FI78072B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara (4r*,5as*)-2-alkyl-9,10-dihydro-4,5,5a,6- tetrahydro-dibens/cd,f/indoler. - Google Patents

Description

1 7£072

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten (4R*,5aS*)-2-alkyyli-9,10-dihydro-4,5,5a,6-tetrahydro-di- bents^cd,f?indolien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut

tisesti käyttökelpoisten (4R*,5aS*)-2-alkyyli-9,10-di-hydro-4,5,5a,6-tetrahydro-dibents/cd,f^indolien valmistamiseksi, joilla on kaava I

10 *1 0H Γ^Ί H0 \ R2 1

YfY T

15 l<s JK J-n-R3 5a jossa on (C^_^)alkyyli, R2 on vety, (C^_1q)alkyyli, (C3_7)sykloalkyyli tai (C3_7)sykloalkyyli-(C1_4jalkyyli, 20 ja R3 on (C^) alkyyli, ja niiden fysiologisesti hydrolysoituvien ja hyväksyttävien esterien, ja kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden esterien hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi.

25 Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja nii den farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloil-la on farmakologista aktiivisuutta eläimissä, joten ne sen vuoksi sopivat käytettäviksi farmaseuttisina aineina, erityisesti ne sopivat käytettäviksi keskushermoston do- 30 paminergisinä stimuloivina aineina.

Suomalaisesta patentista n:o 70 407 ja suomalaisesta patenttihakemuksesta 81 1922 tunnetaan yhdisteitä, joilla on samankaltainen rakenne ja samankaltaiset terapeuttiset ominaisuudet kuin uusilla kaavan I mukaisilla 35 yhdisteillä. Mainituissa tunnetuissa yhdisteissä dibents- /cd,f?indolirakenteen 2-asemaa ei ole substituoitu, kun taas uusissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä ko. asemassa 2 78072 on alkyylisubstituentti. Lisäksi uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edullisemmat terapeuttiset ominaisuudet kuin mainituilla tunnetuilla yhdisteillä.

Belgialaisessa patentissa n:o 877 169 kuvataan 5 joukko 4,5,5a, ö-tetrahydro-dibents/^cd, f7indoli johdannai sia, joiden toisessa tai molemmissa fuusioituneissa bents-eenirenkaissa on ainakin yksi oksisubstituentti ja joilla on stimuloiva vaikutus keskushermoston dopaminergisiin reseptoreihin nähden. Kaikilla erikoisesti esimerkkeinä 10 mainituilla yhdisteillä on vain oksisubstituentteja toisessa fuusioituneessa bentseenirenkaassa, s.o. asemissa 9 ja 10, eikä mitään substituentteja toisessa fuusioituneessa bentseenirenkaassa.

Nyt on yllättäen keksitty, että uusilla kaavan I 15 mukaisilla 4,5,5a,6-tetrahydro-dibents/cd, f7indolijohdan-

V

naisilla, jotka dibents/cd, f/ indoliytimen 2-asemassa ovat alkyylisubstituoidut ja 9- ja 10-asemissa oksisubstituoi-dut (mitä ei era. belgialaisessa patenttijulkaisussa missään erityisesti kuvata tai ehdoteta), on erityisen mielen-20 kiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, esim. ominainen keskusdopaminerginen aktiivisuus, ja sitä esim. rotat sietävät hyvin.

Oksisubstituentti voi olla esimerkiksi hydroksi-ryhmä tai ryhmä, joka on fysiologisissa olosuhteissa hyd-25 rolysoitavissa hydroksiryhmäksi, esim. asyylioksiryhmä. Vaihtoehtoisesti se voi olla eetteriryhmä.

Termi (4R*,5aS*) osoittaa yleisen käytännön mukaisesti yhdisteen olevan rasemaatin tai optisesti aktiivisen isomeerin muodossa, jossa dibents/cd,f^indoliytimen 30 vetyatomit asemissa 4 ja 5a ovat toisiinsa nähden cis-ase-massa. Edullisia ovat optiset isomeerit, joiden absoluuttinen konfiguraatio on 4S,5aR.

Kaikki alkyyliryhmät ovat edullisesti suoraket- juisia.

35 R^ on edullisesti metyyli.

Kun R2 on alkyyliryhmä, se sisältää edullisesti 1-4 hiiliatomia ja on edullisesti n-propyyli.

R^jssa on edullisesti 2 tai 3 hiiliatomia ja se on edullisesti etyyli.

