WO2018196883A2 - 一种16β-甲基甾族化合物的制备方法 - Google Patents

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WO2018196883A2
WO2018196883A2 PCT/CN2018/092329 CN2018092329W WO2018196883A2 WO 2018196883 A2 WO2018196883 A2 WO 2018196883A2 CN 2018092329 W CN2018092329 W CN 2018092329W WO 2018196883 A2 WO2018196883 A2 WO 2018196883A2
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杨坤
蒋青锋
于传云
黄瑞禄
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广西万德药业有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group

Definitions

  • the invention relates to a preparation method of a steroid hormone drug intermediate, in particular to a preparation method of a 16 ⁇ -methyl steroid.
  • Yi medicine is a large variety of drugs widely used in clinical practice. Its main therapeutic effects include rheumatism, cardiovascular disease, lymphocytic leukemia, tumor, bacterial encephalitis, skin diseases, endocrine disorders, and senile diseases.
  • the ways to obtain steroids are: separation, extraction and purification from natural resources; partial synthesis of the steroids, which converts the steroids into chemical reactions or microorganisms into the desired steroids; the total synthesis of the steroids, ie Elemental or non-steroidal compounds undergo a series of chemical reactions or microbial transformations to construct a steroidal ring system, introduce horn methyl groups, and introduce functional groups of a specific configuration at different positions.
  • the steroids that can be provided from natural resources have not been able to meet people's needs, thus greatly promoting the partial synthesis and total synthesis of the Dai.
  • the preparation method disclosed in the invention is obtained by decarboxylation, format reaction, epoxy and organometallic methylation reagent, and the process route is long and the production cost is high.
  • Patent CN103641878A discloses a process for preparing a 16 ⁇ -methyl steroid compound, which protects the 16-position ⁇ hydrogen by an organic base and diethyl oxalate, and then methylates the 16-position ⁇ hydrogen with a methylating agent.
  • the reaction route is long and the cost is high.
  • the produced 15(16)-olefin is more and is not separated from the target product, and needs to be purified by column chromatography, and the palladium carbon catalyst is expensive, and the catalyst is treated and then applied, and the catalytic effect is obviously decreased. Therefore, this method is not conducive to industrial production.
  • the main purpose of the present invention is to provide a method for preparing a 16 ⁇ -methyl steroid.
  • the raw materials and materials of the invention are cheap and easy to obtain, the reaction in each step is easy to realize, the yield is high, the synthesis route is shortened, and the production cost is reduced. It is more suitable for industrial production to solve the technical problems of long route, high production cost and unfavorable industrial production existing in the prior art mentioned above.
  • the present invention provides a method for preparing a 16 ⁇ -methyl steroid, and the specific technical scheme is as follows:
  • a method for preparing a 16 ⁇ -methyl steroid compound using compound I as a starting material, obtaining a compound II by a methyleneation reaction, and then performing a hydrogenation reduction reaction to obtain a compound III;
  • the reaction route is as follows:
  • R 1 is H or -CH 3
  • R 2 is a C 1 -C 2 hydrocarbon group
  • R 3 is H or OH
  • R 4 is H, F, Cl or OH
  • the dotted line represents a single bond or a dibasic
  • the wave represents The alpha or beta position; wherein, rings A and B represent the following groups:
  • R 5 represents a residue of an ether or an ester
  • R 5 is an alkyl group (C 1 -C 3 ), an alkoxyalkyl group (C 3 - C 5 ), any of aryl (C 6 -C 8 ) or aralkyl (C 7 -C 9 ); when R 5 represents a residue of the ester, it is -COR 5 .
  • the methyleneation reaction condition is: dissolving the compound I in an organic solvent under the protection of an inert gas, using an organic base and grass The acid ester protects the 16-position ⁇ hydrogen, and then reacts with formaldehyde to obtain the compound II;
  • the hydrogenation reduction reaction condition is: the compound II is added to the organic solvent, and under the action of the catalyst, a hydrogen source is added, and the hydrogenation is reduced to obtain Compound III.
  • the inert gas in the methylene reaction is any one of nitrogen, argon and helium.
  • the organic solvent is dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, acetone, dioxane or One or more of tetrahydrofuran.
  • the organic base in the methylene reaction is any one of sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide or potassium t-butoxide. .
