JPS5850239B2 - ４’ ５’ −ジヒドロ −７ アルフア −アルコキシカルボニルスピロ （ アンドロスト −４− エン − １７ ２’ （ ３’ ｈ ） − フラン ） −３ − オンオヨビタイオウノ デルタ １ ４ カゴウブツ ノ セイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４′・５′−ジヒドロ−７α−アルコキシカル
ボニルスピロ〔アンドロスト−４−エン−１７・２′（
３′旦）−フランＪ−３−オン、対応の△１°４化合物
、および中間体に関する。

本発明の新規化合物は一般式（Ｉ） 〔式中、 アルキル部分は炭素原子１ないし７個を 含有し、そして点線は△１不飽和結合の随意の存在を示
す」によって示すことができる。

上記に示されるアルキル基は、メチル、エチルプロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｅ−）チル
、ｔ’ｅｒｔ７”チル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、イソヘキシル、ヘプチルおよ〔式中、ｎは１ない
し７である〕で示される１価の飽和した非環式の直鎖ま
たは分枝鎖の炭化水素基を包含する。

上記化合物はそれらの価値ある生物学的性質の故に有用
である。

即ち、たとえば、それらは利尿性であり；それらは尿中
ナトリウムおよびカリウムニ対スルテスオキシコルチコ
ステロンアセテー）（ＤＣＡ）の作用に対し拮抗する。

ＤＣＡの背型解質作用に拮抗する本化合物の能力は、ロ
ーレンス（Ｄ 、 Ｒ、Ｌａｕｒｅｎｃｅ ）およびバ
シャラソ” （Ａ、Ｌ、 Ｂ ａｃｈａｒａｃｌｌ ）
による６エバリユエイシヨン・オブ・ドラッグ・アクテ
イビテイズ：ファーマコメトリックス（Ｅｖａｌｕａｔ
ｉｏｎ ｏｆＤｒｕｇ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ：
Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ ）”の第■巻の第３
４章にカガワ（Ｃ、Ｍ、 Ｋａｇａｗａ ）によって記
載されたのと実質的に同様の方法でラットに行なわれる
この性質のための標準化試験の結果から証拠づげられる
、そのような試験は次の通りである： 各々体重１５０ないし２００Ｐのチャールズ・リバー・
ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ｒａｔ３
）の雄８匹の１群（第１群）を副腎別除し、その後に角
砂糖および流水で１夜自由摂取させる。

各動物はその後次の連続処置にけす：（ａ）とうもろこ
し油０．１−に溶かしたデスオキシコルチコステロンア
セテー） （ＤＣＡ）１２μ２を皮下注射する；（ｂ）
とうもろこし油または他の生理的に不活性な溶媒たとえ
ば水０．５ｍｌに溶かした試験化合物２．４ ％を経口
または皮下投与する；（Ｃ）約０．９％塩化ナトリウム
水溶液２．５ ｒｒｔｌを皮下注射する。

尿中ナトリウムおよびカリウムを処置後４時間のあいだ
に採取した尿の検体について通常の技術により測定する
。

対照は各群が１５０−２００ｒのチャールズリバーラッ
トの雄８匹からなる第２および第３の群により提供され
る。

対照群は、第■群においてはスピロノラクトン０．３３
■を試験化合物と置換し、その溶液を皮下注射したこと
、他方第■群におイテは試験化合物もスピロノラクトン
も投与しなかったことを除いては第■群と同時にそして
同様に処理する。

ＤＣＡはナトリウム（Ｎａ）保持、カリウム（Ｋ）喪失
、および平均１ｏｇＮａ Ｘ１０／にの対応の減少を導
く。

スピロノラクトンは試験の妥当性の指標として役立ち、
０．３３ｒｖの用量はＤＣＡの作用の５０％拮抗を誘導
することが示されている、〔ホフマン（Ｈｏｆｍａｎ
）等、アーチーブズ・オン・インターナショナル・ファ
ーマコダイナミックス（Ａ ｒｃｈ 、 ｉｎｔ 、
Ｐ ｈａｒｍａｃｏｄｙｎ 。