3 7 ε O 7 2

Fysiologisesti hydrolysoituvat ja hyväksyttävät esterit ovat estereitä, jotka hydrolysoituvat fysiologisissa olosuhteissa tuottaen vastaavan 9,10-dihydroksi-di-✓ v bents^cd,f/indolin. Tällaisiin estereihin kuuluvat esterit, 5 jotka saadaan monokarboksyylihapoista, erityisesti alifaat- tisista tai monoaromaattisista karboksyylihapoista, joilla on kaava

R'COOH

10 jossa R' on (C^_^)alkyyli; (Cj_g)sykloalkyyli; fenyyli; fenyyli, joka on monosubstituoitu tai riippumattomasti di-substituoitu kloorilla, fluorilla, trifluorimetyylillä, alkyylillä tai (C^_^)alkoksilla; substituoimaton bentsyyli; tai bentsyyli, joka on monosubstituoitu tai 15 riippumattomasti disubstituoitu kloorilla, fluorilla, (Cl-4>alkyylillä tai (C^_^)alkoksilla.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten (4R*,5aS*)-2-alkyyli-9,10-dihydro-4,5,5a,6-tetrahydro-dibents^cd,f/indolien ja niiden esterien ja 20 näiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kaavan I mukaisen (4R*,5aS*)-yhdisteen tai sen happoadditiosuolan saamiseksi lohkaistaan eetteriryhmät

(4R*,5aS*)-yhdisteestä, jolla on kaava II

Rl 25 i

, A

Z R2 11 30 lv. \-N-R3 jossa R^ - R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja Z-radikaa-lit ovat samat tai erilaiset ja ne ovat lohkaistavia eet-35 teriryhmiä, tai sen edeltäjästä, tai b) kaavan I mukaisen (4R*,5aS*)-yhdisteen fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin tai tämän esterin happoadditiosuolaan saamiseksi asyloidaan vastaava kaavan I mukainen (4R* , 5aS*) -yhdiste./ ja 4 76072 saatu kaavan I mukainen (4R*,5aS*)-yhdiste tai sen fysiologisesti hydrolysoituva ja hyväksyttävä esteri otetaan talteen sellaisenaan tai kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen esterin happoadditiosuolana.

5 Eetterinlohkaisumenettely voidaan suorittaa tavan omaisella eetteriryhmien lohkaisutavalla.

Esimerkiksi reaktio voidaan suorittaa käsittelemällä vahvalla mineraalihapolla, esim. vesipitoisella bromi vety- tai jodivetyhapolla. Sopiva lämpötila voi olla 10 100°C tai tätä korkeampi, edullisesti 100°C:sta reaktio- seoksen kiehumislämpötilaan, erityisesti noin 130°C.

Eetteriryhmä Z on edullisesti (C^_4)alkyyli.

Keksinnön mukaisesti saatava yhdiste voidaan muuttaa toiseksi tavanomaisalle tavalla. Esimerkiksi asemien 15 9 ja 10 hydroksiryhmät voidaan asyloida.

Asylointi voidaan suorittaa tavanomaisella fenoli-ryhmien valikoivalla asylointitavalla amiinifunktion läsnäollessa. Asyloivana aineena voidaan käyttää esimerkiksi hapon funktionaalista johdannaista, kuten happokloridia, 20 happobromidia tai happoanhydridiä. Reaktio suoritetaan sopivasti saattamalla happokloridi reagoimaan trifluorietik-kahapon läsnäollessa lämpötilassa 20°C:sta reaktioseoksen kiehumispisteeseen tai pyridiinin läsnäollessa lämpötilassa 0°C:sta huoneen lämpötilaan.

25 Lähtöaineina käytetyt kaavan II mukaiset 9- ja 10- asemissa lohkaistavat eetteriryhmät sisältävät 2-alkyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-dibents/cd,f^indolit ja niiden happo-additiosuolat voidaan valmistaa menetelmällä, joka käsittää vaiheet, joilla sopiva, 9- ja 10-asemissa lohkaista- 30 vat eetteriryhmät sisältävä, 2-alkyyli-4-hydroksi-4,5- ^ v.

dihydro-dibents/cd,f/indoli tai sen edeltäjä pelkistetään ja haluttu 2-alkyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-dibents/cd,f7in-doli, jolla on lohkaistavat eetteriryhmät 9- ja 10-asemissa, otetaan talteen sellaisenaan tai happoadditiosuola-35 naan.

5 78072

Erityisesti kaavan II mukainen (4R*,5aS*)-yhdiste ja sen happoadditiosuola voidaan valmistaa pelkistämällä yhdisteet, joilla on kaava III

R1 5

:i il0H

z-r2 III

10 -N-R3 joissa Z, R^, R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen edeltäjä ja ottamalla talteen haluttu kaavan II mukainen (4R*,5aS*)-yhdiste sellaisenaan tai happoadditio-15 suolanaan.