  • the oxalate in the methylene reaction is dimethyl oxalate, diethyl oxalate, dipropyl oxalate or dibutyl oxalate. Any of them.
  • the catalyst in the hydrogenation reduction reaction is any one of nickel boride and Lewis acid; and the hydrogen source is hydrogen or dihydrogen. Pyridine compounds.
  • the method for preparing a 16 ⁇ -methyl steroid wherein the dihydropyrrole compound is Hans ester 1,4-dihydropyridine, 1-benzyl-1,4-dihydronicotinamide, Any of N-methyl-9,10-dihydroacridine.
  • the method for preparing a 16 ⁇ -methyl steroid wherein the hydrogenation reduction catalyst is nickel boride, the organic solvent is one or more of methanol, ethanol, acetic acid or tetrahydrofuran.
  • the catalyst is a Lewis acid
  • the Lewis acid is any one of silica, alumina, cobalt chloride, formic acid, acetic acid or trifluoroacetic acid
  • the organic solvent is dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, One or more of dichloroethane or toluene.
  • the present invention directly synthesizes 16 ⁇ -methyl group, avoids the formation of side reactions 16 ⁇ -methyl and 15(16)-ene, and has high product purity, HPLC ⁇ 96%.
  • W 1 weight ratio to compound I
  • V 1 volume ratio to compound I
  • V 2 volume ratio to compound II.
  • the supernatant liquid, nickel boride is washed twice with 1V 2 ethanol, the supernatant liquid is separated and combined, and the ethanol is concentrated and concentrated under reduced pressure at 45-50 ° C, and the solvent is recovered under reduced pressure with a small amount of water, and stirred by adding 5 V 2 water. After suction filtration, the filter cake was rinsed with a small amount of water, and the solid was dried at 50 ° C. The weight yield of the compound III was 97.25%, and the HPLC purity was 96.8%.
  • the saturated sodium carbonate aqueous solution is added to adjust the pH of the reaction system to be neutral, and concentrated under reduced pressure at 40 ° C to near dryness, with a small amount of water to bring no Solvent, adding 4V 2 water and 4V 2 petroleum ether, stirring at room temperature for 0.5h, suction filtration, filter cake rinsed with a small amount of petroleum ether, solid at 50 ° C to obtain compound III, weight yield: 93.8%, HPLC purity 97.1%.
  • nickel boride 0.4W 2 was washed twice with methanol, separated and combined supernatant, 45 ⁇ 50 °C methanol was concentrated by evaporation under reduced pressure, recovered with a small amount of water to solvent-free under reduced pressure, water was added 5V 2 dispersion was stirred, suction filtered The filter cake was rinsed with a small amount of water, and the solid was dried at 50 ° C to obtain Compound III, the weight yield was 97.46%, and the HPLC purity was 96.8%.
  • the solvent is reduced to a solvent-free state with a small amount of water, stirred by 5 V 2 water, suction filtered, and the filter cake is rinsed with a small amount of water, and the solid is dried at 50 ° C. Dry to give compound III, weight yield: 97.67%, HPLC purity 97.2%.
  • the mixture is stirred with 5 V 2 water, suction filtered, and the filter cake is rinsed with a small amount of water, and the solid is dried at 50 ° C.
  • the compound III was obtained in a weight yield: 96.43%, and the HPLC purity was 98.0%.

