuokseen, jossa oli 10 g (33 mol) 4,5-dihydro-9,10-dimetoksi-5-etyyli- 4-oksodibents£cd,^/indolia 300 ml:ssa vedetöntä tetrahydro-30 furaania. 30 minuutin kuluttua lisättiin ammoniumkloridi- liuos, seosta uutettiin metyleenikloridilla, orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin (4RS)-5-etyyli-4,5-dihydro-4-hydroksi-9,10-dimetoksi-4-n-propyyli-dibents^cd,f/indoli keltaisen vihreänä vaahtona. ^IR-spektri Λ 35 (Ct^Cl^ : 3540 cm (OH)^7. Epäpuhdas tuote käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

14 75153

Esimerkki 3 (±)-(4R*,5aS*)-5-etyyli-4/5,5a/6-tetrahydro- 9,10-dihydroksi-4-n-propyylidibents/cd,f^indoli 20 g (27,66 mmol) (±)-(4R*,5aS*)-5-etyyli-5 4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4-propyylidibents^cd,tj- indolia 200 mlrssa 47-% bromivetyhappo-vesiliuosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen 6 tuntia haudutuslämpötilassa +150°C. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, kiteistä jäännöstä sekoitettiin asetonissa ja imusuodatettiin. Sakka pestiin 10 asetonilla ja sitten eetterillä ja kuivattiin korkeavakuu-missa. Näin saatiin (ί)-(4R*,5aS*)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetra-hydro-9,1O-dihydroksi-4-n-propyylidibents^cd,fjindolihydro-bromidi, sp. 200°C, hajoten.

Analogisesti voidaan valmistaa seuraavat yhdis-15 teet asianmukaisista lähtöaineista: (±)-(4R*,5aS*)-4,5-dietyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydr-oksidibents/cd,f/indoli (hydrobromidi, sp. yli 175°C, hajoten) , (±)- (4R*,5aS*)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-4,5-di-20 n-propyylidibents^cd,f^indoli (hydrobromidi, sp. yli 190°C, hajoten) ja (-)- (4R*,5aS*)-4-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi- 5-n-propyylidibents^cd,f^indoli.

Esimerkki 4 25 (-)-(4S,aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10- dihydroksi-4-n-propyylidibents/öd,f7 indoli a) (-)- (4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro- 9,1 Q-dimetoksi-4-n-propyylidibents/.cd, indoli Liuotettiin 30 g (89 mmol) (1)-(4R*,5aS*)-5-etyy-30 li-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4-n-propyylidibents-^cd,f7indolia 300 ml:aan eetteriä ja lisättiin sekoittaen liuos, jossa oli 35,95 g (-)-di-0-0-p-tolyolyyli-L-viini-happomonohydraattia 300 ml:ssa eetteriä. Sekoittamista jatkettiin tunti huoneen lämpötilassa ja tänä aikana lisättiin 35 annoksittain yhteensä 1 litra eetteriä. Muodostunut sakka erotettiin imusuodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla kunnes väri säilyi vaalean keltaisena, sekä kuivattiin.

tl is 75153

Liuotettiin 61,88 g ensimmäisestä kiteytyksestä saatuja kiteitä palautuslämpötilassa olevaan 1 litraan asetonia ja 300 ml:aan metanolia ja liuos suodatettiin ja konsentroitiin kunnes tuote oli suurimmaksi osaksi kiteytynyt.

5 Seosta sekoitettiin n. 15 minuuttia, tuote eristettiin imu-suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla kunnes se säilyi värittömänä, ja kuivattiin.

Muodostunut tuote kiteytettiin uudelleen samalla tavalla käyttäen 1,7 litraa asetonia ja 35 ml metanolia, 10 jolloin saatiin värittömiä kiteitä.

Saadut kiteet kiteytettiin uudelleen samalla tavalla käyttäen 1,2 litraa asetonia ja 60 ml metanolia, jolloin saatiin (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4-n-propyylidibents^cd,f^indoli-(-)-di-0-0-toluo-15 yyli-L-tartraatti värittöminä kiteinä, sp. 178 - 179°C, = -138° (c = 0,29 metanolissa).