Pelkistys voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla sopivasti happamissa olosuhteissa, jotka soveltuvat enamiinien tai imiinien happameen pelkistykseen, esim. sinkin avulla mineraalihapon vesiliuoksessa, edullisesti 20 kloorivetyhapon, sopivasti elohopea(II)suolan läsnäolles sa, esimerkiksi elohopea(II)kloridin läsnäollessa. Reaktio voidaan sopivasti saada aikaan esimerkiksi etanolin läsnäollessa. Sopiva lämpötila voi olla 50°C:sta reaktio-seoksen kiehumislämpötilaan.

25 Tässä käytettynä termi "edeltäjä" viittaa yhdis teisiin, jotka pystytään muuttamaan lähtöaineiksi tavanomaisella tavalla, esim. väliaikaisesti suojattuina yhdisteinä.

Saadut yhdisteet voidaan ottaa talteen reaktio-30 seoksesta ja puhdistaa tunnetulla tavalla. Saatujen yhdis teiden vapaat emäsmuodot, mukaan lukien kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden esterit, voidaan muuttaa happoadditio-suolamuodoiksi tavaomaisella tavalla ja päinvastoin. Sopiviin suolanmuodostushappoihin kuuluu esimerkiksi kloori-35 vetyhappo.

Keksinnön raseemiset yhdisteet voidaan saada ra-seemisista lähtöaineista. Optisesti aktiiviset isomeerit voidaan saada optisesti aktiivisista edeltäjistä tai rase- 6 78072 maatista. Enantiomeerit voidaan saada rasemaatista tunnetuilla menetelmillä esimerkiksi diastereoisomeeriset suolat jakeittain kiteyttämällä, esim. niiden suolat (+)-di-0,O-p-toluoyyli-D-viinihapon tai (-)-di-0,0-p-toluoyyli- 5 L-viinihapon kanssa. Raseeminen erottaminen optisesti ak tiivisiin isomeereihin voidaan saada aikaan loppuvaiheessa tai aikaisemmassa vaiheessa synteesissä, esim. ennen eetteriryhmien lohkaisua, esim. kaavan II mukaisesta yhdisteestä .

10 Lähtöaineiden valmistuksessa käytettävät 2-alkyy- li-4,5,5a,6-tetrahydro-dibents/cd,fTindolit voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. kuten mainitussa belgialaisessa patenttijulkaisussa 877 169 on kuvattu.

15 Esimerkiksi voidaan kaavan III mukaiset yhdis teet valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 7 78072 ?ι ]ι

ί ίΊ I ifS

NaHa zv*\>VJ (v)

Γ il I —^ I π I

(IV) ./ HCOOH/CO(imidatsoli) 2 /^R3NH2 tai R'3CO Hal *1 ^ 2 5 2 4 Ri X jfS J [il (vi)

. I . DI BAH f |T

NH-R NH-CO-R' (VII) J 3 n-butyylilitium

V

p— Rj

Ri X

! I fM

f lii ζΎ^χΓί^νΥ'0 -N-r3 I CO./Na-SO.

XXxX^N-Li 2 2 4 (IX) R^ /R2~MgBr tai R2~Li (VIII) r r

. A

L a j (III) —n-r3 2 8 78072

Reaktiokaaviossa R^, R2> R^ ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, R'^ on vety, metyyli tai etyyli ja Hai on kloori tai bromi.

Reaktiot voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla 5 ja edellä esitettyjen reaktioiden tuotteet voidaan eris tää ja puhdistaa tunnetulla tavalla.

Edellä esitetyissä välituotteissa eetteriryhmät Z ovat edullisesti metoksiryhmiä.

Mikäli jonkun tietyn lähtöaineen valmistusta ei 10 ole erityisesti kuvattu, tämä voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla tai analogisella tavalla verrattuna jäljempänä analogisille yhdisteille kuvattuun tapaan.

Keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä, erityisesti kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farma-15 seuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on farmakologista aktiivisuutta eläimissä, joten ne sopivat sen vuoksi käytettäviksi farmaseuttisina aineina. Erityisesti ko. yhdisteet sopivat käytettäviksi keskushermoston dopa-minergisinä stimuloivina aineina, johon vakiokokeet viit-20 taavat, esimerkiksi julkaisun U. Ungerstedt et ai. menetelmän mukaan /Acta Physiol. Scand. Suppl. (1971), 387, Suppl. 66 - 93/·

Kaavan I mukaisten yhdisteiden A, B ja C vaikutusta Parkinson'in tautiin verrattiin tunnettujen yhdistei-25 den a, b ja c vastaavaan vaikutukseen. Käytetyt koeyhdis-teet olivat: yhdiste A: (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10- dihydroksi-2-metyyli-4-n-propyylidibents/cd,f?indolihydro-kloridi (vrt. esimerkki 2) 30 Γ3 °H f|^l 1,0<a> l| I T HC1

35 -N-CA

H 25 yhdiste B: raseeminen (4R*,5aS*)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetra-hydro-9,10-dihydroksi-2-metyyli-4-n-propyylidibents/cd, indolihydrokloridi (vrt. esimerkki 1) 9 78072 yhdiste C; (-)-(4S,5aR)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydrok-si-2-metyyli-4,5-di-n-propyylidibents^cd,tjindolihydroklo-ridi (vrt. esimerkki 3) Γ3 T il H (c) ho. 1 A A Ϊ

Tl I HC1 χ^^χ^^-N -n-C^H^

H

10 yhdiste a: (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10- dihdyroksi-4-n-propyylidibents£cd,f)indolihydrokloridi; tunnettu yhdiste, ks. FI-patenttihakemus 811922 15 OH fl^ H0 L .I 1 n r μ I T T T (a) -n-c2h5

H

20 yhdiste b: raseeminen (4R*,5aS*)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetra-hydro-9,10-dihydroksi-4-n-propyylidibents^cd,f?indolihydrokloridi; tunnettu yhdiste, ks. FI-patenttihakemus 811922 yhdiste c: (-)-(4S,5aR)-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dihydrok- 25 si-4,5-di-n-propyylidibents^cd,f^indolihydrokloridi? tunnettu yhdiste, ks. Fl-patenttihakenus 811922 oh

Ho I H

n‘C3H7 30 l tl I HC1 -N-n-C-Hj \ Λ ' 78072 ίο

Dopaminerginen aktiivisuus määritettiin (i) vaurioituneilla rotilla menetelmällä, jonka ovat esittäneet U. Ungerstedt et ai. julkaisussa Acta Physiol. Scand. Suppl. 387 (1971), ss. 66 - 93 ja joka oleellises- 5 ti on sama menetelmä, jonka ovat esittäneet J. M. Vigou-ret et ai. julkaisussa Pharmacology 16 (suppl. 1) (1978) ss. 156 - 173, ja (ii) sitten terveillä rotilla mittaamalla niiden toistuva pakkoliikekäyttäytyminen menetelmällä, jonka ovat kuvan- 10 neet Costalt et ai. julkaisussa Euro. J. Pharmacol. 18 (1972), s. 83.

Kokeessa saatiin seuraavat tulokset: U 78072

Taulukko 1

Yhdiste Annos Pyörähdysten Vaikutuksen Maksimaa- . ,, . kokonais- . linen (mg/kg) mäiirä kesto (h) intensi_ teetti __(per min)

Yhdisteiden A ja a anto i.p.

A 0,3 i.p. 103 7,0 2,9 a 0,3 i.p. 1375 7,0 5,7 A 1,0 i.p. 1870 7,0 8,8

Yhdisteiden A ja a anto p.o.

a 1,0 p.o. 481 5,0 3,7 A 3,0 p.o. 295 7,0 2,0 a 3,0 p.o. 1374 7,0 9,6 A 5,0 p.o. 1281 7,0 5,1 A 10,0 p.o. 2288 7,0 8,7 a 10,0 p.o. 2190 7,0 8,0

Yhdisteiden B ja b anto i.p.

b 0,1 i.p. 1157 4,0 H»1 b 0,3 i.p. 1060 7,0 4,3 B 1,0 i.p. 1398 6,0 10,2 b 1,0 i.p. 1769 7,0 6,0

Yhdisteiden C ja c anto p.o. tai i.p.

C 10,0 p.o. 158 2,0 4,0 c 1,0 i.p. 3259 7,0 12,2

Kokeessa (i) merkittävin parametri on pyörähdysten kokonaismäärä. Myös vaikutuksen kesto on merkittävä parametri. Lisäksi taulukossa 1 on esitetty pyörähdysten maksimaalinen intensiteetti minuutissa.

