SE449222B - Derivat av 4,5,5a,6-tetrahydro-dibens (cd,f)-indol, deras framstellning och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa - Google Patents

Description

' 15 20 25 449222 2 l-pyrrolidinyl, piperidino eller morfolino, och lämpligtvis en fenylgrupp. Ra kan substituerad med (C3_7)Cykloalkyl. _ även vara t.ex. en alkylgrupp, som i alkvlkedjan innehåller 1-4 kolatomerroch är När Ra är en fenylgruppeller alkyl substituerad med en fenylgrupp, kan fenylgruppen vara osubstituerad eller innehålla l", 2 eller 3 identiskt lika eller olika substituenter, valda texfbland' halogen, trifluormetyl, (C1_¿¿)alkyl,(C1_q)- -alkoxi, (Cl_4)alkyltioe och di-(C1a_4)alkylamino, eller en metylendioxigrupp.

Företrädesvis är fenylringen mono- eller disubstituerad.

När Ra är alkyl substituerad med en fenylgrupp, är Ra företrädesvis en bensylgrupp. Fenylringen kan uppbära substituenter valda t.ex. bland halogen, (C ¿_4)alkyl,_l(C Hjalkoxi eller (C Nßalkyltio, När Ra är en heterocyklisk rii1g,¿är denna lämpligen en heterocykel,_§om innehåller syre, kväve ellerjsvavel som enda heteroatom, t.ex.lpyridin, tiofen eller furan.

~ Företrädesvis är R a' (Clgálalkyl, (C3_6)cykloalkyl, osubstïituerad fenyl, fenyl som är 'mono- eller disubstituerad med klor, fluor, frifluormetyl,(C 1_a_a). -alkyl eller (C )alkoxi, osubstituerad bensyl, eller bensyl som- är mono- eller l-ll _ _ disubstituerad med klor, fluor, (C ¿._¿)alkyl eller (Cbqjalkoxi.

Halogen kan beteckna klor, brom eller fluor, företrädesvis .klor eller fluor.

I en grupp av föreningar är R 1 n-propyl och Rz är etyl. I en annan grupp av föreningar är R 1 och Rg lika och betecknar etyl eller n-propyl. I föreningarna med formeln I är Rä-substitgenterna företrädesvis lhydroxi." föreningar de (4S,5aR)-optiska isomererna. l Föredragna I Mer speciellt tillhandahåller uppfinningen ett förfarande för framställ- ning av föreningar medformeln l, som innefattar att man a) framställer en förening med formeln Ia ' I där R 1 och Rz har den ovan angivna innebörden, genom att man spjälkar etergrupperna* Z i en förening med formeln II ' Il 1; n* ....._«.....¶--...,. ...,....... 10 15 20 25 30 _ _ 4 4 9 2 2:2 3 där R l och Rz har den ovan .angivna innebörden och Z är en spjälkbar etergrupp, i racemisk form med den relativa konfigurationen 4R*,5aS*, eller i form av optiskt aktiv isomer med den absoluta konfigurationen liS,5aR, eller b) framställer en förening med formeln Ib Ib där R I och RZ har den ovan 'angivna innebörden och grupperna R_'3 är identiskt lika acyloxigrupper, - '" genom att man acylerar en förening med formeln Ia i racemisk .form med den relativa konfigurationen løRxßaâ* eller i form av optiskt aktiv isomer med den absoluta konfigurationen 4S,5aR.e Eterspjälkningsförfarandet enligt förfarande a) kan utföras på konven- tionellt' sätt' för spjälkning av etergrupper. Exempelvis kan reaktionen utföras ' genom behandling av utgângsmaterialen med en stark mineralsyra, t.ex. bromvätesyra eller jodvätesyra, vid en temperatur på åtminstone l00°C, företrädesvis från l00°C till reaktionsblandningens kokpunkt, särskilt vid ca l30°C. Etergruppen Z är företrädesvis en mletoxigrupp. g Acyleringsförfarandet enligt förfarande b) kan utföras på konventio- nellt sätt för selektiv acylering av- fenoliska grupper i närvaro av en aminfunktion. Exempelvis kan man som acyleringsmedel använda. ett funktionellt derivat av en_ syra, såsom en syraklorid, syrabromid eller syraanhydriden.

Lämpligtvis utförs reaktionen genom att man låter en syraklorid reagera i närvaro av trifluorättiksyra vid temperaturer från 20°C till reaktionsbland- ningens kokpunkt eller i närvaro av pyridin vid en temperatur från 0°C till rumstemperatur. i De' resulterande föreningarna med formeln I kan isoleras ur reaktions- blandningen och renas på känt sätt. De fria. basformerna av föreningar med formeln I kan omvandlas till syraadditionssaltformer på konventionellt sätt, och omvänt. Lämpliga syror för saltbildning är t.ex. klorvätesyra, vinsyra, di-0,0-p- toluoyl-D- eller L-vinsyra och bromvätesyra.