１６５．４７６（１９６７）〕。

カガワは、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
ｏｇｙ ） 、７４．７２４（１９６４）に、平均ｌｏ
ｇ Ｎａ Ｘ １０ ／に測定７のための、非常に多数
の試験から決定されそして自由度６０に基づく４−ラッ
ト感応当り士０．０８４の標準誤差を報告した。

これから、各８匹のラットの２群のあいだの平均ｌｏｇ
Ｎａ Ｘ １０／Ｋにおける最小有意差（Ｐ＜０．０
５）は±０．１６８と計算できる。

第■群の平均ｌｏｇ Ｎａ Ｘ １０ ／Ｋが第■群の
それに等しいかより大きく、そして後者が第■群の価を
少なくとも０．１６８１０ｇ単位越えるとき、それによ
って示されたＤＣＡの腎電解質作用の拮抗は有意である
ことがわかる。

この方法で試験したとぎ、代表化合物４′・５′−ジヒ
ドロ−７α−メトキシカルボニルスピロ〔アンドロスト
−４−エン−１７・２’（３’Ｈ）−フラン〕−３−オ
ンはＤＣＡの腎電解質作用に有意に拮抗することが認め
られた。

それらの薬理性質の見地において、本発明の化合物は医
薬担体と組合せそして経口投与に適した各種のよく知ら
れた医薬形で投与できる。

１・２−結合が飽和している式（Ｉ）の化合物は、次の
ようにして合成される。

まず４′・５′−ジヒドロスピロ〔アンドロスタ−４・
６−ジニンー１７・２’（３’Ｈ）−フラン〕−３−オ
ンを適当な溶媒中、僅かな塩基性条件下に、アルカリ金
属シアナイドたとえばカリウム シアナイドと接触させ
る。

生成した７α・４−（アミノメチリジン）−５−シアノ
−４′・５′−ジヒドロスピロ〔５β−アントロスタン
−１７・２’（３’Ｈ）−フラン］３−オンをついで冷
水性鉱酸と接触させて４α・７α−カルボニル−５−シ
アノ−４′・５７−ジヒドロスピロ〔５β−アントロス
タン−１７・２’ （３’Ｈ）−フラン」−３−オンを
得る。

４α・７α−カルボニル体をアルカリ金属アルコキサイ
ドと加熱して式（■）′の化合物を得る。

アルカリ金属アルコキサイドは好ましくはナトリウムま
たはカリウム アルコキサイドであり、そしてもしもそ
のように望むならば反応容器中（ｉｎ ５ｉｔｕ ）
でアルカリ金属と低級アルカノールから好適に製造でき
、この目的に好ましいアルカノールはメタノールおよび
エタノールである。

■・２−結合が飽和している式（Ｉ）の化合物の脱水素
は対応の１・２−結合が不飽和である式（Ｉ）の化合物
を生成する。

脱水素は３−ケ）−△４ステロイドを３−ケトー△１°
４ステロイドへ変換するための通常の試薬の使用によっ
て行なわれる。

好ましい試薬は２・３−ジクロロ−５・６−ジシアツー
１・４−ベンゾキノンであり、それは適当な溶媒たとえ
ばベンゼン、キシレンまたはジオキサン中凸４出 この目的に適した他の試薬は二酸化セレンであり、それ
は一般に旦−ブタノール中で△４出発物質と加熱される
。

式（■）の△４または△１°４化合物のアルカリ性加水
分解、引続く鉱酸での処理は対応の式（Ｉ［）〔式中、
点線は上記と同じ意味を有する〕の化合物を生成する。

加水分解は式（Ｉ）の出発物質を水性水酸化ナトリウム
または水メタノール性水酸化カリウムと加熱することに
よって好適に行なわれる。

典型的には、塩酸が引続（酸処理に使用される。

式（ＩＩ）の△４酸は別途に、４α・７α−カルボニル
−５−シアノ−４′・５′−ジヒドロスピロ〔５β−ア
ントロスタン−１７・２’ （ ３’Ｈ ）−フラン〕
−３−オンをメタノール中水酸化カリウムト接触させ、
ついでアルカリ性加水分解し、ついで鉱酸で処理するこ
とによって製造できる。

