KR950004676B1 - 히드록시알킬시스테인 유도체 및 이를 함유하는 거담제 - Google Patents

히드록시알킬시스테인 유도체 및 이를 함유하는 거담제 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
히드록시알킬시스테인 유도체 및 이를 함유하는 거담제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규의 히드록시알킬시스테인 유도체 및 유효성분으로서 히드록시알킬시스테인 유도체를 함유하는 거담제에 관한 것이다.
현재까지, 히드록시알킬시스테인 유도체로서, S-(2-히드록시에틸)-L-시스테인 [Jornal of Pharma-ceutical Sciences, 50, 312(1961)]과 S-(3-히드록시프로필)-L-시스테인[Biochem. J., 100, 362(1966)]이 공지되어 있다. 그러나, 이들의 약리 효과에 관한 보고는 S-(2-히드록시에틸)-L-시스테인이 항지루활성(抗脂漏活性)을 갖는다는 것(서독 특허공개 제 2, 219, 726)과 S-(3-히드록시프로필)-L-시스테인이 항콜레스테롤혈증 및 동맥경화증에 유효하다는 것(미국특허 제 3, 892, 852호)이 전부이다.
한편, 카르보시스테인, N-아세틸시스테인, 시스테인 에틸에스테르 염산염 등과 같은 시스테인 유도체가 거담제로 사용되고 있다. 전술한 시스테인 유도체들이 거담제로 사용될 때, 완전히 만족할 만한 것은 아니며, 특히 N-아세틸시스테인 및 시스테인 에틸에스테르 염산염은 모두 독성이 강하고, 화학적으로 불안정한 문제점을 갖고 있다.
그러므로 안정성, 보다 적은 부작용 및 독성과, 우수한 거담 효능을 갖는 거담제의 개발이 요구되어 왔다.
이러한 상황에서, 본 발명자들은 여러 화합물들을 합성하고, 이들의 약리효과를 조사한 결과, 다음 일반식(Ⅰ)로 나타내는 히드록시알킬시스테인 유도체가 상기 조건을 만족시키고, 우수한 거담효과가 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 다음 일반식(I)로 표시되는 히드록시알킬시스테인 유도체를 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure kpo00001
상기 식에서, n은 5 내지 24의 정수를 나타냄.
본 발명의 다른 목적은 유효성분으로서 상기 일반식(I)로 표시되는 히드록시알킬시스테인 유도체를 함유하는 거담제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 잇점은 하기에서 보다 명백해 질 것이다.
상기 일반식(I)에서 n은 5 내지 24의 정수이며, 바람직하게는 5 내지 10이고, 가장 바람직한 것은 5 내지 7의 정수이다.
본 발명의 화합물(I)은 다음 반응식에 따라 치환된 알킬 알코올(Ⅱ)과 시스테인(Ⅲ)을 반응시켜 제조된다.
[반응식 1]
Figure kpo00002
상기 식에서, X는 할로겐 원자, 토실옥시기 또는 메탄술포닐옥시기이고, n은 전술한 바의 정수이다.
이 방법은 화합물(Ⅱ) 1~1.2몰당 화합물(Ⅲ) 1몰을 실온에서 또는 필요에 따라 가온하면서 적절한 용매 중에서 알칼리를 사용하여 pH를 약 9로 맞추고 4~24시간 동안 반응시켜 수행한다. 알칼리로는 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 사용할 수 있다. 용매로는 물, 물-메탄올 용매 또는 물-에탄올 용매가 바람직하다.
반응 종료 후, 반응 혼합물을 유기용매(에테르, 에틸아세테이트, 클로로포름, 염화메틸렌등)로 세척하고, 염산등을 사용하여 수용액층의 pH를 4~5로 조절한다. 결정이 석출되면, 여과 수집하고, 재결정으로 정제한다. 결정이 석출되지 않는 경우에는, 수용액층을 감압하에서 농축하고, 잔사를 무수메탄올등을 사용하여 추출한다. 추출물을 농축한 후, 에테르를 결정 침전물에 가한 다음, 재결정으로 정제한다. 또 다른 방법으로는, 아세톤을 사용하여 잔사로부터 결정을 생성시킨 다음, 이온교환 컬럼크로마토그래피나 재결정하여 정제한다. 본 발명의 화합물(I)은 이러한 방법으로 얻는다.
이하에서 본 발명의 화합물(Ⅰ)의 거담효과를 설명하는 실험실시예들을 제시한다. 이러한 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 이를 한정하려는 것은 아니다.
[시험실시예]
실험방법 :
사쿠노 방법[Manchurian Medical Journal, 33, 779(1940)]으로 거담효과를 조사하였다.