Racemiska föreningar med formeln I kan erhållas ur racemiska utgångs- material. Optiskt aktiva isomerer med formeln I kan erhållas ur optiskt aktiva prekursorer med konfigurationen -(#S,5aR) eller ur racematet. 4S,5aR-enantio- meren kan erhållas ur racemat med kända metoder, Lek. genom fraktionerad kristallisation av diastereoisomera salter, t.ex. deras salter med (+)-di-0,0-p- flrrze: - - 10 4 4 9 22 2 toluoyl-D-vinsyra eller (-)-di-Oß-pftoluoyl-L-vinsyra. Racemísk uppdelning i de optiskt aktiva isomererna kan företrädesvis utföras i ett tidigt steg av syntesen, i t.ex. före spjälkníng av etergrupperna.

Utgângsmaterialen medformeln II kan framställas genom reduktion av föreningar med formeln III i III» där R 1, Rz och Z har den ovan angivna innebörden.

Reduktionen kan lämpligtvis utföras under sura betingelser lämpade för sur- reduktion av enamineri eller iminer, « t.ex. med zink I i» en' vattenhaltig mineralsyra, företrädesvis saltsyra; lämpligtvis i närvaro av ett kvicksilver(ll)- salt, t.ex. kvicksilverflD-klorid. Reaktionen kan lämpligtvis utföras i t.ex. etanol, och vid temperaturer från 50°C till reaktionsblandninigens kokpunkt.

Utgångsmaterialurned formeln lll kan exempelvis framställas enligt följande reaktionsschema: i i fl-:znn-hzrnv- »nu .. .i 1.... »s-ws-o-I 449 222 (111) term-but - litium (VIII) (IX) (X) 10 15 20 25. 30 35 449 222 ” metoxi. 6 l' reaktionsschemat har grupperna RI, Rz och Z den-ovan angivna innebörden, och Rlz .är metyl eller etyl. Reaktionerna kan utföras på konventio- nellt sätt, och produkterna frân de ovan angivna reaktionerna kan isoleras och renas på känt sätt. ' I de ovan angivna- mellanprodukterna är etergrupperna Z lämpligtvis I den mån framställningen av något speciellt tutgångsmaterial inte 'särskilt beskrivs, kan denna utföras pâ något lämpligt sätt. Exempelvis beskrivs de fenantrenderivat, som är utgångsmaterial med formeln XI, i Elsevier's Encyclopaedia of Organic Chemistry, vol. 13, Tricyclic* compounds, Elsevier Publishing Company Inc., New York (1946). i i ide följande exemplen är allaetemperaturer 'angivna i Celsiusgradgr och okorrigerade; i i i i i i Exempíl 1; _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ [förening med _______________ formeln lV] _ _ i _ En lösning avi 50 g (138 mM) 9-etylamino-S-brom-Bflf-dimetoxi-fenan- tren i 57,5 ml (333 mM) N-getyl-diisopropylamin och 420 ml metylenklorid tillsätts droppvis under omrörning och under kväveatmosfär över en period på 20 minuter till enlösning av 28,8fml (2706 mM) butyrylklorid i 420 ml metylenklorid. Under tillsatsen hålls reaktionsblandningen vid rumstemperatur genom kylning på ett vattenbad. Den erhållnaggulröda lösningen upparbetas sedan på känt sätt, varvid man får 9-(N-etyl-N-butyryLaminofiSi-brom-Bß-dimetoxi-fenantren, smp. 102- 1ou°. i -_ _ i b) <'*RS>-5-@f¥1-í+à-áihyflfa-ífizdææiåtlQfäiaisfexi-ï-n-efemfšëlmfiíafá l-__ 39901 (föfeningmad formeln m) g i g 25 g (58,il+ mM) 9-(N-tetyl-N-butyrylamino)-8-brom-Bßi-dimetoxifenan- tren löses under omrörningi 450 ml vattenfri tetrahydrofuran, och den erhållna lösningen kyls till -2502 med ett bad av metylenklorid och torris. 73 ml (l16,28 mM) av en l,7_ molar lösning av t_er_t¿-butyl-litium i pentangtillsätts sedan . droppvis under 14 minuter. Därefterifår reaktionsblandningens temperatur öka till +5° under en period på 30 minuter, reaktionsblandningen hälls på 500 ml av en blandning av vatten och is, extraheras tre gånger med 500 ml metylenklorid per gång, och de organiska faserna tvättas med vatten, torkas och indunstas. Sedan pfsduktan :omm i högvakuum, får man (aRso-s-etyi-a,s-dxhyaro-a-hydfoxi-s,10- dimetoxi-lß-n-propyl-dibens[cd,f Iindol i form av ett gulgrönt skum. f 10 15 20 25. _30 35 449 222 a a7 s) G>;(&R_*é2f>_">_-§_+sf11;faâëéfattarßfe°¿9.=19;diffs1°ši;'efref2i>1të*Lene _(e_dl,_f)_-¿ng°_l (förening med formeln n] p En suspension av 40,6 g (116 mM) (4RS)-5-etyl-l&,S-dihydro-lr-hydroxi- 9,10-dimetoxi-4-n-propyl-dibens (cd,f]indol i 1060 ml etanol sätts under omrör- ning till en suspension av .[40 g zinkstoft och 31,6 g (116 mM) kvicksilver-UI)- kloridi 1,060 ml destillerat vatten (alternativt kan zinkstoftet/kvicksilverkloriden tillsättas till dibensindolen). Reaktionsblandningen låterloppskokas, 360 ml 18-96- ig saltsyra tillsätts droppvis under en period på 15 till 20 minuter och blandningen återloppskokas över natten under omrörning. Reaktionsblandningen kyls till rumstemperatur, filtreras, och zinkamalgamet tvättas med 500 ml metylenklorid.

