CN105131071B - 一种25‑羟基胆固醇醋酸酯‑7‑对甲苯磺酰腙的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种25‑羟基胆固醇醋酸酯‑7‑对甲苯磺酰腙的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：（1）将25‑羟基‑7‑酮基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼在机械研磨条件下进行反应；（2）步骤（1）反应产物经过重结晶得到25‑羟基胆固醇醋酸酯‑7‑对甲苯磺酰腙。本发明的制备方法无需使用酸催化剂；并且大幅度减少了制备过程中有机溶剂的使用，具体操作简便，收率高，三废少，后处理简单，产品易分离纯化。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的合成方法。
背景技术
25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙是合成25-羟基-7-脱氢胆固醇的原料，25-羟基-7-脱氢胆固醇经过紫外光照射可合成25-羟基维生素D3。25-羟基维生素D3又名骨化二醇，是维生素D3在人体内肝脏的活性代谢产物，具有很强的生理活性，可在医药和饲料中使用，亦可作为原料制备骨化三醇1α,25-双羟基维生素D3。
现有技术中，25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙一般以7-酮基-25-乙酰氧基胆固醇醋酸酯为原料，在酸催化下与对甲苯磺酰肼反应制备而来。具体反应式如下（European Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 39, 1067-1071）：
在上述制备方法中，7-酮基-25-乙酰氧基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼在无水甲醇中，用浓盐酸催化反应24小时以上才能以较好的收率制得目标产物。该方法缺点是反应时间长，而且浓盐酸的使用对设备腐蚀严重。
无有机溶剂的机械化学反应技术为近年来发展的一门新技术，可解决传统化学合成方法如有机溶剂用量大、反应时间长、收率低、后处理麻烦等诸多问题。因此，开发一种高效、无有机溶剂、环保且易实现产业化的25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙合成方法，具有较高的经济和社会效益。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的合成方法存在反应时间长、收率低、对生产设备腐蚀严重的问题，提供一种操作简便且高效，并且不使用有机溶剂、环保节能的25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的合成方法。
为了达到上述发明目的，本发明具体采用以下技术方案：
一种25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：（1）将25-羟基-7-酮基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼在机械研磨条件下进行反应；（2）步骤（1）反应产物经过重结晶得到25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙。
25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙的结构式如下：
；
25-羟基-7-酮基胆固醇醋酸酯的英文名称为25-hydroxy-7-oxocholesterol-diactate或25-hydroxy-7-oxocholesterol-acetate，其结构式如下：
。
作为优选，25-羟基-7-酮基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:1-5。
作为优选，25-羟基-7-酮基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:1-1.5。
作为优选，机械研磨反应时间为0.1-4h。机械研磨反应采用球磨。
作为优选，机械研磨反应温度为30-50℃。
作为优选，所述重结晶所采用的溶剂为醇类、酮类或烷烃类溶剂的一种或两种以上的混合溶剂。
作为优选，所述重结晶所采用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、正己烷、环己烷溶剂中的一种或两种以上的混合溶剂。
作为优选，所述方法按照如下步骤进行：将25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯和对甲苯磺酰肼按照摩尔比为1：1-5加入到球磨罐中球磨反应0.1-4h，反应完毕后经重结晶得到白色固体即为25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙。
本发明与现有技术相比，有益效果是：
1）无需使用酸催化剂；
2）机械研磨反应过程无需使用有机溶剂，从而大幅度减少了制备过程中有机溶剂的使用；
3）操作简便，收率高，三废少，后处理简单，产品易分离纯化。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步描述说明。
实施例1：
在室温下，将5.0 g（10 mmol）25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯、1.86 g（10 mmol）对甲苯磺酰肼加入到球磨罐中，球磨反应0.2小时，反应完毕后用25mL无水乙醇重结晶，得到白色固体25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙6.42g，收率96%。
经检测，产物的具体特性如下：
