CH627186A5

CH627186A5 -

Info

Publication number: CH627186A5
Application number: CH83877A
Authority: CH
Inventors: Solomon Samuel Klioze
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1976-01-26
Filing date: 1977-01-24
Publication date: 1981-12-31
Also published as: FR2338942A1; BE850764A; LU76628A1; US3996354A; IL51317A0; AU517895B2; SE7700781L; AT345854B; GR63115B; IT1077596B; NL7700634A; OA05555A; DE2702359A1; JPS5291857A; FR2338942B1; GB1561926A; ATA43477A; HU173074B; CA1084492A; ES455245A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l,3-Dihydro-l'-dimethylphosphinalkyl-3-phenylspiro-[isobenzofurancycloazalkan]e und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, die als Antidepressionsmittel geeignet sind.

Es wurden bereits Spiro[phthalan-piperdin]e von W. J.

Houlihan et al. in der US-PS 3 686 186 und 1,3-Dihydrospiro-[isobenzofuran]e von Bauer and Kosley in US Patent-Anmeldung SerialNo. 424 080, registriert am 12. Dezember 1973, substituierte l,3-Dihydro-[isobenzofuran]e in der DE-OS 2 458 177 und l,3-Dihydro-3-phenyl-l'-(2-propinyl)spiro-[isobenzofuran]e von Duffy in US Patent-Anmeldung Serial No. 596 163, registriert am 15. Juli 1975, beschrieben. Diese Verbindungen jedoch liegen ausserhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung.

Das gleiche gilt für das Naturprodukt mit der Formel

N-CII

O

das von Y. Inushubi et al. [Chem. and Pharm. Bull. (Japan), 12,749 (1964)] beschrieben wurde.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, die sich erheblich von den Verbindungen nach dem bisherigen Stand der Technik unterscheiden, besitzen unerwartete antidepressive Wirkung.

Es ist weithin anerkannt, dass sehr spezifische chemische Strukturen erforderlich sind, damit eine Substanz die noch unerforschte Blutliquorschranke überschreitet, um in das zentrale Nervensystem zu gelangen. Beispielsweise sind viele der zur Zeit gebräuchlichen Antidepressionsmittel von stark lipophiler Natur, und es wird allgemein davon ausgegangen, dass diese Eigenschaft ein grundlegendes strukturelles oder physikalisches Erfordernis darstellt, damit die Verbindungen in das Gehirn eindringen. Es überrascht deshalb festzustellen, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen mit einem hochpolaren Phosphinyl-Rest die Blutliquorschranke ohne Schwierigkeit überschreiten und eine antidepressive Wirkung hervorbringen. Es ist ferner überraschend, dass die Anwesenheit einer hochpolaren Gruppe am basischen Stickstoff die antidepressive Aktivität nicht beeinträchtigt. Die gute Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ist ein Novum insofern, als allgemein erkannt wird, dass ein basischer Stickstoff, der mit kleinen lipophüen Substituenten substituiert ist, beispielsweise mit einer Methylgruppe, für eine gute antidepressive Wirksamkeit unerlässlich ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l,3-Dihydro-l'-dimethylphosphinylalkyl-3-phenylspiro[isobenzofurancycloazalkan]e mit der Formel I

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f

(cH2)pP(cH3)2

R

in

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worin R und R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Hydroxy sind, worin m und m' die Zahlen 1 oder 2 sind, worin n und n' die ganzen Zahlen von 1 bis 3 sind und worin die Summe von n und n' 3,4 oder 5 ist, und worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen. Die Begriffe «niederes Alkyl» und «niederes Alkoxy» sollen sich auf Alkyle und Alkoxyle mit 1 bis 6 C-Atomen erstrecken.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen die Summe von n und n' gleich 4, p gleich 1 und R und R1 gleich Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen oder Hydroxy ist.

Für die Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren wie z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor- und Perchlorsäure, sowie organische Säuren wie z. B. Wein-, Zitronen-, Essig-, Bernstein-, Malein-, Fumar-und Oxalsäure.