.Filtratet görs alkaliskt med l liter konCQNH4OH, °Ch dëfl fllkaliäkå fafiefl extraheras en gång med lliter lmetylenklorid och två gånger med 500 ml i metylenklorid per gång. Den sammanslagna organiska faserna tvättas med vatten, a torkas och indunstas. Den resulterande oljan kromatograferas på silikagel med användning av metylenklorid med 2 96-ig metanol som elueringsmedel, vilket ger (fHlæRx,5aSx)-5-etyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,l0-dimetoxi-ll-n-propyl-dibens (cd,f )- indol i form av en olja. f i I Exempel 2: Den i Exempel lb) erhållna (ßRSi)-5-etyl-4,5-dihydro-4-hydroxi-9,10- dimetoxi-ll;n-propyldibensIcd,f Jindolen .kan ävenframställas på följande sätt: a) _9_-a_rnino¿}_,lgfimetgxi-feiiantrgm (förening med formeln X) En blandning av 430 ml ('3,08 moler) trifluorättiksyraanhydrid och 11-30 ml (5,62 moler) Vtirifluorättiksyra tillsätts vid rumstemperatur under kväve- atmosfär till 53,6 g (O,»l9 mol) 3,lß-dimetoxi-fenantren-9-karboxylsyra, och bland- ningen omrörs i 10 minuter. Sedan blandningen» kylts till -5°, tillsätts försiktigt 15,2 g (0331: moi) natriumazid i fast form, blandningen omrörs i 3 timmar vid 2°, hälls på is ochpgden resulterande suspensionenupparbetas på känt sätt, vilket ger 9-amino-3,4-dimetoxi-fenantren som en fast substans. Hydrokloriden smälter vid över 2l5° med sönderdelning.- i _ p P)_9_-a_c<_atyl_aimgig-gg-gigggaigggngritren [förening med formelnplX] 55 ml (0,3l9' mol) N-i-etyldiisopropylamin sätts till en lösning av 38,2 g (0,l5l mol) 9-aminc-B,ll-dimetoxi-fenantren i 200 ml metylenklorid. Till den resulterande blandningen sätts droppvis under 20 minuter en lösning av 20,8 ml (0,292 moD-acetylklorid i250 ml metylenklorid. Under tillsatsen hålls reaktions- blandníngensgtemberatur vid 20° genom kylning med ett isbad. Reaktionsbland- ningen omrörs i ll: timmar vid rumstemperatur och upparbetas på känt sätt, vilket ger 9-acetylamino-BJi-dimetoxi-fenantren, smp. 190-1950 efter omkristal- lisation ur eter. i ...... amd...- m... .....;t.,¿ .y . - ..,._........-.. 10 15 20 25 30 35 2449 222 g 8 . gLà-gtxlanligofig,lfidimgtgxi-fqxanggn (förening med formeln VIII) 34 g (0,124i mol) 9-iacetvlarnino-3,4-dimetoxi-fenantren i suspension i 450 ml vattenfri tetrahydrofuran reduceras med 500 ml (0,5 mol) av en molar lösning av diboran i vattenfri tieitrahydrofuran och upparbetas på känt sätt till 9- etylamino-Bfl-dimetoxi-fenantren, smp. 94-95°. _ ä).'bä<3*H9Gå!9-91512ëåïz5z.eí>'l-í*ri>š°zdlbêflslëïšlifldflefföfeflifls med formeln Vi) I .122 ml (0,2 mol) .av en _15 96-ig lösning av n-butyllitiumii hexan tillsätts vid 0° under kväveatmosfär till en lösning av 28,1 g (0,1 mol) 9-etylamino-3ß- dimetoxi-fenantren i 300 ml vattenfri itetrahydrofuran. Reaktionsblandningen blir » klarröd. Torriis tillsätts sedan; tills färgningen försvinner: bildning av en lösning med gulgrön fluorescens observeras. Sedan reaktionsblandningens temperatur fått nå. rumstemperatur, hälls blandningen på vatten/is, extraheras tre gånger med metylienklorid, och den organiska fasen torkas över natriurgnsulfat och indunstas.