,, 78072 12

Taulukossa 1 esitettyjen tulosten perusteella voidaan todeta, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on tässä kokeessa yhtä hyvä aktiivisuus kuin tunnetuilla vertailuyhdisteillä, ts. yhdisteellä A on samanlainen ak-5 tiivisuus kuin yhdisteellä a ja yhdisteellä B on samanlainen aktiivisuus kuin yhdisteellä b.

Kokeessa (ii) saatiin seuraavat tulokset:

Taulukko 2 10 __

Yhdiste Annos Kokonais- Maksimaalinen Vaikutuksen , ,, v aktiivi- aktiivisuus kesto (mg/k9) suus (per rotta) (h) _(0 - 6 h)_ A 30 i.p. 15,5 2,7 6,0 15 a 30 i.p. 20,0 6,0 6,0 A 30 p.o. 4,8 2,0 3,0 a 30 p.o. 11,7 3,0 6,0 A 10 p.o. 2,7 2,0 3,0 20 B 30 i.p. 13,7 2,4 4 b 30 i.p. 20,8 3,0 4 (2/3 eläimistä kuoli) C 30 i.p. 2,0 0,7 1,0 c 30 i.p. 22,3 3,0 6,0 2 5 _

Taulukossa 2 esitettyjen tulosten perusteella voidaan todeta, että uudet yhdisteet A, B ja C aiheuttavat vähemmän pakkoliikkeitä kuin vastaavat tunnetut yhdis-30 teet a, b ja c ja lisäksi em. uusilla yhdisteillä on ihmiselle annettuna vähemmän sivuvaikutuksia, kuten liikun-tahäiriöitä kuin tunnetuilla yhdisteillä a, b ja s. Lisäksi on huomattava, että yhdiste b on melko myrkyllinen.

13 78072

On huomattava, että keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on karboksyyliryhmän asyylioksisubstituentteja, voivat hydrolysoitua fysiologisissa olosuhteissa tuottaen vastaavat keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet, joissa 5 oksisubstitentit ovat hydrokseja.

Edelleen keksinnön mukaisilla yhdisteillä, erikoisesti esimerkin 2 yhdisteellä, tämä keskushermoston do-paminerginen aktiivisuus on ominainen; tähän viittaavat in vitro-kokeissa affiniteetin puuttuminen klonidiinire-10 septoreilla käyttäen julkaisun A. Glosse et ai., "Psycho-pharmacology and Biochemistry of Neurotransmitter Receptors", H. I. Yamanura, R. V. Olsen ja E. Usdin, toimitus, Elsevier North Hollande Inc., Amsterdam, 1980, sivuilla 463 - 465, kuvaamaa menetelmää. Tämän spesifisyyden var-15 mistaa heikko prolaktiinierityksen inhiboitumisaktiivi- suus ja merkityksetön oksentelu koiralla annoksilla, jotka sopivat keskushermoston dopaminergiseen aktiivisuuteen.

Keskushermoston dopaminerginen aktiivisuus määritettiin menetelmällä, jonka V. Richard et ai. ovat esittä-20 neet julkaisussa Mol. Pharmacol. 13 (1977), s. 454. Kokeessa saatiin seuraavat tulokset:

Taulukko 3

Klonidiinisitoutuminen 25 IC5Q (nMol) A 2050 a 31 B 1700 30 b - C 665 c 35 Esitettyjen tulosten perusteella voidaan tode ta, että tunnetulla yhdisteellä a on voimakas taipumus sitoutua klonidiiniin, joka on tunnettu adrenerginen aine.

14 78072

Sen vaikutus ei ole selektiivinen, koska se vaikuttaa sekä dopaminergisesti että adrenergisesti. Sitävastoin uusilla yhdisteillä B ja C ja erityisesti yhdisteellä A on heikko klonidiinisitoutumistaipumus, joten ko. uudet yh-5 disteet yllättäen sitoutuvat selektiivisemmin dopamiini- sitoutumiskohtiin.

Prolaktiinierityksen inhiboitumisaktiivisuus määritettiin menetelmällä, jonka E. Fluckiger et ai. ovat kuvanneet julkaisussa Experentia 34 (1978), ss. 1330 -10 1332. Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

Taulukko 4

Implantoinnin estyminen Yhdiste ED50 (m9/k9 s.c.) 15 A 0,87 a 0,034

Edellä esitetyn perusteella voidaan todeta, että 20 yhdiste A on tässä kokeessa yllättäen vähemmän aktiivinen kuin yhdiste a. Yhdiste A:n heikompi aktiivisuus tässä kokeessa merkitsee sitä, että sillä on spesifisempi vaikutus nigrostriataaliseen reittiin kuin yhdisteellä a, joten yhdisteen A endokrinologiseen systeemiin liittyvä 25 aktiivisuus on vastaavasti vähäisempi kuin yhdisteen a vastaava aktiivisuus.

