CN112194699A - 一种醋酸乌利司他杂质对照品的制备方法 - Google Patents

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曾春玲
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刘喜荣
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Abstract

本发明属于甾体激素药物制备技术领域，具体涉及一种醋酸乌利司他杂质对照品的制备方法，将醋酸乌利司他在酯化试剂作用下，经过酸性催化剂催化反应得到，所述醋酸乌利司他杂质对照品为17α‑乙酰氧基‑3‑乙酰氧基‑11β‑[4‑(N,N‑二甲氨基)苯基]雌甾‑3,5(10),9(11)‑三烯‑20‑酮；所述酯化试剂为乙酸异丙烯酯或乙酸酐，所述酸性催化剂为对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，本发明的产物纯度高，收率高，可以有效抑制其他杂质的产生，作为醋酸乌利司他生产工艺中的对照品，用于控制醋酸乌利司他的质量。

Description

一种醋酸乌利司他杂质对照品的制备方法
技术领域
本发明属于甾体激素药物制备技术领域，具体涉及一种醋酸乌利司他杂质对照品的制备方法。
背景技术
醋酸乌利司他是由法国Laboratoire HRA Pharma公司开发的一种选择性孕酮受体调节剂，能够阻止孕酮与其受体结合，由此抑制孕酮激励的正常基因转录，使之不能合成妊娠开始和维持所需的蛋白，抑制或延迟排卵，从而达到避孕效果。醋酸乌利司他是第一个专为紧急避孕而研究、开发和上市的药物，由于对孕酮受体的亲和性要高于其他避孕药物，被称为第二代选择性孕酮受体调节剂。
醋酸乌利司他在各国药典中还未收载，公开的文献报道了单去甲基醋酸乌利司他、双去甲基醋酸乌利司他和11a-醋酸乌利司他等杂质的制备，其他杂质的制备报道很少。
现有技术没有涉及17α-乙酰氧基-3-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]雌甾-3,5(10),9(11)-三烯-20-酮的合成报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种醋酸乌利司他杂质对照品的制备方法，其产物纯度高，收率高，可以有效抑制其他杂质的产生，作为醋酸乌利司他生产工艺中的对照品，用于控制醋酸乌利司他的质量。
本发明的内容为一种醋酸乌利司他杂质对照品的制备方法，步骤为，将醋酸乌利司他在酯化试剂作用下，经过酸性催化剂催化反应得到，所述醋酸乌利司他杂质对照品为17α-乙酰氧基-3-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]雌甾-3,5(10),9(11)-三烯-20-酮；所述酯化试剂为乙酸异丙烯酯或乙酸酐，所述酸性催化剂为对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。
所述酯化试剂优选为乙酸异丙烯酯，所述酸性催化剂优选为对甲苯磺酸。
所述反应温度为50～100℃，更优选为70～90℃，反应时间为6～16h。
上述反应的有机溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁酯的一种或多种。优选为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
本发明的有益效果是，本发明制备高纯度的17α-乙酰氧基-3-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]雌甾-3,5(10),9(11)-三烯-20-酮，作为醋酸乌利司他成品检测中的杂质对照品，从而提高醋酸乌利司他成品检测分析对于杂质17α-乙酰氧基-3-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]雌甾-3,5(10),9(11)-三烯-20-酮的准确定位和定量，有利于加强对该杂质的控制，可用于乌双缩酮的质量分析，有利于生产过程中药品质量的控制。
本发明合成路线短，原料易得，转化率高，纯度高，反应条件易于控制，操作简单，总路线的收率达到40％以上，产品纯度可以达到95％以上，可以作为杂质对照品。
本发明采用酯化试剂为乙酸异丙烯酯或乙酸酐，酸性催化剂为对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，可以有效的抑制副产物的生成，特别是抑制甾醇的3-4位双键，5-6位双键产物；或者4-5位双键，9-10位双键产物的生成，提高本发明产物的收率和纯度。
附图说明