Män får på så sätt 4,5-dihydro-9,10+dimetoxi-S-etyl-lf-oxo-dibens[cd,f]indol, som smälter vid l25-l26° (med sönderdelning) efter kristallisation ur eter/petro- leumeter. i i i _ i a e) e (33â)-2f=E¥l~ïf2-§ifi>ß1L°;4;fn/9f9då!Q-QimsfeéüilzpßsflsiësflsBabil: gidol (förening med formeln Ill) i i a 2,1 ml (33 mM) av en lösning av n-propylmagnesiumbromid i eter tillsätts drpppvis vid rumstemperatur till enrlösning av 10 g '(33 mM) av 4,5- dihydro-9,l0-dimetoxi-S-etyl-G-oxo-dibens [cd,f]indol i 300 ml vattenfri tetra- hydrofuran. Efter 30 minuter-tillsätts en lösning av ammoniumklorid, blandningen extraheras med metylenkloirid och den organiska fasen torkas och iindunstas, vilket ger (4RS)-5-etyI-#,5-dihydro-4-hydroxi-9,l0-dimetoxi-lß-n-propyl-dibens- (cd,f]indol i form av ett gulgrönt skum. [IR-spektrum (CH2C12): 3540 cm'l (Gl-U). Râprodukten används direkt för nästa steg. i i Exemiæ-IIVB: g C-Lusíešrz-su/L-ssesaefrasrdrea,uadihieexi-s-nææevlsisesusal: se; i i i i zo g (znss mM) (ïl-(aafisas*)_s-e:yi-agsaß-:efrahydfo-s,io- dirnetoxi-llfn-propyl-dibens[cd,fi)indol 200 ml av en 47 96-ig vattenlösningiav bromvätesyra värms i 6 timmar vidi återflöde vid en badtemperatur pâ l50°.

Efter indunstning av reaktionsblandningen till torrhet omrörs den kristallina återstoden i aceton och filtreras under sugning. Fällningen tvättas med aceton och sedan med eter samt torkas under högvakuum. Man får på så' sätt (f)- (lßRâg,5aS:)-54etyl-l+,5,5a,6-tetrahydro-9,l0-dihydroxi-lf-n-propyl-dibens [cd,f ]indol- -hydrobromid, som smälter vid 200° under sönderdelning.

X "rum- . ...Huan-wa ._ .-,,_-7._ få f/ 10 15 20 25 30 35 449 222 9 Följande föreningar kan framställas på analogt sätt ur lämpliga utgångsmaterial: . f a) (tl-(ßRfiiaSâñ-ll,i-dietyl-lfiñ,5a,6-tetrahydro-9,IO-dihydroxi-dibens [cd,f ]- i indol (hydrobromid, smp. >l75° med sönderdelning; b) r (fJ-(ÅiRx,5aSx)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,lO-dihydroxi-ll,S-di-n-propyl- dibens[cd,f )indol (hydrobromid, smp. >l90° med sönderdelning).

C) I f (fl-Mix,fiaSfi-ll-etyl-llß,5a,6-tetrahydro-9,IO-dihydroxi-i-n-propyl- dibens [cd,f Jindol. _ i (-)-(4S,íaRl-S-etylfl4,5,5a,6-tetrahydro-49; l O-dihydroxi-ll-n-propyl-dibens (cd,f ]indol a) 9;(gs¿sgg>;§_-qz1_-#¿. fiaá-felfslyslfs; LI 9-§i¿flsf9>.<.i-_4;fl;1>_fx1; íëli-flåšë ' i a -~ 30 g (89 mM) ÖJ-rMRx;5aSxleä-etyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,l0-dimetoxi-4- 'n-propyl-dibens(cd,f ]indol löses i 300 ml eter, och en lösning av 35,95 g (-)~di- 0,0-p~toluoyl-L-vinsyra-monohydratf i 300 ml eter tillsätts under omrörning.

Blandningen omrörs ytterligare en timme vid rumstemperatur, varvid totalt lliter eter tillsätts portionsvis under denna period. Den erhållna fällningen avfiltreras underlsugning, tvättas med etylacetat tills den förblir ljusgul samt torkas. i _ _ i _ i 61,88 g av .de erhållna, kristallerna från den första kristallisationen löses i l. liter aceton och 300ml-l- metanol vid återflöde, och lösningen filtreras och koncentreras, tills en större del av produkten utkristalliserar. Blandningen omrörs ica l5 minuter, produkten avfiltreras under sugning, tvättas med etylacetat tills den förblir färglös och torkas.

Den resulterande produkten omkristalliseras påvsamma sätt genom användning av 1,7 liter aceton och 35 ml metanol; vilket ger färglösa kristaller.

De resulterande kristallerna omkristalliseras på samma» sätt med användning av l,2 liter aceton och 60 ml metanol. Man får på så sätt (-)- (l+s,saR)-5-e:y1-a,spasfteffahydfo-e,1o-dimecaxa-u-n-pfopyi-dibens [ cd; lindo:- (_)-di-0,0fp-toluoyl-L-tartrat i form av kristaller som smälter vid 178- 179°; (a]š°=-13x° (c= 0,29 1 metanol).