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Abstract

本发明公开了一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，包括亚甲基化反应、加氢还原反应；本发明的制备方法，相比现有技术，定向合成16β-甲基，避免了副反应16α-甲基和15(16)-烯生成，产品纯度高，HPLC≥96％，同时本发明采用的原辅料便宜易得，合成路线短，各步反应容易实现，收率高，使生产更加经济安全。

Description

一种16β-甲基甾族化合物的制备方法 技术领域
本发明涉及甾族激素药物中间体的制备方法，具体是一种16β-甲基甾族化合物的制备方法。
背景技术
甾族药物是一大类种类繁多且广泛应用于临床的药物，其主要治疗功效包括风湿病、心血管疾病、淋巴白血病、肿瘤、细菌性脑炎、皮肤病、内分泌失调、老年性疾病等。
获得甾族化合物的途径有：从天然资源分离、提取和纯制；甾族的部分合成，即将甾族物质经化学反应或微生物转化成所需的甾族化合物；甾族的全合成，即从元素或非甾族化合物经一系列化学反应或微生物转化，建造甾族环系，引入角甲基，在不同位置引入特定构型的官能团。多年来，从天然资源所能提供的甾族化合物不能满足人们的需要，从而极大地促进了甾族的部分合成和全合成。
我国的甾族药物及其中间体工业生产已经具备一定规模。高效甾族药物例如倍他米松及其衍生物，制备难点在于16β-甲基的引入。专利号为CN95106623.4的中国专利公开了一种16β-甲基甾体化合物的制备方法，其工艺路线如下：
Figure PCTCN2018092329-appb-000001
该发明所公布的制备方法经脱羧、格式反应、环氧和有机金属甲基化试剂处理得到，该工艺路线长，生产成本高。
专利CN103641878A公开了一种制备16β-甲基甾族化合物的方法，其经有 机碱和草酸二乙酯对16位α氢进行保护，再用甲基化试剂对16位β氢进行甲基取代，反应路线长，成本高。
上述所述两种方法都存在反应路线长、生产成本高的缺点。经过检索国外有关甾族药物及其中间体的制备方法，发现Gonter Neef、Ulrich Eder等在《Synthesis and pharmacological evaluation of 8α-estradiol derivatives》中报道了一种引入16β-甲基的方法，以钯碳为催化剂，通入H 2得到，但该方法会发生如下副反应：
Figure PCTCN2018092329-appb-000002
生成的15(16)-烯较多且与目标产物不好分离，需用柱层析法纯化，而且钯碳催化剂价格较贵，同时在对该催化剂进行处理后再套用，发现催化效果下降明显，故该方法不利于工业化的生产。
以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。
发明内容
本发明(主要)目的在于提出一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，本发明原辅料便宜易得，各步反应容易实现，收率高，大大缩短了合成路线，降低了生产成本，更适合工业生产，以解决上述现有技术存在的路线长、生产成本高及不利于工业生产的技术问题。
为此，本发明提出一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，具体的技术方案如下：
一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，以化合物Ⅰ为起始物料，经亚甲基化反应得到化合物Ⅱ，再经过加氢还原反应，得到化合物Ⅲ；
反应路线如下所示：
S1：亚甲基化反应
Figure PCTCN2018092329-appb-000003
S2：加氢还原反应
Figure PCTCN2018092329-appb-000004
其中，R 1为H或-CH 3，R 2为C 1-C 2的烃基，R 3为H或OH，R 4为H、F、Cl或OH，虚线代表单键或双碱，波浪代表α位或β位；其中，环A和B代表以下基团：
Figure PCTCN2018092329-appb-000005
其中，化合物(Ⅰ b)中R 5代表醚或酯的残基，当R 5代表醚的残基时，R 5为烷基(C 1-C 3)，烷氧基烷基(C 3-C 5)，芳基(C 6-C 8)或芳烷基(C 7-C 9)中的任一种；当R 5代表酯的残基时，其为-COR 5。
进一步地，所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，所述的亚甲基化反应条件为：在惰性气体保护下，将化合物Ⅰ溶于有机溶剂中，用有机碱和草酸酯对16位α氢进行保护，再与甲醛反应得到化合物Ⅱ；所述的加氢还原反应条件为：化合物Ⅱ加入有机溶剂中，在催化剂的作用下，加入氢源，加氢还原以得到化合物Ⅲ。
更进一步地，所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，亚甲基反应中所述惰性气体为氮气﹑氩气﹑氦气中的任一种。
更进一步地，所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，所述亚甲基反应中，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、二氧六环或四氢呋喃中的一种或多种。
更进一步地，所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，亚甲基反应中所述有机碱为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾的任一种。
更进一步地，所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，所述亚甲基反应中草酸酯为草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丙酯或草酸二丁酯的任一种。
更进一步地，所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，所述加氢还原反应中催化剂为硼化镍、路易斯酸中的任一种；所述氢源为氢气或二氢吡啶类化合物。
所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，所述的二氢吡咯类化合物为汉斯酯1,4-二氢吡啶、1-苄基-1,4-二氢烟酰胺、N-甲基-9,10-二氢吖啶中的任一种。