Die Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt durch Reaktion eines halogenierten Alkyldimethylphosphin-oxyds der Formel

O

î

X-(CH2)pP(CH3)2,

worin X Halogen ist und p der vorgenannten Definition entspricht, mit einem l,3-Dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-cycloazalkan] der Formel II

H I

R

gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und/oder eines Säurebinders, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung. Die Ausgangsmaterialien für die l,3-Dihydro-3-phenylspiro-[isobenzofurancycloazalkan]e sind beschrieben in der DE-OS 2 458 177. Eine bevorzugte Methode verwendet Dimethylformamid als Lösungsmittel und Kaliumcarbonat als Säurebinder bei einer Temperatur von 110°C. Verbindungen, worin R und R1 Hydroxy sind, werden durch Dealkylierung der entsprechenden erfindungsgemäss hergestellten Alkoxy-Verbindungen mit bekannten Methoden hergestellt. Eine bevorzugte Methode ist die Behandlung solcher Alkoxy-Verbindungen mit einer Säure wie z. B. Bromwasserstoff oder Aluminium-Tribromid, unter den normalen Ätherspaltungsbedingungen.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Depressionen bei Säugetieren wie durch ihre Fähigkeit bewiesen wird, durch Tetrabenazin in Mäusen verursachte Depressionen zu bekämpfen [International

627186

Journal of Neuropharmacology, 8,73 (1969)], ein Standardtest auf brauchbare antidepressive Eigenschaften. So bewirkt z. B. eine intraperitonale Dosis von 4,05 mg per kg Körpergewicht von 1,3-Dihydro-l '-dimethylphosphinylmethyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin] Halbhydrat einen 50%igen Rückgang der durch Tetrabenazin hervorgerufenen Ptose. Dieses Ergebnis zeigt, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen für die Behandlung von Depressionen bei Säugetieren geeignet sind, wenn die verabreichten Tages-Dosen zwischen 0,1 und ca. 50 mg/kg Körpergewicht liegen.

Es folgen Beispiele für erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen:

l,3-Dihydro-l'-dimethylphosphinylmethyl-6-fluor-3-phenyl-

spiro [isobenzofuran-1,4 ' -piperidin],

l,3-Dihydro-l'-[2-(dimethylphosphinyl)äthyl]-3-(4-fluor-

phenyl)-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin],

l,3-Dihydro-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-l'-(dimethyl-

phosphinylmethyl)-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin],

l,3-Dihydro-l'-[(3-dimethylphosphinyl)propyl]-3-phenyl-

spiro [isobenzofuran-1,4 ' -piperidin],

1,2', 3,3', 4', 5', 6', 7'-Octahydro-l'-dimethylphosphinyl-

methyl- 3 -phenylspiro [isobenzofuran-1,4 '-azepin],

l,3-Dihydro-l'-dimethylphosphinylmethyl-3-phenyl-5-

propoxyspiro [isobenzofuran-1,4 ' -piperidin],

1,3-Dihydro-l'-[2-(dimethylphosphinyl)äthyl]-3-(4-äthyl-

phenyl)-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]und l,3-Dihydro-l'-[(4-dimethylphosphinyl)butyl]-6-isopropyl-

3-phenyl-spiro[isobenzofuran-1,4 '-piperidin].

Wirksame Mengen der. erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können einem Patienten nach verschiedenen Methoden verabreicht werden, zum Beispiel oral in Kapsel- oder Tablettenform, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in einigen Fällen intravenös als sterile Lösungen. Obwohl die in Form von freien Basen erhaltenen Endprodukte selbst wirksam sind, können sie formuliert und verabreicht werden in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze, um beispielsweise Stabilität, leichtere Kristallisation oder erhöhte Löslichkeit zu erreichen

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können z. B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder essbaren Träger in Gelatin-Kapseln oder zu Tabletten verpresst oral verabreicht werden. Oder sie können in Träger oder Bindemittel eingearbeitet und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Syrups, Oblaten, Kaugummis u. ä. angewendet werden.