Oksenteluvaikutus määritettiin tavanomaisesti määrittämällä koeyhdisteiden kyky aiheuttaa pahoinvointia koirilla antamalla niille ko. yhdisteitä 1 - 100 pg/kg 30 i.v. ED^Q-arvot, ts. annokset, jotka aiheuttivat pahoinvointia 50 %:ille eläimistä, olivat seuraavat:

Taulukko 5

Yhdiste ED50 i.v.) 35 A 41 a 2,9 is 78072

Esitettyjen tulosten perusteella voidaan todeta, että yhdisteellä A on parempi siedettävyys kuin tunnetulla vertailuyhdisteellä a.

Sen vuoksi yhdisteitä esitetään käytettäviksi kes-5 kushermoston dopaminergisinä aineina, esim. Parkinson'in taudin hoitamiseen. Esitetty päivittäinen annos on välillä noin 4 - noin 30 mg sopivasti jaettuina annoksina annettuna 2 - 4 kertaa päivässä annosyksikkömuodossa, joka sisältää noin 1 - noin 15 mg yhdistettä, tai pitkävaikutteises-10 sa muodossa.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä, erityisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, esitetään edelleen käytettäviksi depressiota estävinä aineina; tähän viittaa reserpiinin aiheuttaman katalepsian inhiboituminen hiirissä annettaessa 15 yhdisteitä ihon alle noin 0,01 - noin 2 mg/kg ja tetraben-atsiinin aiheuttaman katalepsian inhiboituminen rotissa annettaessa yhdisteitä suun kautta noin 5 - noin 20 mg/kg.

Yhdisteiden debressiota estävä vaikutus määritettiin tavanomaisesti mittaamalla yhdisteiden kyky estää hii-20 rillä keskushermoston katekolaminergisen mekanismin avulla reserpiinin aiheuttamaliikuntakyvyttömyys. Kokeet suoritettiin menetelmällä, jonka ovat kuvanneet J. M. Vigouret et ai. julkaisussa Pharmacology 26 (suppl. 1) (1978) ss. 156 - 173. EDj-g-arvot määritettiin menetelmällä, jonka ovat esit-25 täneet Miller ja Tainter julkaisussa Proc. Soc. exp. Biol. Med. 57 (1944), ss. 261 - 264. Tulokset on esitetty seuraa-vassa taulukossa.

Taulukko 6 30 ED,.g (mg/kg s.c.)

Liikunta- Aika injektiosta (h) kyvyttömyys 0,5 1 2 3 5 35 A 0,24 0,09 0,041 0,085 0,375 a 0,008 0,019 0,26 0,46 2,3 16 78072

Esitetyistä tuloksista voidaan todeta, että uudella yhdisteellä A on yllättäen merkittävästi pitempiaikainen liikuntakyvyttömyyttä vähentävä vaikutus kuin tunnetulla yhdisteellä a.

5 Tähän indikaatioon sopiva annos on noin 0,05 - noin 2 mg/kg sopivasti jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä annosyksikkömuodossa, joka sisältää noin 1 - noin 15 mg yhdistettä, tai pitkävaikutteisessa muodossa.

Edullinen indikaatio on Parkinson'in oireyhtymää 10 hoitava indikaatio. Edullinen yhdiste on esimerkin 2 yhdiste .

Yhdisteet voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa. Näillä suoloilla on samaa luokkaa oleva aktiivisuus kuin vapaalla emäsmuodolla.

15 Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa seoksissa, jotka sisältävät esim. kaavan I mukaisen yhdisteen, sen fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan yhdessä farmaseuttisesti 20 hyväksyttävän laimentimen tai kantaja-aineen kanssa.

Nämä seokset voidaan muotoilla tavanomaisella tavalla, esimerkiksi liuos-, kapseli- tai tablettimuotoon.

Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina, ja ne ovat korjaamattomia.