Följande föreningar kan framställas på analogt sätt ur lämpliga utgångsmaterial: i - (4-(45,5aR)-4,s-d1e:y1-4,zßais-:erranydro-e,io-dimeroxi-dibens(cdflindol- ,(-l-di-Opfp-toluoyl-L-tartrat, smp. l87-l89°; [u]š0= _1380 (maj i. metanol” det racemiska utgångsmaterialet' fârförst reagera med (+)-di-0,0-p-toluoyl-D- vinsyra istället för L-isomeren, och den vid kristallisation erhållna moderluten behandlas med NH4OH för frigöring av basen. Basen får reagera med (-)-di-0,0- p-toluoyl-L-vinsyra och de erhållna kristallerna från en eterlösning. u.. 10 15 220 252 30 35 44-9222 10 - (-)-(4S,5a1ï)-#,5,5a,6-tetrahydro-9,lO-dimetoxi-lhfi-di-n-propyl-dibens- (cd,f Jindol-(-)-di-Op-p-toluoyl-L-tartrat, smp. l65-l66°; (a ]š0= -1223° (ç=0,27 i metanol). - f , w el-letßao-.fifyl-saáaeetfahyafafzlflawsæaafenarepxlfllbsfis;2 leflflfinel. 2 " Ü i i Genom att gå tillväga såsom beskrivits i Exempel 3 erhålls (-)-(4S,5aR)- 5-etyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,l2O-dihydroxi-li-n-propyl-dibens [2cd,f hndol-hydro- bromid ur det tartrat som erhölls ovan under a). Det smälter' över 2l0°; (rflšø: -s4° (c=o',zasi metanol). ' Motsvarande hydroklorid smälter vid över l85° under sönderdelning; '(m]š°= -7s°(<:=o,zsimefan°1). - 2 _ 2 Exemp' el 25: a Följande föreningar kansframställas analogt med det i Exempel lfb) Eeskrivna sättet ur lämpliga utgângsmaterial: 22 2 2-1) (4-(14555aR)-4,54dietyl-ll,5 ,5a ,6-tetrahydro-9, l O-dihydroxi-dibens 2[cd,f 1.'- indol-hydroklorid, smp. 200°r med sönderdelning; falšo: -72° (c=0,225 i metanol); b) (-)-(4S,5aR)-lI,5,5a,6-tetrahydro-9,lO-dihydroxi-li,S-di-n-propyl-dibens [cd,f indbl-hydfoklofid, smp.>1s7° medg sanderdelning; («)š°= -ass,s°2 (c=o,as 1 metanol). 2- _ _ . c) (-2)-(#S,5aR)-l+-etyl-ll,5,5a,6-tetrahydro-9,l0-dihydroxi-54n-propyl-dibens-J (cafjindol-hydmkiorid, smp. -19s-2oo° med sönderqelning falš°= -ss° (c=o,5i metanol). , ' ~ * ' 2 i Ekernpel 6: , (+)-(#S,5aR)-g5-etyl-9,lO-dibensoyloXi-lgi,5a,6-tetrahydro-ll-n-propyl-dibens [cd,f ]- indol 0,376 ml (3,23 mM) bensoylklorid tillsätts droppvis 2med omrörning, under 5 minuter och vid en_ temperatur av +5°, till en lösning av 600 mg 0,54 FHM) (-)-(4S,5aR)~5-ety2l-4,5,5a,6-tetrahydro-9,IO-díhydroxi-ll-nëpropyl-di- bens (cd,f hndol-hydrobromid i 5 ml vattenfritt pyridin, och reaktionsblandningen omrörs ytterligare i lll timmar vid rumstemperatur. Blandningen indunstas sedan till torrhet, återstoden löses i metylenklorid och lösningen tvättas först med en blandning av is och en mättad lösning av kaliumvätekarbonat, och sedan med vatten. Vattenfaserna extraheras tvål gånger med metylenklorid, och de samman- slagna organiska faserna torkas och indunstas. Återstoden löses i metylenklorid, och lösningen lndunstas under högvakuum. Proceduren med upplösning av återstoden i metylenklorid och indunstning upprepas två gånger till. 550 mg av den resulterande produkten löses i aceton, och denna lösning sätts droppvis till en lösning av 156 mg L(+)-vinsyra i aceton. Den erhållna fällningenavfiltreras och 01 10 15 20 25 30 35 449 222 11 i torkas, vilket ger (+)-(#S,5aR)-5-etyl-9,l0-dibensoyloxi-lgfi,5a,6-tetrahydro-4-n- propyl-dibens[cd,f ]indol-L(+)-tartrat; det smälter vid l6l-l62° efter kristallisa- tion i etylacetat/eter; (a]š4= +23,5° (c=0,28 i metanol).