更进一步地，所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，所述加氢还原反应催化剂为硼化镍时，有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸或四氢呋喃中的一种或多种；催化剂为路易斯酸时，路易斯酸为二氧化硅、三氧化二铝、氯化钴、甲酸、乙酸或三氟乙酸任一种，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷或甲苯中的一种或多种。
本发明与现有技术对比的有益效果包括：
(1)本发明定向合成16β-甲基，避免了副反应16α-甲基和15(16)-烯生成，产品纯度高，HPLC≥96％。
(2)本发明采用的原辅料便宜易得，合成路线短，各步反应容易实现，收率高，稳定性好，使生产更加经济安全。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。应该强调的是，下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
为便于准确理解，以下是后文中将出现的技术术语的准确定义：
W 1：与化合物I的重量比；
V 1：与化合物I的体积比；
W 2：与化合物Ⅱ的重量比；
V 2：与化合物Ⅱ的体积比。
实施例1
Figure PCTCN2018092329-appb-000006
亚甲基化反应：
室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8V 1二氯甲烷，搅拌下加入1W 1化合物Ⅰ，体系降温至-5～5℃，加入0.36W 1甲醇钠，搅拌20min后，开始滴加0.7V 1草酸二乙酯，30min滴完，期间保证温度不高于10℃，0～10℃保温反应1.5h后TLC中控反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05V 1冰醋酸，0.36V 1三乙胺，3V 1甲醇，搅拌溶清后加入0.42V 140％甲醛溶液，升至20～25℃反应2～3h后TLC中控至反应完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2V 1水终止反应，40～45℃减压浓缩至近干，加入2V 1水减压回收至无有机溶剂，冷冻0.5h，加入10V 1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，化合物Ⅱ的重量收率：97.6％，HPLC纯度为98.4％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8V 2乙醇，搅拌下加入1W 2化合物Ⅱ，体系降温至0～5℃，加入0.15W 2硼化镍，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，充入氢气，略带压强即可，0～10℃反应5h，TLC中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反应混合液静置，分出上层清液，硼化镍用1V 2乙醇洗涤两次，分出上层清液并合并，45～50℃减压浓缩蒸发乙醇，用少量水减压回收至无溶剂，加入5V 2水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，化合物Ⅲ的重量收率：97.25％，HPLC纯度为96.8％。
实施例2
Figure PCTCN2018092329-appb-000007
亚甲基化反应：
室温、氩气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入5V 1四氢呋喃，搅拌下加入1W 1化合物Ⅰ，加入0.8W 1乙醇钠，搅拌10min后，滴加0.8V 1草酸二甲酯，25～30℃保温反应0.5h后TLC中控反应完全(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)；依次加入0.045V 1冰醋酸，0.35V 1三乙胺，0.4V 140％甲醛溶液，升温至40℃保温反应3.5h后TLC中控至反应完全(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，加入2.5V 1水终止，42℃减压浓缩至近干，加入2.5V 1水减压回收至无有机溶剂，加入7.5V 1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体40℃烘干，得化合物Ⅱ，重量收率：94.36％，HPLC纯度为96.5％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入4.44V 2三氯甲烷和1W 2化合物Ⅱ，搅拌溶清，氮气保护下加入0.81W 2汉斯酯1,4-二氢吡啶，0.56W 2SiO 2，升温至30℃保温反应15h，TLC中控反应完成(丙酮：苯＝1:4)；加入3V 2甲醇，抽滤分离出母液，少量甲醇淋洗滤饼，所得母液降温至0℃，滴加0.2V 2工业盐酸，反应0.5h至水解完成，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应体系pH为中性，40℃减压浓缩至近干，用少量水带至无溶剂，加入4V 2水和4V 2石油醚，室温下搅拌0.5h，抽滤，滤饼用少量石油醚淋洗，固体50℃烘干，得化合物Ⅲ，重量收率：93.8％，HPLC纯度为97.1％。
实施例3
Figure PCTCN2018092329-appb-000008
亚甲基化反应：
室温、氦气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入1W 1化合物Ⅰ和5V 1乙醇，降温至-10℃，加入0.4W 1甲醇钾，搅拌10min后，滴加0.67V 1草酸二丙酯，-5～0℃保温反应1h后TLC中控反应完全；依次加入0.053V 1冰醋酸，0.33V 1三乙胺，0.4V 140％甲醛溶液，快速升温至30℃保温反应2.5h后TLC中控至反应完全，加入2V 1水终止，42℃减压浓缩至近干，冷却，加入6V 1冰水水析，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体40℃烘干，化合物Ⅱ的重量收率：96.67％，HPLC纯度为98.5％。
加氢还原反应：