17 78072

Esimerkki 1:_(-)(4R*,5aS*)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro- 9,10-dihydroksi-2-metyyli-4-n-propyyli-dibents/cd, fj indoli a) 5-etyyli-4 ,5-dihydro-4-hydroksi-9,10-dimetoksi-2- 5 metyyli-4-n-propyyli-dibents^cd,f^7indoli (kaa- van III mukainen yhdiste)

Liuos, joka sisältää 377 ml (4,1 mol) n-propyyli-bromidia 4 litrassa tetrahydrofuraania, lisätään 90 minuutin kuluessa palautusjäähdyttäen 99,8 g:aan (4,1 mol) 10 magnesiumlastuja ja seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Saatuun seokseen lisätään tipoittaan 30 minuutin kuluessa ja typpi-ilmakehässä liuos, joka sisältää 880 g (2,80 mol) 5-etyyli-4,5-dihydro-9,10-dimetoksi-2-metyyli-4-okso-dibents/cd,f/indolia 6 litras-15 sa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta lämmitetään 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja se uutetaan sitten mety-leenikloridilla. Orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä kaliumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan ot-20 sikkoyhdiste punaruskean öljyn muodossa (IR-spektri (CH2CI2): 3540 cm ^ (OH). Raaka tuote käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.

b) (-)-(4R*,5aS*)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro- 9,10-dimetoksi-2-metyyli-4-n-propyylidibents-25 /cd,f/indoli (kaavan II mukainen yhdiste)

Suspensio, joka sisältää 100 g (0,273 mol) 5-etyy-li-4,5-dihydro-4-hydroksi-9,10-dimetoksi-2-metyyli-4-n-propyyli-dibents/cd,f^indolia 2000 ml:ssa etanolia, lisätään sekoittaen suspensioon, joka sisältää 322 g 30 (4,928 mol) sinkkipölya ja 74,3 g (0,273 mol) elohopea- (II)-kloridia 2000 ml:ssa tislattua vettä. Reaktioseosta palautusjäähdytetään, 450 ml 18 % kloorivetyhappoa lisätään tipoittain 15 minuutin kuluessa ja seosta palautus jäähdytetään yli yön sekoittaen. Sitten seos jäähdy-35 tetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja sinkkiamal-gaami pestään 500 ml :11a metyleenikloridia. Suodos tehdään emäksiseksi 1 litralla väkevää NH^OH ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla (700 ml kullakin ker- 18 78072 ralla). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu öljy kromatogra-foidaan silikageelillä käyttäen 2 % metanolia sisältävää metyleenikloridia antamaan otsikkoyhdisteen öljynä.

5 c) (-)-(4R*,5aS*)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro- 9,10-dihydroksl-2-metyyli-4-n-propyyli-dibents-/cd,it/indoli 100 g (-)-(4R*,5aS*)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10~dimetoksi-2-metyyli-4-n-propyyli-dibents^cd, f^indo-10 lia 1 litrassa 47 % bromivetyhapon vesiliuosta lämmitetään 6 tunnin ajan palautusjäähdyttäen haudelämpöti-lassa 150°C. Seoksen kuiviin haihdutuksen jälkeen kiteinen jäännös sekoitetaan asetoniin ja suodatetaan. Sakka pestään asetonilla ja sitten eetterillä ja kuivataan tyh-15 jössä, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen hydrobromidi, sp. 200°C hajoten. Hydrokloridi sulaa 185°C:ssa hajoten.

Esimerkki 2; (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro- 9,10-dihydroksi-2-metyyli-4-n-propyyli-dibents/cd,g7indoli 20 a) (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10- dimetoksi-2-metyyli-4-n-propyyli-dibents/cd, t)’-indoli 74,3 g (211 mmol) (-)-(4R*,5aS*)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10-dimetoksi-2-metyyli-4-n-propyyli-dibents-25 ^cd,f^indolia liuotetaan 600 ml;aan asetonia ja liuos, joka sisältää 81,67 g (211 mmol) (-)-di-0,0'-p-toluoyyli-L-viinihapon monohydraattia 300 ml:ssa asetonia, lisätään sekoittaen. Seosta sekoitetaan edelleen, yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa lisäten tämän ajan kuluessa 30 kaikkiaan 1 litra eetteriä annoksittain. Saatu sakka suodatetaan pois, pestään etyyliasetaatilla, kunnes se pysyy vaalean keltaisena, ja kuivataan.

114,7 g ensimmäisestä kiteytyksestä saatuja kiteitä liuotetaan 1 litraan Ci^C^/metanolia (7 :3) palau-35 tusjäähdyttäen ja liuos suodatetaan ja väkevöidään, kunnes suurin osa tuotteesta kiteytyy. Seosta sekoitetaan noin 15 minuutin ajan, tuote suodatetaan pois, pestään etyyliasetaatilla, kunnes se pysyy värittömänä, ja kuivataan.

19 78072 48 g saatua tuotetta kiteytetään uudelleen samalla tavalla käyttäen 700 ml C^C^/metanolia (50:50), jolloin saadaan värittömiä kiteitä.