メタノール中水酸化カリウムとの反応は還流温度におい
て好適に行なわれる。

引続くアルカリ性加水分解は水性メタノール中の水酸化
カリウムを使用して容易に達成でき、他方塩酸が最終工
程における鉱酸として好適に使用される。

式（Ｉ）の化合物の別途製造法は式（ｎ）の化合物の活
性アシル化誘導体をアルカノールと接触させることから
なる。

好ましい実施態様においては、この方法は活性アシル化
誘導体として一般式（） 〔式中、アルキル部分および点線は上記と同じ意味を有
する〕の炭酸無水物を利用する。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ｎ）の対応７−カルボン
酸をアルキル部分が炭素原子１ないし７個を含有するク
ロロギ酸アルキルたとえばクロロギ酸イソブチルまたは
クロロギ酸エチルと、適当な溶媒たとえばテトラヒドロ
フラン中、第三級アミンたとえば４−メチルモルホリン
またはトリエチルアミンの存在において接触させること
によって容易に合成できる。

無水物はそれをアルカノールと反応させるのに先立って
単離するのがしばしば好ましいけれども、そうすること
は必要ではない。

この方法は本発明のエステル、特に７α−置換基のアル
キル部分が２個もしくはそれ以上の炭素原子を含有する
ものへの高度に望ましい経路を提供する。

本発明は以下の実施例からより完全になるであろう。

それらの実施例において他に特定しない限り、温度は摂
氏塵（度Ｃ）で与えてあり、そして物質の量は重量部で
表現されている。

重量部と容量部との関係はダラムとミリリットルとの間
に存在するものに等しい。

例１ ４／ −５７−ジヒドロスピロ〔アンドロスタ−４・６
−ジニンー１７・２’（３’Ｈ）−フラン〕−３−オン
２９．２部、カリウム シアナイド２３．３部、メタノ
ール２２１部、水７５部および酢酸エチル３４．２部の
溶液を還流下沸点で５時間加熱した。

反応混合物をついで冷却し、減圧下に溶媒を除去し、そ
して水で希釈して褐色のゴム状沈澱を得た。

その混合物をメチレンクロライドで抽出し、そして有機
層を分離し、そして６Ｎ塩酸で抽出した。

酸性層をメチレンクロライドで洗滌した。

温度ヲ３５度Ｃ以下に維持しながら、酸性層を５０％水
酸化ナトリウム水溶液で中和して黄褐色（ｊａｎ ）沈
澱を得た。

その沈澱なｒ過により分離し、水で充分に洗滌しそして
乾燥して、７α・４−（アミノメチリジン）−５−シア
ノ−４′・５′−ジヒドロスピロ〔５β−アントロスタ
ン−１７・２’（３’Ｈ）−フランツ−３−オンを得た
。

その化合物はアセトンから再結晶の後約２５４−２５７
度Ｃで熔融する。

上記の６Ｎ塩酸での抽出および引続（メチレンクロライ
ドで０酸性層の洗滌の後、メチレンクロライド層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で２回洗滌し、ついで硫酸ナトリ
ウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒の除去は残渣を与え、それをシリカ上クロマトグラ
フィした。

ベンゼン中の５％（容量）酢酸エチルによる溶出は粗生
成物を与え、それをシリカ上クロマトグラフィによって
更に精製し、溶出溶媒としてベンゼン中の５％（容量）
酢酸エチルを再び使用し、ついでエチルエーテルから再
結晶した。