Der Gehalt dieser Präparate sollte mindestens 0,5 % an aktiver Verbindung sein, kann aber je nach der speziellen Anwendungsform variiert werden und zwischen 4 und 70 Gew.-% der Dosis liegen. Der Anteil an aktiver Verbindung in solchen Zubereitungen ist so bemessen, dass man geeignete Dosierung erhält. Bevorzugte Zubereitungen und Präparate werden so hergestellt, dass sie eine orale Dosierungseinheit zwischen 1 und 300 mg an aktiver Verbindung enthalten.

Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen u. ä. können auch die folgenden Bestandteüe enthalten: ein Bindemittel wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Tragant-Gummi oder Gelatine,

einen Träger bzw. ein Bindemittel wie Stärke oder Laktose, ein Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke u. ä., ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex, ein Gleitmittel wie kolloidales Kieselsäureanhydrid. Ferner kann man hinzufügen: einen Süssstoff wie Sucrose oder Saccharin, einen Geschmacksstoff wie Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangearoma. Wenn die Dosierungseinheit die Form einer Kapsel hat, kann diese zusätzlich zu den obengenannten Stoffen einen flüssigen Träger wie z. B. ,ein fettes Öl enthalten.

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s

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Andere Formen von Dosierungseinheiten können verschiedene andere Stoffe enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, z. B. Überzüge. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Überzugsmitteln umhüllt sein. Ein Syrup kann zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Sucrose als Süssstoff und bestimmte Konservierungsmittel, Färb- und Färbemittel sowie Geschmacksstoffe enthalten. Stoffe, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen eingesetzt werden, sollten pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen ungiftig sein.

Für die parenterale therapeutische Verabreichung können die erfindungsgemäss hergestellten aktiven Verbindungen in Lösungen oder Suspensionen eingearbeitet sein. Diese Präparate sollten mindestens 0,1 % an aktiver Verbindung enthalten, dieser Wert kann jedoch auf bis zu 30 Gew. % abgewandelt werden. Der Anteil an aktiver Verbindung in solchen Zubereitungen ist so, dass eine wirksame Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zubereitungen und Präparate werden so hergestellt, dass parenterale Dosierungseinheiten zwischen 0,5 und 100 mg an aktiver Verbindung enthalten.

Die Lösungen und Suspensionen können auch die folgenden Komponenten enthalten: sterile Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Salzlösungen, fixierte öle, Polyäthylen-glykole, Glyzerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Zusätze wie Benzylalkohol oder Methylparahydroxybenzoat; Antioxidantien wie Ascorbin-säure oder Natriumbisulfit; Chelierungsmittel wie Äthylen-diamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Hilfsmittel zur Einstellung des Tonus wie z. B. Natriumehlorid oder Dextrose. Die parenteralen Präparate können in Form von Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosen-Ampullen aus Glas oder Plastik enthalten sein.

Beispiele

3,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,39 g Chlor-methyldimethyl-phosphin-Oxyd werden zu einer Lösung von 2,65 g l,3-Dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin] in 40 ml Dimethylformamid gegeben. Die sich ergebende Suspension wird unter Stickstoff bei 100°C 20 Stunden erhitzt. Man lässt die Reaktionsmischung abkühlen, verdünnt sie mit 40 ml Benzol und wäscht dann mit Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft; es bleibt ein orangefarbenes öl. Das Öl wird mit einem Äther-Petroläther (4:1)-Gemisch angerieben und gekühlt. Es entstehen schwach gelbe Kristalle, die aus einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert werden, um einen nahezu farblosen kristallinen Feststoff von 1,3-Dihydro-l'-dimethylphosphinylmethyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin], Halbhydrat mit einem Schmelzpunkt von 96-99°C zu bilden.