시험 화합물을 0.5%의 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈(CMC-Na) 수용액 중에 현탁 또는 용해시켰다. 이 용액을 500mg/kg으로 토끼에 경구투여하고, 동시에 0.6% 페놀-술폰프탈레인(PSP) 주사액 1mg/kg을 토끼의 귀정맥내에 투여하였다. 30분 후, 경동맥을 절단하여 사혈(瀉血)하였다. 케뉼러를 기관에 삽입하고, 가온된(38℃) 5% 중탄산나트륨 수용액(12.5ml/kg)을 케뉼러를 통해 주입시켰다. 10분간 방치한 후, 주입액을 서서히 뽑아낸 다음, 다시 주입시켰다. 이 과정을 총 3회 반복하였다. 수집한 최종 용액을 10,000rpm으로 4℃에서 30분간 원심분리하였다. 이렇게 얻은 상층액을 1N 염산으로 pH 8.0으로 조절한 후, PSP를 정량하기 위해 파장 557nm에서 분광기로 흡광도를 측정하였다. 0.5% CMC-Na 수용액 10m1/kg을 경구투여한 후의 대조군의 PSP양을 전술한 것과 동일한 방법으로 측정하였다. 시험 화합물의 거담효과는 기도로 유출된 PSP양의 증가율로 판정하였다. PSP양의 증가율은 다음 식에 따라 계산하였다.
[수학식 1]
PSP양의 증가율(%)=(S-C)/C×100
상기 식에서, S는 시험 화합물군의 PSP양이며, C는 0.5% CMC-Na를 투여한 군(대조군)의 PSP양이다.
시험결과 :
결과를 표1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00003
화합물 1 : S-(5-히드록시펜틸)-L-시스테인
화합물 2 : S-(6-히드록시헥실)-L-시스테인
표 1에서 보는 바와 같이, 화합물(I)을 투여한 토끼는 대조군에 비하여 기도내 PSP양에서 상당한 증가를 보여서, 본 발명의 화합물이 우수한 거담효과를 갖고 있음이 입증되었다. 또한, 일반식(Ⅰ) 화합물의 독성은 극히 낮았다. 특히, 일반식(I)중 n=5인 화합물(I)의 급성독성 값(LD50)은 마우스나 래트에 구강 투여시 10g/kg 이상이었다.
화합물(I)이 거담제로 사용될 때, 투여량은 투여경로 또는 증상에 따라 달라지게 되나, 정상인의 경구 투여시에 1일당 0.1~5g을 1회 또는 수회로 나누어 투여하며, 비경구투여시에는 1일 0.02~1g을 1회 또는 수회로 나누어 투여한다.
본 거담제는 어떠한 제제형태로든 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 경구투여에는 정제, 캅셀, 산제(散濟), 과립제, 트로치 또는 액제등의 형태가 사용될 수 있다. 비경구제제로는 피하주사제, 근육 또는 정밀내주사제, 수액혼합용제(樹液混合用劑)와 좌약등이 사용된다. 이들은 공지의 통상적 방법에 의해 제조될 수 있다. 즉, 정제, 캅셀, 산제, 과립제 또는 트로치는 화합물(I)을 스타치, 만니톨, 락토오즈등과 같은 부형제, 나트륨카르복시메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈 등과 같은 결합제, 결정 셀룰로오즈, 칼슘카르복시메틸셀룰로오즈 등과 같은 붕해제, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 윤활제 및 경 무수규산 등과 같은 유동성 증가제와 적절히 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 화합물(I)의 수용성 성질을 이용하여 수용액 제제 및 주사제를 제조할 수 있다. 좌약은 화합물(I)를 카카오버터, 합성유지 등과 같은 통상적으로 사용되는 기제에 분산시키고, 통상의 방법으로 혼합물을 고형화하여 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 특징은 본 발명의 설명을 위해 주어지는 하기의 구체적인 실시예를 통해 명백해질 것이나, 이로써 본 발명을 한정하려는 것은 아니다.