Saadut kiteet kiteytetään uudelleen samalla ta-5 valla käyttäen 1,2 litraa asetonia ja 60 ml metanolia.

Näin saadaan (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro- 9,10-dimetoksi-2-metyyli-4-n-propyyli-dibents£cd,f^indoli-(-)-di-0,0-p-toluoyyli-L-tartraatti värittömien kiteitten muodossa, jotka sulavat 185 - 198°C:ssa; -150° 10 (c = 0,5 metanolissa).

b) (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro- 9,10-dihydroksi-2-metyyli-4-n-propyyli-di-bents/cd, fTindoli

Etenemällä kuten on kuvattu esimerkissä 1 c) saa-15 daan (-)-(4S,5aR)-5-etyyli-4,5,5a,6-tetrahydro-9,10- dihydroksi-2-metyyli-4-n-propyyli-dibents^cd,f^indoli hydrobromidi edellä kohdassa a) saadusta tartraatista. Vastaava hydrokloridi sulaa yli 16oSo:ssa hajoten; = -94° (c = 0,5 metanolissa).

2 0 Esimerkki 3: (4R* ,5aS*)-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-di- hydroksi-2-metyyli-4,5-di-n-propyylidi-bents/cd,f7indoli (-) - (4R* , 5aS*)-4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dimetoksi- 2-metyyli-4,5-di-n-propyyli-dibents^cd,f?indoli, 25 (öljy), saadaan analogisella tavalla verrattuna esimerkin 1 kohtiin a ja b. Tämä yhdiste muutetaan (-)-(4S,5aR)-isomeerimuotoon. Hydrokloridin sintraantuminen 210cb:ssa ja sulaminen 222-224¾:ssa = -127° (c = 0,5 meta nolissa) .

30 Analogisella tavalla esimerkkiin 2 verrattuna saadaan (-)-(4S, 5aR) -4,5,5a, 6-tetrahydro-9,10-dihydrok-si-2-metyyli-4,5-di-n-propyyli-dibents^cd,f^indoli-hydrokloridi, Sp. yli 145¾ (hajoten; = -82,2° (c = 0,45 metanolissa).

35 On myös huomattava, että 9-amino-3,4-dimetoksi- 6-metyylifenantreeni voidaan muuttaa suoraan 9-etyyli-amino-3,4-dimetyylioksi-6-metyyli-fenantreeniksi kuumentamalla etyyliamiinin kanssa 2-etoksietanolissa.

Claims (4)

1. 25 R1 Z \ JL J*i R2 11
2. 30 -N”R3 jossa R^ - R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja Z-radikaa-lit ovat samat tai erilaiset ja ne ovat lohkaistavia eet-35 teriryhmiä, tai sen edeltäjästä, tai b) kaavan I mukaisen (4R*,5aS*)-yhdisteen fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin tai tämän esterin happoadditiosuolaan saamiseksi asyloidaan vastaava kaavan I mukainen (4R*,5aS*)-yhdiste, ja 2i 78072 saatu kaavan I mukainen (4R*,5aS*)-yhdiste tai sen fysiologisesti hydrolysoituva ja hyväksyttävä esteri otetaan talteen sellaisenaan tai kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen esterin happoadditiosuolana. 22 7 8 0 7 2 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara (4R*,5aS*)-2-alkyl-9,10-dihydro-4,5,5a,6-tetra-— \ 5 hydro-dibens^cd,f/indoler med formeln I - X. *2
3. 10 H° 1 Jk k-N‘R3 15 väri R1 är (01-4)alkyl, R2 är väte, (C1_1Q)alkyl, (C^_7)-cykloalkyl eller (C^^) cykloalkyl- (C^_4) alkyl, och R^ är (C1_5)alkyl, samt fysiologiskt hydrolyserbara och godtagbara estrar därav, 20 och syraadditionssalter av föreningar med formeln I och deras estrar, kännetecknat därav, att a) för att erhälla en (4R*,5aS*)-förening med formeln I eller ett syraadditionssalt därav, etergrupper-na spjälks av en (4R*,5aS*)-förening med formeln II
4. 25 R z Λ ^ R2 11 11 30 —i-«3 väri R^ - R^ betecknar samma som ovan och Z-radikalerna är lika eller olika och utgörs av spjälkbara etergrupper, 35 eller av en föregängare tili denna, eller b) för att erhälla en fysiologiskt hydrolyser-bas och godtagbar ester av en (4R*,5aS*)-förening med formeln I eller ett syraadditionssalt av denna ester, en motsvarande (4R*,5aS*)-förening med formeln I acyleras,