Analyse für C21H26NO2P • I/2H2O:

C H N

69,21% 7,47% 3,48% Gefunden: 69,14% 7,05% 3,87%

In analoger Weise werden l,3-Dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,3'-Pyrrolidin],

l,3-Dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,3'-piperidin],

1.3-Dihydro-6-methoxy-3-phenylspiro[isobenzofuran-

1.4-'-piperidin],

l,3-Dihydro-5-methoxy-3-phenylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin],

l,3-Dihydro-3-(4-tolyl)spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin],

1,3 -Dihydro-3 - (4-methoxyphenyl)spiro [isobenzof uran-1,4'-piperidin] und l,3-Dihydro-3-(4-f!uorphenyl)spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin] zu l,3-Dihydro-l'-dimethylphosphinylmethyl-3-phenylspiro-[isobenzofuran-1,3 '-Pyrrolidin],

l,3-Dihydro-l'-dimethylphosphinymethyl-3-phenylspiro-[isobenzofuran-1,3 '-piperidin],

1,3 -Dihydro-1 ' -dimethyl-phosphinylmethyl- 6-methoxy-3 -phenylspiro[isobenzof uran-1,4' -piperidin], l,3-Dihydro-l'-dimethylphosphinylmethyl-5-methoxy-3 -phenylspiro[isobenzofuran-1,4' -piperidin], l,3-Dihydro-l'-dimethylphosphinylmethyl-3-(4-tolyl)-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin], l,3-Dihydro-l'-dimethylphospinylmethyl-3-(4-methoxyphenyl)spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin] bzw. i,3-Dihydro-l'-dimethylphosphinylmethyl-3-(4-fluor-phenyl(spiro [isobenzofuran-1,4' -piperidin] umgesetzt.

Ähnlich ergibt die Behandlung von l,3-Dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] mit

2-Chloräthyldimethylphosphine-Oxidund

3-Chlorpropyldimethylphosphin-Oxid 1,3-Dihydro-l'[2-dimethylphosphinyl)äthyl]-3-phenyl-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidine bzw. l,3-Dihydro-l'-[3-(dimethylphosphinyl)propyl]-3-phenyl-spiro(isobenzofuran-1,4 '-piperidin).

Eine Lösung von 1,3-Dihydro-l'-dimethylphosphinyl-methyl-6-methoxy-3-phenylspiro[isobenzofuran-l,4'-Piperidin] in 48 %igem wässrigem Bromwasserstoff wird zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösung wird getrocknet und das Chloroform abgedampft, woraus l,3-Dihydro-l'-dimethylphosphinylmethyl-6-hydroxy-3-phenylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin] erhalten wird.

In analoger Weise werden 1,3 -Dihydro-1 ' -dimethylphosphinylmethyl-5 -methoxy-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4 '-piperidin] und l,3-Dihydro-l'-dimethylphosphinylmethyl-3-(4-methoxy-phenyl)spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin] behandelt und l,3-Dihydro-l'-dimethyl-phosphinylmethyl-5-hydroxy-3-phenylspiro[isobenzofuran,4'-piperidin] bzw. l,3-Dimethylphosphinylmethyl-3-(4.hydroxyphenyl)spiro-[isobenzofuran-1,4 '-piperidin] erhalten.

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B

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

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Î

(CH_) P(CHJ0

R

m worin R und R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Hydroxy sind, worin m und m' die Zahlen 1 oder

2 sind, worin n und n' die ganzen Zahlen von 1 bis 3 sind und worin die Summe von n und n' 3,4 oder 5 ist, und worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l,3-Dihydro-phenylspiro[isobenzofurancycloazalkan] der Formel II

H

R

m mit einem halogenierten Alkyldimethylphosphinoxyd der

Formel

O

Î

X-(CH2)pP(CH3)2 ,

worin X Halogen ist und p der obengenannten Definition entspricht, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere Alkoxygruppen unter Ätherspaltungsbedingungen in Hydroxygruppen überführt.