かくして、融点約１８６１９１度Ｃの７α−シアノ−４
′・５′−ジヒドロスピロ〔アンドロスト−４−エン−
１７・２’（３’Ｈ）−フランツ−３−オンが得られた
。

この化合物は価値ある生物学的性質を有する。

特に、それは利尿性である：それは尿中ナトリウムおよ
びカリウムに対するデスオキシコルチコステロンアセテ
ー）（ＤＣＡ）の作用と拮抗する。

この化合物は別途に、４′・５′−ジヒドロスピロ〔ア
ンドロスタ−４・６−ジニンー１７・２’（３’Ｈ）−
７ラン〕−３−オンをカリウムシアナイドと、溶媒系た
とえば酢酸−水−ジメチルスルホキサイド中で加熱する
ことによって製造できる。

例２ アセトン３９，５部およびＩＮ塩酸５０容量部中の７α
・４−（アミノメチリジン）−５−シアノ−４′・５′
−ジヒドロスピロ〔５β−アントロスタン−１７・２’
（３’Ｈ）−フラン、１−３−オン２．３９部の泥状物
を攪拌しなから４５−５５度Ｃで２４時間加熱した。

反応混合物をついで減圧下に濃縮した。

残留黄色ゴムをシリカゲル上クロマトグラフィし、酢酸
エチルとベンゼンの１：９（容量）混合物を溶出溶媒と
して使用した。

かくして、酢酸エチルとｎ−へキサンの混合物から再結
晶の後に約１８２−１８５度Ｃで熔融する４α・７α−
カルボニル−５−シアノ−４′・５′−ジヒドロスピロ
〔５β−アントロスタン−１７・２’（３’Ｈ）−フラ
ン９−３−オンが得られた。

例３ 金属ナトリウム２．２部とメタノール１５８部の反応に
より製造したナトリウムメトキサイドに、４α・７α−
カルボニル−５−シアン−４′・５′−ジヒドロスピロ
〔５β−アントロスタン−１７・２’（３’）Ｉ ）−
フラン〕−３−オン３．１部を加えた。

生成した溶液を窒素雰囲気下に２２時間還流した。

反応混合物をついで冷却し、希塩酸で酸性化し、４０度
Ｃ以下の温度を維持しながら減圧下に溶媒を除去した。

生成したゴムと水の泥状物を水１００部で希釈し、そし
てメチレンクロライド抽出した。

有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液および５％重炭酸カ
リウム水溶液で順次洗滌し、ついで硫酸ナトリウムおよ
び硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてシリカ上クロマト
グラフィし、展開溶媒として酢酸エチルとベンゼンの混
合物を使用した。

ベンゼン中の５％（容量）酢酸エチルでの溶出は４′・
５′−ジヒドロ−７α−メトキシカルボニルスピロ〔ア
ンドロスト−４−エン−１７・２′（３’Ｈ）−７ラン
〕−３−オンを与えた。

この生成物は酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物から再
結晶の後約１２０−１２２度Ｃで熔融する。

例４ 例３で使用したナトリウムメトキサイドの当量のナトリ
ウムエトキサイドへの置換は、そこに詳記した方法によ
り、４′・５′−ジヒドロ−７α−エトキシカルボニル
スピロ〔アンドロスト−４−エン−１７・２’（３’Ｈ
）−フランツ−３−オンを与えた。

例５ ジオキサン１５４．５部中の４′・５′−ジヒドロ〜７
α−メトキシカルボニルスピロ〔アンドロスト−４−エ
ン−１７・２’（３’Ｈ）−フラン〕−３−オン３．１
９部および２・３−ジクロロ−５・６−ジシアツー１・
４−ベンゾキノン２．５ 部の混合物を還流下沸点で２
４時間加熱した。

反応混合物をついで減圧下に濃縮し、そしてメチレンク
ロライドを残渣に加えた。

形成した沈澱をｒ過により除去し、そしてｔ液を先ず２
％亜硫酸ナトリウム水溶液で、ついで飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で抽出し、ついで硫酸ナトリウムおよび硫酸マ
グネシウムで乾燥した。