Analogisesti voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet asianmukaisista lähtöaineista: (-)-(4S,5aR)-4,5-dietyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-20 dibents^cd,f^indoli-(-)-di-0-0-p-toluoyyli-L-tartraatti, sp. 187 - 1 89°C, = “138° (c = 0,5 metanolissa). Rasee- misen lähtöaineen annettiin ensin reagoida (+)-di-0-0-p-toluoyyli-D-viinihapon kanssa L-isomeerin asemasta ja kiteytettäessä saatua emäliuosta käsiteltiin ammoniumhydroksidil-25 la emäksen vapauttamiseksi. Emäksen annettiin reagoida (-)-di-0-0-p-toluoyyli-L-viinihapon kanssa ja kiteytettiin eet-teriliuoksesta.

(-) - (4S,5aR) - 4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-4,5-d.i-n-propyylidibents^cd, f,7indoli- (-) -di-0-0-p-toluoyyli-L-tart-30 raatti, sp. 165 - 166°C, = -123°C (c = 0,27 metano lissa) .

,6 751 53 b) (-) -(4S/5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-4-n-propyylidibents/cd,f^indoli Jatkaen, kuten esimerkissä 3 on kuvattu, saatiin (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-5 4-n-propyylidibents^cd,f^indolihydrobromidi edellä kohdassa a) saadusta tartraatista, sp. yli 210°C, = “64° (c = 0,245 metanolissa.

Vastaavan hydrokloridin sp. on yli 185°C, hajoten, = -75° (c = 0,28 metanolissa).

10 Esimerkki 5

Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa esimerkissä 4 b) kuvatulla tavalla asianmukaisista lähtöaineista: (-)-(4S,5aR)-4,5-dietyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydrok- sidibents/cd, f_7indolihydrokloridi, sp. 200°C, hajoten, 15 = -72° (c = 0,25 metanolissa), (-)- (4S,5aR)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-4,5-di-n- propyylidibents/cd,f^indolihydrokloridi, sp. yli 187°C, ha-v 2 0 o joten, [JXJD = -58,5 ( c = 0,35 metanolissa), ja (-)-(4S,5aR)-4-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-20 5-n-propyylidibents/cd,f/indolihydrokloridi, sp. 198 - 200°C, hajoten, ~ “66° (c = 0,5 metanolissa) .

Esimerkki 6 (+)-(4S,5aR)-5-etyyli-9,10-dibentsoyylioksi-4,5,5a,6-tetrahydro-4-n-propyylidibents/cd,f7indoli 25 Lisättiin pisaroittain ja sekoittaen 5 minuutin ai kana +5°C:ssa 0,376 ml (3,23 mmol) bentsoyylikloridia liuokseen, jossa oli 600 mg ( 1,54 mmol) (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroksi-4-n-propyylidibents/cd,f7-indolihydrobromidia 5 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä ja reaktio-30 seoksen sekoittamista jatkettiin 14 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin mety-leenikloridiin ja liuosta pestiin ensin jään ja kyllästetyn kaliumkarbonaattiliuoksen seoksella ja sitten vedellä. Vesi-faaseja uutettiin 2 x metyleenikloridilla ja yhdistetyt or-35 gaaniset faasit kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja haihdutettiin korkeavakuumissa.

17 7 51 5 3

Liuotus metyleenikloridiin ja haihdutus toistettiin vielä kahdesti. Liuotettiin 550 mg muodostunutta tuotetta asetoniin ja tämä liuos lisättiin pisaroittain liuokseen, jossa oli 156 mg L(+)-viinihappoa asetonissa. Muodostunut sakka 5 eristettiin suodattamalla, jolloin saatiin ( +)- (4S,5aR)-5-etyyli-9,10-dibentsoyylioksi-4,5,5a,6-tetrahydro-4-n-propyy-lidibents/cd,f/indoli-L(+)-tartraatti, sp. 161 - 162°C etyyliasetaatti-eetteristä kiteyttämisen jälkeen, - -23,5° (c = 0,28 metanolissa).