熔点:146~148℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.59-4.64 (m, 1H), 2.43 (m, 3H), 2.26- 2.20 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.00 - 2.03 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.48 - 1.92(m, 8H), 1.44 (m, 6H), 1.15 - 1.42 (m, 8H), 1.11 (s, 3H), 1.02 - 1.07 (m,5H), 0.92 - 0.93 (m, 4H), 0.66 (s, 3H). MS(ESI): m/z (%) = 669.4 (M++1)。
实施例2：
25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯（5.0g（10mmol））和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1：2，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙6.36g，收率95%。
实施例3：
25-羟基-7-酮基胆固醇醋酸酯（5.0g（10mmol））和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1：5，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙6.15g，收率92%。
实施例4：
球磨反应时间为0.1小时，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙5.95g，收率89%。
实施例5：
球磨反应时间为4小时，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙4.75g，收率71%。
实施例6：
重结晶溶剂变为丙酮，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙6.29g，收率94%。
实施例7：
重结晶溶剂变为正己烷，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙6.09g，收率91%。
实施例8：
重结晶溶剂变为乙醇:正己烷=80:20，其他操作同实施例1，得到25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙5.9g，收率88.2%。
实施例9：
在30℃下，将25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯和对甲苯磺酰肼按照摩尔比为1:1.5加入到球磨罐中，将球磨罐封闭后，将球磨罐置于球磨机上进行球磨，球磨过程为速度递增的2个球磨阶段，第1个球磨反应0.5小时，第2个球磨反应1小时，反应完毕后用30mL无水乙醇重结晶，得到白色固体25-羟基胆固醇二醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙，收率97%，所使用球磨机为德国型号为RetschPM200的行星式球磨机。
Claims (7)
1.一种25羟基胆固醇醋酸酯-7对甲苯磺酰腙的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：（1）将25羟基-7酮基胆固醇醋酸酯和对甲苯磺酰肼在机械研磨条件下进行反应；（2）步骤（1）反应产物经过重结晶得到25-羟基胆固醇醋酸酯-7-对甲苯磺酰腙；
25-羟基-7-酮基胆固醇二醋酸酯和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:1-5。
2. 根据权利要求1 所述的合成方法，其特征在于，25羟基-7酮基胆固醇二醋酸酯和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1:1-1.5。
3. 根据权利要求1 所述的合成方法，其特征在于，机械研磨反应时间为0.1-4h。
4. 根据权利要求1 所述的合成方法，其特征在于，机械研磨反应温度为30-50℃。
5. 根据权利要求1 所述的合成方法，其特征在于，所述重结晶所采用的溶剂为醇类、酮类或烷烃类溶剂的一种或两种以上的混合溶剂。
6. 根据权利要求1 所述的合成方法，其特征在于，所述重结晶所采用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、正己烷、环己烷溶剂中的一种或两种以上的混合溶剂。
7. 根据权利要求1 所述的合成方法，其特征在于，所述方法按照如下步骤进行：将25羟基-7酮基胆固醇二醋酸酯和对甲苯磺酰肼按照摩尔比为1：1-5加入到球磨罐中球磨反应0.1-4h，反应完毕后经重结晶得到白色固体即为25羟基胆固醇醋酸酯-7对甲苯磺酰腙。
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| CN101381389A (zh) * | 2008-09-29 | 2009-03-11 | 浙江工业大学 | 5,7-双烯甾类化合物的化学合成方法 |
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2015
- 2015-07-14 CN CN201510410317.7A patent/CN105131071B/zh active Active
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN101220075A (zh) * | 2008-01-25 | 2008-07-16 | 北京化工大学 | 7-脱氢胆固醇的制备方法 |
| CN101381389A (zh) * | 2008-09-29 | 2009-03-11 | 浙江工业大学 | 5,7-双烯甾类化合物的化学合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 《Synthesis and antifungal activity of cholesterol-hydrazone derivatives》;Céline Loncle et al.;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20041231;第39卷;第1067-1071页 * |
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