[실시예 1]
소량의 물을 10.Og(8.26×10-2몰)의 L-시스테인에 가하여 현탁액을 만들고, 2N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 9로 조절하였다. 이 용액에 11.1g(9.1×10-2몰)의 5-클로로-1-펜탄올을 가한 후, 60~70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에테르로 3회 추출하고, 수용액층을 10% 염산으로 pH4로 조절한 다음, 용액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 아세톤으로 반복세척한 다음, 분쇄하였다. 생성된 분말을 이온교환 크로마토그래피(DOWEX-5OW)하고, 2N 암모니아수로 용리한 획분을 수집한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔사를 물/에탄올 혼합물중 재결정하여 무색결정의 S-(5-히드록시펜틸)-L-시스테인(제1번화합물) 12.7g을 얻었다. (수율 : 74%)
융점 : 204-207℃(분해)
1H-NMR(D2O+DC1)δppm : 1.20-1.84(6H,m), 2.48-2.76(2H, m), 3.04-3.24(2H, m), 3.48-3.72(2H, m), 4.34(1H, m)
[실시예 2]
10.0g(8.26×10-2몰)의 L-시스테인을 소량의 물에 현탁시키고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 용액의 pH를 9로 조절하였다. 그후, 13.1g(9.1×10-2몰)의 6-클로로-1-헥산올을 첨가하고, 용액을 60~70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 에테르 추출을 3회 수행하고, 10% 염산으로 수용액층을 pH 4.45로 조정한 다음, 용액을 하룻밤 동안 방치하였다. 석출된 결정을 여과, 세척하고 물로 재결정하였다. 생성물은 본 발명의 제2번 화합물인 무색 비닐형상 결정의 S-(6-히드록시헥실)-L-시스테인 11.3g이었다. (수율 : 62%)
융점 : 207-209℃(분해)
1H-NMR(D2O+DC1)δppm : 1.00-1.80(8H, m), 2.40-2.76(2H, m), 3.04-3.18(2H, m), 3.40-3.72(2H, m), 4.20-4.44(1H, m).
[실시예 3]
10.0g(8.26×10-2몰)의 L-시스테인과 15.42g(9.1×10-2몰)의 8-클로로-1-옥탄올을 실시예 2에 기술한 것과 동일한 방법으로 반응시켜 무색결정의 S-(8-히드록시옥틸)-L-시스테인 13.2g을 얻었다. (수율 : 64%)
융점 : 206-208℃(분해)
1H-NMR(D2O+DC1)δppm : 0.80-1.80(12H, m), 2.44-2.76(2H, m), 3.04-3.28(2H, m), 3.44-3.72(2H, m), 4.20-4.48(1H, m).
[실시예 4]
2.0g(1.65×10-2몰)의 L-시스테인을 소량의 물에 현탁시키고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 이 현탁액을 pH 9로 조절하였다. 18m1의 에탄올과 4.7g(1.82×10-2몰)의 5-토실옥시-1-펜탄올을 가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응종료 후, 10% 염산으로 pH를 4로 조절하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 아세톤-클로로포름으로 잔사를 반복세척한 후, 분쇄하고 생성된 분말을 이온교환 크로마토그래피(DOWEX-50W)하고 2N암모니아수로 용리하였다. 용리된 획분을 수집하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 물-에탄올중 재결정하여 무색결정의 S-(5-히드록시펜틸)-L-시스테인(제1번 화합물) 2.46g을 얻었다.(수율 : 72%)
[실시예 5]
본 발명의 화합물을 표2에 나타난 원료물질인, 화합물(Ⅱ)로부터 실시예 1-4와 동일한 방법으로 제조하였다.
[표 2]
제제실시예
[실시예 6]
(정제)
다음 성분을 사용하여 공지의 방법으로 정제를 제조하였다. 이 정제는 필름 피막 또는 당의정으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
[실시예 7]
(캅셀)
공지의 방법과 다음 성분을 사용하여 과립을 제조한 다음, 제1번 캅셀에 충전시켰다.
Figure kpo00006
[실시예 8]
(과립제)
다음 성분을 사용하여 공지의 방법에 따라 과립을 제조하였다.
Figure kpo00007
[실시예 9]
(트로치)
다음 성분을 사용하여 공지의 방법으로 트로치를 제조하였다.
Figure kpo00008
[실시예 10]
(산제)
다음 성분을 사용하여 공지의 방법에 따라 산제를 제조하였다.
Figure kpo00009
[실시예 11]
(시럽제)
다음 성분을 사용하여 공지의 방법에 따라 시럽을 제조하였다.
Figure kpo00010
[실시예 12]
(좌약)
다음 성분들을 녹이고(melt) 교반한 후 주형, 고형화하여 공지의 방법으로 좌약을 제조하였다.
Figure kpo00011
상기 기재로 비추어 보아 본 발명의 수 많은 변형과 변화가 가능하다. 그러므로 첨부되는 청구범위내에서, 본 발명은 여기에 특정하게 기술하지 않은 다른 방법으로도 실행될 수 있음이 이해되어야 한다.

Claims (2)

  1. 다음 일반식(I)의 히드록시알킬시스테인 유도체.
    Figure kpo00012
    상기 식에서, n은 5 내지 24의 정수를 나타낸다.
  2. 다음 일반식(I)의 히드록시알킬시스테인 유도체를 함유하는 거담제.
    Figure kpo00013
    상기 식에서, n은 5내지 24의 정수를 나타낸다.
KR1019890008194A 1988-06-16 1989-06-14 히드록시알킬시스테인 유도체 및 이를 함유하는 거담제 KR950004676B1 (ko)

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