室温25℃下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入1W 2化合物Ⅱ和8V 2二氯甲烷，氮气保护，加入0.56W 2二氧化硅，加入0.81W 21-苄基-1,4-二氢烟酰胺，35℃反应7h，TLC中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:4)，反应混合液静置，分出上层清液，二氧化硅用1.25V 2二氯甲烷洗涤干净，二氯甲烷体系降温至0℃，滴加0.15V 2工业盐酸水解完全，用10％氢氧化钠水溶液中和pH至中性，分层，有机层30℃减压浓缩蒸发二氯甲烷，加入10V 2水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，化合物Ⅲ的重量收率：95.5％，HPLC纯度为97.8％。
实施例4
Figure PCTCN2018092329-appb-000009
亚甲基化反应：
室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8V 1三氯甲烷，搅拌下加入1W 1化合物Ⅰ，体系降温至-5～5℃，加入0.2W 1乙醇钾，搅拌20min后，开始滴加0.7V 1草酸二丁酯，30min滴完，期间保证温度不高于10℃，0～10℃保温反应1.5h后TLC中控反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05V 1冰醋酸，0.36V 1三乙胺，3V 1甲醇，搅拌溶清后加入0.42V 140％甲醛溶液，升至20～25℃反应2～3h后TLC中控至反应完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2V 1水终止，40～45℃减压浓缩至近干，加入2V 1水减压回收至无有机溶剂，冷冻0.5h，加入10V 1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物Ⅱ，重量收率：97.6％，HPLC纯度为98.4％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8V 2甲醇，搅拌下加入1W 2化合物Ⅱ，体系降温至0～5℃，氮气保护下，加入0.06W 2硼化镍，0.73W 2N-甲基-9,10-二氢吖啶，55℃反应5h，TLC中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反应混合液静置，分出上层清液，硼化镍用0.4W 2甲醇洗涤两次，分出上层清液并合并，45～50℃减压浓缩蒸发甲醇，用少量水减压回收至无溶剂，加入5V 2水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物Ⅲ，重量收率：97.46％，HPLC纯度为96.8％。
实施例5
Figure PCTCN2018092329-appb-000010
亚甲基化反应：
室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入5V 1甲醇，搅拌下加入1W 1化合物Ⅰ，体系降温至-5～5℃，加入0.36W 1甲醇钠，搅拌20min后，开始滴加0.7V 1草酸二乙酯，30min滴完，期间保证温度不高于10℃，0～10℃保温反应1.5h后TLC中控反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05V 1冰醋酸，0.36V 1三乙胺，3V 1甲醇，搅拌溶清后加入0.42V 140％甲醛溶液，升至20～25℃反应2～3h后TLC中控至反应完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2V 1水终止，40～45℃减压浓缩至近干，加入2V 1水减压回收至无有机溶剂，冷冻0.5h，加入10V 1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物Ⅱ，重量收率：97.9％，HPLC纯度为98.4％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入6V 1乙酸、1.5V 1四氢呋喃，搅拌下加入1W 1化合物Ⅱ，体系降温至0～5℃，加入0.15W 1硼化镍，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，充入氢气，略带压强即可，0～10℃反应5h，TLC中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反应混合液静置，分出上层清液，硼化镍用1V 1乙酸洗涤两次，分出上层清液并合并，45～50℃减压浓缩蒸发乙酸、四氢呋喃，用少量水减压回收至无溶剂，加入5V 1水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物Ⅲ，重量收率：97.86％，HPLC纯度为97.1％。
实施例6
Figure PCTCN2018092329-appb-000011
亚甲基化反应：
室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8V 1丙酮，搅拌下加入1W 1化合物Ⅰ，体系降温至-5～5℃，加入0.36W 1叔丁醇钾，搅拌20min后，开始滴加0.7V 1草酸二乙酯，30min滴完，期间保证温度不高于10℃，0～10℃保温反应1.5h后TLC中控反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05V 1冰醋酸，0.38V 1三乙胺，3V 1甲醇，搅拌溶清后加入0.48V 1ml 40％甲醛溶液，升至20～25℃反应2～3h后TLC中控至反应完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2V 1水终止，40～45℃减压浓缩至近干，加入2V 1水减压回收至无有机溶剂，冷冻0.5h，加入10V 1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物Ⅱ，收率：97.6％，HPLC纯度为98.4％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入9V 2二氯甲烷，搅拌下加入1W 2化合物Ⅱ，体系降温至0～5℃，加入0.25W 2三氧化二铝，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，充入氢气，略带压强即可，25℃反应5h，TLC中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反应混合液静置，分出上层清液，三氧化二铝用1V 2二氯甲烷洗涤两次，分出上层清液并合并，35～40℃减压浓缩蒸发二氯甲烷，用少量水减压回收至无溶剂，加入5V 2水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物Ⅲ，收率：97.48％，HPLC纯度为96.9％。