Följande föreningar kan framställas på analogt sätt ur lämpliga utgângsmaterial: - (-)-(4S,5aR)-9,10-diacetoxi-S-etyl-ll,5,5a,6-tetrahydro-ll-n-propyl-dibens- (cd,f]ind°1-hydfa|<1°f1d, smp. >1ss° (med sandefdelning; (a)š°= -99° (c=0,2g i metanol); - (-)-(4S,5aR)-5-etyl-4,5,Saß-tetrahydro-ll-n-propjfl-9, IO-dipropionyloxi- dibens [cdfi hndol-hydroklorid, smp. > 175° (med sönderdelningh ( a 1620: -760 (c=0,25 i metanoD; ~ - (-)-(4S,5aR)-9,lO-dibutyryloxi-fi-etyl-lgfi,Saß-tetrahydro-lß-n-propyl- dibens(cd,f Jindol-hydroklorid, smp. >l05° (med sönderdelningh _ (u]šo= -770 (c=0,28 i metanol); _ - (-)-(#S,5aR)-5-etyl-lf-,5,5a,6-tetrahydro-9,lO-diisobutyryloxi-lf-n- propyl-dibens [cd,f hndol-hydroklorid, smp. 7 l65° (med sönderdelning); (a J š°= -9s° (c=o,29 i mannen; - (-)-(4S,5aR)-5-etyl-l+,5,Sa,6-tetrahydro-4-n-propyl-9,l0~divaleryloxi- dibens (ett: )1n<1°1-hyamk1°nd; - (-)-(l+S,5aR)-5-etyl-4,5,5a,6-tetrahydro-lø-n-propyl-9,lO-dipivaloyloxi- dibens (cd,f findol-hydroklorid; - (-)-(4S,5aR)-ll-,5,5a,6-tetrahydro-9,lO-dipropionyloxi-Gß-di- n-propyl-dibens (cd,f Jindol-hydroklorid, smp. ll5°; (a )šo= -67° (c=0,5l i metanol). ä.

Analogt med Exempel 6 kan följande föreningar med formeln l, vari R och Rz vardera oberoende är etyl eller n-propyl och Ra är l - acetoxi - propionyloxl - butyryloxi - isobutyryloxí - valeryloxi - pivaloyloxi framställas.

Föreningarna med formeln I har farmakologisk aktivitet. I synnerhet är föreningarna indicerade för användning som centraldopaminerglskt stimulerande medel, såsom indikeras av följande standardtester: Den dopaminerga aktiviteten för föreningarna med formeln I studerades på råttor enligt den metod som beskrivs av U. Ungerstedt i Acta Physiol. Scand., 10 15 20 25 30 449 222 12 Suppl. _3_§Z, 69-93 (1971). G-hydroxidopamin injiceras unilateralt i substantia nigra, vilket efter en vecka ger unilateral degenerering av de nigrostriatala banorna. Administrering av från ca 0,03 till ca l mg/kg i.p. av föreningarna med formeln] till dessa råttor leder till ett anmärkningsvärt vridningsbeteende med lång varaktighet kontralateralt till skadan.

Med användning av Ungerstedt-testet jämfördes föreningen (-)-(4S,5aR)- 5-etyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,l0-dihydroxi-li-n-propyl-dibens [cd,f ]indol från Exempel 4b ovan (förening A i tabellen nedan) med den strukturellt närliggande föreningen (-)-(4S,5aR)-5-etyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,IO-hydroxi-læ-metyl-dibens- (cd,f]indol (förening B i tabellen nedan), beskriven i det svenska patentet 434 048. De erhållna resultaten visas i den följande tabellen.

Central dopaminerg aktivitet _ Dos i mg/kg Totalt antal i.p. vridningar Förening A 0,3 2.434 i: 213 Förening B 1 533 I 345 Dessa resultat visar, att den testade föreningen A enligt föreliggande uppfinning är ca 3,5 gånger aktivare än kända föreningen B enligt det svenska patentet 434 048, och detta vid en 3 gånger lägre dos. Dessutom har föreningen B enligt svenska patentet 434 048 en verkningsvarakktighejt på 4 timmar, medan förening- en A enligt föreliggande uppfinning har en verkningsvaraktighet på mer än 7 timmar.

Den centraldopaminerga aktiviteten hos föreningarna med formeln l har även bekräftats i enlighet med följande test.

Råttor, 180-222 g, placeras i plexiglascylindrar med 30 cm diameter på ett trâdgallergolv. Efter 30 minuter för att tillåta acklimatisering till buren injiceras râttorna med den förening som skall undersökas. Râttornas beteende observeras i tvâ minuter med 30 minuters intervall i tvâ timmar och sedan med 60 minuters invervall i totalt upp till 6 timmar. Graden av observerat stereotypibeteende uppskattas med användning av ett poängsättningssystem baserat på det som beskrivs av Costall, Naylor och Olley (Euro. J. Pharmac. lå, 83-94 (1972)).

Poängen och kriterierna är följande: d: t) 10 15 20 25 30 35 4 4 9 2 2 2 l3 l. Intermittent sniffning 2. ihärdig sniffning, tillfällig slickning 3. Slickning, tillfällig bitning 4. intensiv och ihärdig bitning.

Vid administreirng Lp. från ca 0,03 till ca 30 mg/kg djurkroppsvikt framkallar föreningarna med formeln l stereotypiserat sniffnings-, slicknings- och bitningsbeteende hos râttan.