10 Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa analogises ti asianmukaisista lähtöaineista: (-)-(4S,5aR)-9,10-diasetoksi-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro- 4-n-propyylidibents/cd,f/indolihydrokloridi, sp. yli 188°C, hajoten, = -99° (c = 0,28 metanolissa), 15 (-)-(4 S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-4-n-propyyli-9,10- diprop.ionyylioksidibents/cd, f7indolihydrokloridi, sp. yli 175°C, hajoten, = -76° (c = 0,25 metanolissa), (-)-(4S,5aR)-9,10-dibutyryylioksi-5-etyyli-4,5,5a,6-tetra-hydro-4-n-propyylidibents/cd,f^indolihydrokloridi, sp. yli 20 105°C, hajoten, - ~77° (c = 0,28 metanolissa), (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,1O-di-isobutyr-yylioksi-4-n-propyylidibents/cd,indolihydrokloridi, sp. yli 165°C, hajoten, ^#7^ = -9^° (c = 0/29 metanolissa), (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-4-n-propyyli-25 9,1O-divaleryylioksidebents^cd,f^indolihydrokloridi, (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-4-n-propyyli-9,10-dipivaloyylioksidibents/cd,f^indolihydrokloridi, ja (-)-(4S,5aR)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dipropionyylioksi-4,5-di-n-propyylidibents/cd,f^indolihydrokloridi, sp. 115°C, 30 = "67° (c = 0,51 metanolissa),

Samalla tavalla kuin esimerkissä 6 voidaan valmistaa sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ ja R2 on etyyli tai n-propyyli ja R^ on asetoksi, propionyyIloksi, butyryylioksi, isobutyryylioksi, valeryylioksi tai 35 pivaloyylioksi.

Claims (4)

18 751 53 Patenttivaatimus Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten (4R*,5aS*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibents [cd,f/-indolijohdan-5 naisten valmistamiseksi, joilla on kaava r3 Ri 10 j| TT 1 -N-R2 jossa ja R2 ovat etyyli tai n-propyyli, ja R^-substituen-15 tit ovat samoja ryhmiä, joko hydroksiryhmiä tai kaavan R —CO—O— mukaisia asyylioksiryhmiä, jossa kaavassa R on cl cl fenyyli tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, jotka yhdisteet ovat raseemisessa muodossa, jolloin suhteellinen konfiguraatio on 4R*,5aS*, tai optisesti aktiivisen isomee-20 rin muodossa, jolloin absoluuttinen konfiguraatio on 4S,5aR, sekä näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 25 0H HO JL R1 n [ I Ia

30. N-R2 jossa R.j ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, pilkkomalla eetteriryhmät Z yhdisteestä, jolla on kaava 35 II 19 751 53 Z I I - n-r2 10 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on pilkkoutuva eetteriryhmä, ja joka yhdiste on raseemisessa muodossa, jolloin suhteellinen konfiguraatio on 4R*,5aS*, tai se on optisesti aktiivisen isomeerin muodossa, jolloin 15 absoluuttinen konfiguraatio on 4S,5aR, tai b) valmistetaan yhdiste, jolla on kaava r,3 AA 2° I l I 1 -n-r2 25 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja ryhmät R’2 ovat samoja, edellä mainitun kaavan R^-CO-O- mukaisia asyylioksiryhmiä, asyloimalla kaavan Ia mukainen yhdiste, joka on raseemisessa muodossa, jolloin suhteellinen konfi-30 guraatio on 4R*,5aS*, tai se on optisesti aktiivisen isomeerin muodossa, jolloin absoluuttinen konfiguraatio on 4S,5aR, ja tarvittaessa eristetään kaavan I mukainen yhdiste vapaan emäksen tai suolan muodossa. 35 20 7 5 1 5 3 Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva (4R*, 5aS*)-4,5,5a,6-tetrahydro-dibens^cd,f/indol-5 derivat med formeln

10 -N-R2 där R^ och R2 är etyl- eller n-propyl, och substituenterna R^ är sairana grupper, antingen hydroxigrupper eller acyloxi-grupper med formeln R - CO - 0 där R är en fenyl eller a a 15 en alkyl med 1-4 kolatomer, vilka föreningar är i racemisk form, varvid den relativa konfigurationen är 4R*, 5aS*, eller i form av en optiskt aktiv isomer, varvid den ab-soluta konfigurationen är 4S,5aR, samt av dessa föreningars salter, kännetecknat därav, att 20 a) en förening med formeln 0H /U- JL . r,

1 Ia - N-R2 där R^ och R2 betecknar detsamma som tidigare, framställs genom att man avspjälker etergrupperna Z i en förening med formeln 30 2 35 -n-r2 där R1 och R2 betecknar detsamma som tidigare, och Z är