图1为本发明的反应路线图。
具体实施方式
本发明实施例中所用的各种化学品和试剂，均为市售购买。
实施例1
氮气保护下，在100ml的三口瓶中加入醋酸乌利司他5g，乙酸乙酯25ml，加入乙酸异丙烯酯10ml，对甲苯磺酸0.1g，升温至75～80℃下反应10h，降温至室温，加入少量三乙胺中和，加入25ml水，静置分层，水层二氯甲烷萃取，有机相水洗，蒸干得到油状物。油状物柱层析纯化，得到2.7g淡黄色粉末状固体，HPLC纯度为98.1％。HR-ESI-Ms(M+H):518.3。H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.92(s,3H,C18-Me),2.06～2.23(s,9H,C17-Ac，C3-Ac C21-Me),3.05(s,6H,-N(CH3)3),1.21～2.37(m,16H),5.37(s,H,C4-H),6.71～6.74(m,2H,benzene ring),7.06～7.10(m,2H,benzene ring)。
实施例2
氮气保护下，在100ml的三口瓶中加入醋酸乌利司他5g，乙酸异丙酯40ml，加入乙酸异丙烯酯10ml，对甲苯磺酸0.1g，升温至90～95℃下反应7h，降温至室温，加入少量三乙胺中和，加入25ml水，静置分层，水层二氯甲烷萃取，有机相水洗，蒸干得到油状物。油状物柱层析纯化，得到2.9g淡黄色粉末状固体，HPLC纯度为97.3％。
实施例3
氮气保护下，在100ml的三口瓶中加入醋酸乌利司他5g，乙酸异丙酯40ml，加入乙酸异丙烯酯15ml，对甲苯磺酸0.2g，升温至85～90℃下反应6h，降温至室温，加入少量三乙胺中和，加入25ml水，静置分层，水层二氯甲烷萃取，有机相水洗，蒸干得到油状物。油状物柱层析纯化，得到3.3g淡黄色粉末状固体，HPLC纯度为97.6％。
实施例4
氮气保护下，在100ml的三口瓶中加入醋酸乌利司他5g，乙酸乙酯25ml，加入乙酸异丙烯酯5ml，对甲苯磺酸0.2g，升温至75～80℃下反应16h，降温至室温，加入少量三乙胺中和，加入25ml水，静置分层，水层二氯甲烷萃取，有机相水洗，蒸干得到油状物。油状物柱层析纯化，得到2.2g淡黄色粉末状固体，HPLC纯度为97.1％。
实施例5
氮气保护下，在100ml的三口瓶中加入醋酸乌利司他5g，加入乙酸酐50ml，对甲苯磺酸0.25g，升温至95～100℃下反应16h，降温至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入二氯甲烷，静置分层，水层二氯甲烷萃取，有机相水洗，蒸干得到油状物。油状物柱层析纯化，得到2.2g淡黄色粉末状固体，HPLC纯度为96.3％。
对比例1
对比例1和实施例1相比，区别在于，反应温度为0℃，其他和实施例1相同。对比例1的反应不能进行。
对比例2
对比例2和实施例1相比，区别在于，用0.075g(0.52mmol)70％高氯酸替代0.1g(0.52mmol)对甲苯磺酸，其他和实施例1相同，得到0.9g淡黄色粉末状固体，HPLC纯度为97.1％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.一种醋酸乌利司他杂质对照品的制备方法，其特征是，将醋酸乌利司他在酯化试剂作用下，经过酸性催化剂催化反应得到，所述醋酸乌利司他杂质对照品为17α-乙酰氧基-3-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]雌甾-3,5(10),9(11)-三烯-20-酮；所述酯化试剂为乙酸异丙烯酯或乙酸酐，所述酸性催化剂为对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。
2.如权利要求1所述的醋酸乌利司他杂质对照品的制备方法，其特征是，所述酯化试剂为乙酸异丙烯酯。
3.如权利要求1所述的醋酸乌利司他杂质对照品的制备方法，其特征是，所述酸性催化剂为对甲苯磺酸。
4.如权利要求1-3任一项所述的醋酸乌利司他杂质对照品的制备方法，其特征是，反应温度为50～100℃。
5.如权利要求4所述的醋酸乌利司他杂质对照品的制备方法，其特征是，反应温度为70～90℃。
6.如权利要求1-3任一项所述的醋酸乌利司他杂质对照品的制备方法，其特征是，反应的有机溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁酯的一种或多种。
7.如权利要求6所述的醋酸乌利司他杂质对照品的制备方法，其特征是，反应的有机溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
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