Föreningarna är därför indicerade för användning som centraldopaminer- giskt stimulerande medel, t.ex. för att behandla Parkinsons sjukdom. För denna indikation är en indicerad daglig dos från ca 0,1 till ca 20 mg, lämpligtvis administrerad i uppdelade doser 2 till li gånger per dag i enhetsdosform, som innehåller från ca 0,025 till ca 10 mg, eller i form med fördröjd utlösning. _ Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar vidare antidepressoraktivitet, vilket visas genom hämning av katalepsi framkallad av reserpin i möss vid subkutan admininstrering av ca 0,001 mg till ca l mg/kg av föreningarna och genom hämning av katalepsi inducerad av tetrabenazin i råttor vid intraperito- neal administrering av ca 0,2 till ca 2 mg/kg av föreningarna.

Föreningarna är därför indicerade för användning som antidepressoriskt medel.

En indicerad daglig dos ligger i området från ca 0,05 till ca 2 mg, lämpligtvís given i uppdelade doser 2 till. li gånger per dag i enhetsdosform, som innehåller från ca 0,01 mg till ca l mg av föreningarna blandade med en fast eller flytande farmaceutisk bärare eller spädningsmedel.

Föreningarna med formeln I uppvisar vidare prolaktinsekretionshämning, vilket visas genom sänkning av serumnivåerna av prolaktin hos råttor efter subkutan administrering av från ca 0,1 till ca I mg/kg av föreningarna, med användning av radio-immunologiska tekniker, t.ex. som beskrivs av Niswender, G.D. et al., Biol. år Med. QQ, 793 (1969) och Neil, 3.3. et al., Endocrinology 8_8, 548 (1971).

Föreningarna med formeln I är därför indicerade för användning som prolaktinhämmare, t.ex. vid behandling av tillstånd som innefattar hyper- prolaktinemi, såsom menstruella dysfunktioner, t.ex. amenorrê och galaktorré, eller hypertension av bröstkörtelkarcinom förknippad med förhöjda serumprolak- tinnivåer, eller vid behandling av tillstånd innefattande hypogonadism, t.ex. ofruktbarhet eller impotens, eller vid reglering av post-partum-laktation.

En indicerad daglig dos ligger i området från ca 5 till ca 50 mg, lämpligtvis given i uppdelade doser 2 till 4 gånger per dag i enhetsdosform, som innehåller från ca 1,25 mg till ca 25 mg av föreningarna blandade med en fast eller flytande farmaceutisk bärare eller spädningsmedel. _. ...m ämm.- 10 15 20 5 30 35 . . .........._.f..n-i....-...smnnnr _ 449 222 ll; Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar vidare antipsykotisk aktivitet, vilket visas av hämning av rörelseförmâgan hos möss vid subkutan administrering av från ca 0,001 mg till ca 0,l mg/kg av föreningarna och genom dopaminagonis- tisk verkan pä. de presynaptiska receptorerna hos råttor i doser från ca l mg till ca l0 mg/kg av föreningarna, i enlighet med följande test.

Den dopaminagonistiska verkan av föreningarna med formeln l på de presynaptiska receptorerna studerades på råtta med användning av den metod in vivo som beskrivs av CLR. Walters et al. i Naunyn Schmiedeberg's Arch; Pharmacol. _2_9§, 5-14 (1976). Det dopaminerga impulsflödet hämmades farmako- logiskt av Y~butyrolakton. Aktiviteten av aromatisk-aminosyra-dekarboxylas hämmades ' av hydroxibensylhydrazin (NSD 1015), och en halvtimme senare avlivades råttorna. Den resulterande ackumuleringen av DOPA under 30 miñuter i striatal vävnad togs som ett mått på aktiviteten in vivo av tyrosinhydroxylas.

Administrering per dos av föreningarna upphävde effekterna av Y-butyrolakton på ett dosberoende sätt.

Föreningarna med formeln I är därför indicerade för användning som antipsykotiska medel, t.ex. för behandling av schizofreni. En indicerad daglig dos ligger i omrâdet från ca 0,01 till ca 1 mg, lämpligtvis giveni uppdelade doser 2 eller 4 gånger per dag i enhetsdosform, som innehåller från ca 0,0025 mg till ca 0,5 mg av föreningarna blandade med en fast eller flytande farmaceutisk bärare eller spädningsmedel.

Föredragen indikation är anti-parkinson-indikationen.

Föreningarna (45,SaR)-5-etyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,IO-dihydroxi- lrß-n-propyl-dibens [cd,f ]indol, (üSfiaRl-lß-etyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,l0-di- hydroxi-5-n-propyl-9,lO-dihydroxi-dibens [cd,f )indol, (4S,5aR)-4,5-dietyl- 4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydroxidibens ( cd,f Jindol och (l;S,5aR)-4,5,5a,6- tetrahydro-9,lO-dihydroxi-li,S-di-n-propyl-dibens(cd,f ]indol och motsvarande di- n-propionyl- och di-isobutyrylester-derivat är föredragna föreningar.

Föreningarna med formeln I kan administreras i form av farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt. Dessa saltformer uppvisar samma typ av aktivitet som de fria basformerna.

Föreliggande uppfinning avser även en farmaceutisk komposition, som innehåller en förening med formeln I, i fri basform eller i form av farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, i förening med ett farmaceutiskt godtagbart spädningsmedel eller en farmaceutiskt godtagbar bärare.