实施例7
Figure PCTCN2018092329-appb-000012
亚甲基化反应：
室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8V 1二氧六环，搅拌下加入1W 1化合物Ⅰ，体系降温至-5～5℃，加入0.36W 1甲醇钠，搅拌20min后，开始滴加0.7V 1草酸二乙酯，30min滴完，期间保证温度不高于10℃，0～10℃保温反应1.5h后TLC中控反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05V 1冰醋酸，0.36V1三乙胺，3V 1甲醇，搅拌溶清后加入0.4V 140％甲醛溶液，升至20～25℃反应2～3h后TLC中控至反应完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2V 1水终止，40～45℃减压浓缩至近干，加入2V 1水减压回收至无有机溶剂，冷冻0.5h，加入10V 1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物Ⅱ，重量收率：97.6％，HPLC纯度为98.4％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8V 2四氯化碳，搅拌下加入1W 2化合物Ⅱ，体系降温至0～5℃，加入0.175W 2三氟乙酸，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，充入氢气，略带压强即可，65℃反应5h，TLC中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反应混合液静置，分出上层清液，45～50℃减压浓缩蒸发四氯化碳，用少量水减压回收至无溶剂，加入5V 2水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物Ⅲ，重量收率：97.67％，HPLC纯度为97.2％。
实施例8
Figure PCTCN2018092329-appb-000013
亚甲基化反应：
室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8V 1二氧六环，搅拌下加入1W 1化合物Ⅰ，体系降温至-5～5℃，加入0.36W 1甲醇钠，搅拌20min后，开始滴加0.65V 1草酸二乙酯，30min滴完，期间保证温度不高于10℃，0～10℃保温反应1.5h后TLC中控反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.06V 1冰醋酸，0.32V 1三乙胺，3.5V 1甲醇，搅拌溶清后加入0.40V 140％甲醛溶液，升至20～25℃反应2～3h后TLC中控至反应完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2V 1水终止，40～45℃减压浓缩至近干，加入1.8V 1水减压回收至无有机溶剂，冷冻0.5h，加入8V 1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物Ⅱ，重量收率：97.6％，HPLC纯度为98.4％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8V 2四氯化碳，搅拌下加入1W 2化合物Ⅱ，体系降温至0～5℃，加入0.15W 2氯化钴，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，充入氢气，略带压强即可，70℃反应5h，TLC中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反应混合液静置，分出上层清液，氯化钴用1.2V 2四氯化碳洗涤两次，分出上层清液并合并，45～50℃减压浓缩蒸发四氯化碳，用少量水减压回收至无溶剂，加入5V 2水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物Ⅲ，重量收率：96.57％，HPLC纯度为97.8％。
实施例9
Figure PCTCN2018092329-appb-000014
亚甲基化反应：
室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入6V 1乙醇、3V 1甲醇，搅拌下加入1W 1化合物Ⅰ，体系降温至-5～5℃，加入0.36W 1乙醇钾，搅拌20min后，开始滴加0.7V 1草酸二丙酯，30min滴完，期间保证温度不高于10℃，0～10℃保温反应1.5h后TLC中控反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05V 1冰醋酸，0.36V 1三乙胺，3V 1乙醇、1.5V 1甲醇，搅拌溶清后加入0.40V 140％甲醛溶液，升至20～25℃反应2～3h后TLC中控至反应完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2V 1水终止，40～45℃减压浓缩至近干，加入2V 1水减压回收至无有机溶剂，冷冻0.5h，加入10V 1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物Ⅱ，重量收率：97.6％，HPLC纯度为98.4％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8V 2二氯乙烷，搅拌下加入1W 2化合物Ⅱ，体系降温至0～5℃，加入0.15W 2甲酸，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，充入氢气，略带压强即可，30℃反应5h，TLC中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反应混合液静置，分出上层清液，45～50℃减压浓缩蒸发二氯乙烷，用少量水减压回收至无溶剂，加入5V 2水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物Ⅲ，重量收率：96.43％，HPLC纯度为98.0％。
实施例10
Figure PCTCN2018092329-appb-000015
亚甲基化反应：
室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8V 1二氧六环，搅拌下加入1W 1化合物Ⅰ，体系降温至-5～5℃，加入0.36W 1甲醇钾，搅拌20min后，开始滴加0.7V 1草酸二乙酯，30min滴完，期间保证温度不高于10℃，0～10℃保温反应1.5h后TLC中控反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05V 1冰醋酸，0.36V 1三乙胺，3V1甲醇，搅拌溶清后加入0.4V 140％甲醛溶液，升至20～25℃反应2～3h后TLC中控至反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)，加入2V 1水终止，40～45℃减压浓缩至近干，加入2V 1水减压回收至无有机溶剂，冷冻0.5h，加入10V 1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物Ⅱ，重量收率：97.6％，HPLC纯度为98.4％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入6V 2四氯化碳、4V 2甲苯，搅拌下加入1W 2化合物Ⅱ，体系降温至0～5℃，加入0.15V 2乙酸，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，充入氢气，略带压强即可，40℃反应5h，TLC中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反应混合液静置，分出上层清液，45～50℃减压浓缩蒸发四氯化碳、甲苯，用少量水减压回收至无溶剂，加入5V 2水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物Ⅲ，重量收率：96.5％，HPLC纯度为97.6％。
以上内容是结合具体的/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施例 做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (10)

  1. 一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于：亚甲基化反应为在惰性气体保护下，将化合物Ⅰ溶于有机溶剂中，用有机碱和草酸酯对16位α氢进行保护，再与甲醛反应得到化合物Ⅱ；加氢还原反应为化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，在催化剂的作用下，加入氢源，加氢还原以得到化合物Ⅲ；
    反应路线如下所示：
    S1：亚甲基化反应
    Figure PCTCN2018092329-appb-100001
    S2：加氢还原反应
    Figure PCTCN2018092329-appb-100002
    其中，R 1为H或-CH 3，R 2为C 1-C 2的烃基，R 3为H或OH，R 4为H、F、Cl或OH，虚线代表单键或双键，波浪代表α位或β位；其中，环A和B代表以下基团：
    Figure PCTCN2018092329-appb-100003
    其中，化合物(Ⅰ b)中R 5代表醚或酯的残基，当R 5代表醚的残基时，R 5为烷基(C 1-C 3)，烷氧基烷基(C 3-C 5)，芳基(C 6-C 8)或芳烷基(C 7-C 9)中的任一种；当R 5代表酯的残基时，其为-COR 5。
  2. 如权利要求1所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于：亚甲基反应中所述惰性气体为氮气﹑氩气﹑氦气中的任一种。
  3. 如权利要求1所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于：所述亚甲基反应中，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、二氧六环或四氢呋喃中的一种或多种。
  4. 如权利要求1所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于：亚甲基反应中所述有机碱为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾的任一种。
  5. 如权利要求1所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于：所述亚甲基反应中草酸酯为草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丙酯或草酸二丁酯的任一种。
  6. 如权利要求1所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于：所述加氢还原反应中催化剂为硼化镍、路易斯酸中的任一种。
  7. 如权利要求1所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于：所述氢源为氢气或二氢吡啶类化合物。
  8. 如权利要求7所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于：所述的二氢吡咯类化合物为汉斯酯1,4-二氢吡啶、1-苄基-1,4-二氢烟酰胺、N-甲基-9,10-二氢吖啶中的任一种。
  9. 如权利要求7所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于：所述加氢还原反应催化剂为硼化镍时，有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸或四氢呋喃中的一种或多种。
  10. 如权利要求7所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，其特征在于：催化剂为路易斯酸时，路易斯酸为二氧化硅、三氧化二铝、氯化钴、甲酸、乙酸或三氟乙酸任一种，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷或甲苯中的一种或多种。
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