Dessa kompositioner kan beredas på konventionellt sätt till att vara t.ex. en lösning, en kapsel eller en tablett. f? *VI

Claims (1)

1. 0 15 20 25 IQ där RI och_ Rz oberoende är etyl- eller n-propylgrupper, och RB-substituenterna är lika och är hydroxi- eller acyloxigrupper med formeln 449 222 15 PATENTKRAV I Förening med formeln I Ra-CO-O- dänRa är en alkylgrupp, (C3_7)cykloalkyl eller en íenylgrupp, i racemisk form med den relativa konfigurationen llRfifiaS* eller i form av optiskt aktiv isomer med den absoluta konfigurationen llS,5aR. 2. k ä n n e t e c k n a d av att den är (4S,5aR)-5-etyl-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10- Förening enligt patentkravet 1, dihydroxi-ll-n-propyl-dibens [cd,f ]indol. 3. k ä n n e t e c k n a d av att den är (4S,5aR)-l+,5,5a,6-tetrahydro-9,IO-dihydroxi- Förening enligt patentkravet 1, ßns-di-n-propyi-dibens(cdflindol. i). Förening enligt patentkravet l, kännetecknad avattdenärvaldbland: a) b) c) d) e) f) (ïHäRx,5aSx)-5-ety1-#,5,5a,6-tetrahydro-9, l O-dihydroxi-ll-n-propyl- d1bens[cd,f)1nd°1, _ (D-(uafisas*)~4,s-die:y1-4,sßaß-feffahydfo-s,ic-dahydfoxa-dabens- [cm linda, (ï)-(1+R*,sas*)-l+,s,5a,e-tefrahydraa,1o-dihydraxi-a,s-di-n-pfopyl- dibens (ed,f hndol, (ïHlßRx,5aSx)-4-etyl-ll,5,5a,6-tetrahydro-9,lO-dihydroxi-ß-n-propyl- dibens [cd,í ]indol, (I+S,5aR)-l+-etyl-l+,5,5a,6-tetrahydro-9,1O-dihydroxi-S-n-propyl-dibens- (en hndol, (#5, 5aR)-l1-,S-dietyl-ll,5,5a,6-tetrahydro-9, IO-dihydroxi-dibens (cd,í ]- indol, ...Wß-.wfl . fu... . i.. ...-....._._-..4u_ 10 15 20 25 ä) h) i) i) k) l) 5. 6. definitioneni patentkravet l i fri basform eller i saltform, l .:.| n-uw, 449 222 16 (4S,5aR)-5-etyl-9,lO-dibensoyloxi-lß,5,5a,ó-tetrahydro-li-n-propyl- dibenflccrfhndoi, (4S,5aR)-9,10-diacetoxi-5-etyl-fi,5,5a,G-tetrahydro-li-n-propyl-dibens- (mi: linan, (4S,5aR)-5-etyl-4,5,Sa,6-tetrahydro-ll-n-propyl-9,IO-dipropíonyloxi- dibens (cd,f hndol, (4S,5aR)-9,IO-dibutyryloxi-fi-etyl-lf,5,5a,G-tetrahydro-ll-n-propyl- dibens (car linan, (45,5aR)-5-etyl-ll,5,5a,6-tetrahydro-9,10-diisobutyryloxi-lß-n-propyl- aibensicrifjindoi, (aspam-u,s,sa,s-:e:fahydr°-9,1o-dipl-opionyioxi-u,s-dz-n-propyl- d1bens(cd,f]1nd°1. _ .,....f_,_vy;wr--» _.. V) Förening enligt något av patentkraven l till 4 i saltform. Förfarande för framställning av en förening med formeln I enligt k ä n n e t e c k n a t av att det innefattar att man a) framställer en förening med formeln la Ia där R l och Rz har deni patentkravet 1 angivna definitionen, genom att man spjälkar etergrupperna Z i en förening med formeln Il II där RI och Rz har den i patentkravet l angivna definitionen och Z är en spjälkbar etergrupp, i racemisk form med den relativa konfigurationen liRxßaSx, eller i form av optiskt aktiv isomer med den absoluta konfigurationen 4S,5aR, eller b) framställer en förening med formeln lb ' 10 15 449 222 17 Ib där Rl och Rz har deni patentkravet l angivna definitionen och grupperna Rå är identiskt lika acyloxigrupper, genom att 'man acylerar en förening med formeln Ia i racemisk form med den relativa konfigurationen IiRfiSaS* eller i form av optiskt aktiv isomer med" den absoluta konfigurationen 4S,5aR, och_ när så erfordras utvinner föreningen med formeln I i fri bas- eller saltform. 7. Förening enligt något av patentkraven l till 14 i fri basform eller i form av farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt för användning som farmaceu- tikum. 8. Farmaceutisk komposition användbar som centralt dopaminergt stimule- rande medel, antidepressivt medel, prolaktinhämmare och antipsykotiskt medel, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en förening med formeln I enligt definitionen i något av patentkraven l till 4 i form av fri bas eller i form av farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, i förening med ett farmaceutiskt godtagbart spädningsmedel eller en farmaceutiskt godtagbar bärare för den- samma.