減圧下溶媒の除去は残渣を与え、それをついでシリカゲ
ル上クロマトグラフィし、溶出溶媒として酢酸エチルと
ベンゼンの混合物を使用した。

この様にして、４′・５′−ジヒドロ−７α−メトキシ
カルボニルスピロ〔アントロスタート４−ジエン−１７
・２’（３’Ｈ）−フランツ−３−オンが得られた。

上記で使用した４′・５′−ジヒドロ−７α−メトキシ
カルボニルスピロ〔アンドロスト−４−エン−１７・２
’（３’Ｈ）−フラン、１−３−オンの代りに当量の４
′・５′−ジヒドロ−７α−エトキシカルボニルスピロ
〔アンドロス）−４−エン−１７・２’（３’Ｈ）−フ
ランツ−３−オンを使用する上記方法の繰返しは、４′
・５′−ジヒドロ−７α−エトキシカルボニルスピロ〔
アントロスタート４−ジエン−１７・２’（３’Ｈ）−
フランＪ−３−オンを与えた。

例６ メタノール８部中の４′・５′−ジヒドロ−７α−メト
キシカルボニルスピロ〔アンドロス）−４−エン−１７
・２’（３’Ｈ）−フラン〕−３−オン約１部および水
性５％水酸化カリウム１２部の溶液を窒素雰囲気中、還
流下沸点において６時間加熱し、ついでメタノールを真
空蒸留により除去し、そして水性残渣を水２５部で希釈
した。

生成した溶液をメチレンクロライドで抽出し、ついで激
しく攪拌しつつ３％塩酸で酸性化した。

かく得られた顆粒状沈澱をｔ過しそして乾燥して、４′
・５′−ジヒドロ−３−オキソスピロ〔アンドロスト−
４−エン−１７・２’（３’Ｈ）−フラン〕−７α−カ
ルボン酸を得た。

例７ 窒素下−１５度Ｃにおけるテトラヒドロフラン６００部
中の４′・５′−ジヒドロ−３−オキソスピロ〔アンド
ロスト−４−エン−１７・２’（３’Ｈ）−フラン」−
７α−カルボン酸８０ｓおよび４−メチルモルホリン２
０部の溶液に、攪拌しつつクロロギ酸イソブチル２８部
を加えた。

沈澱が直ちに形成した。

攪拌を１０分間続け、ついで反応混合物を１過し、そし
てＦ液の溶媒を真空蒸留により除去した。

残留した黄色の油は約１６時間の冷却の後に結晶化した
。

かく単離された物質は、４′・５’−−）ヒドロ−３−
オキソスピロ〔アンドロスト−４−エン−１７・２’（
３’Ｈ）−フラン〕−７α−カルボン酸とインブトキシ
ギ酸との無水物であった。

４′・５′−ジヒドロ−３−オキソスピロ〔アンドロス
ト−４−エン−１７・２’（３’Ｈ）−フラン〕−７α
−カルボン酸の無水物１０１．５部のインブトキシギ酸
による溶液を２−プロパツール１５６０部中にとかした
。

この溶液を４８時間還流し、ついで溶媒を真空蒸留によ
り除去した。

残渣を酢酸エチルに取り、５％重炭酸カリウム水溶液で
３回そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回抽出し、つ
いで硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を真空中で除去し、そして残留したゴムをシリカ上
クロマトグラフィし、展開溶媒として酢酸エチルとベン
ゼンの混合物を使用した。

ベンゼン中の５％（容量）酢酸エチルでの溶出は４′・
５′−ジヒドロ−７α−イソプロポキシカルボニルスピ
ロ〔アンドロスト−４−エン−１７・２’（３’Ｈ）−
フランク−３−オンを与えた。

なお、本発明は次の態様を包含する。

（１）アルカリ金属シアナイドがカリウム シアナイド
でありそしてアルカリ金属アルコキサイドがナトリウム
またはカリウム アルコキサイドであるが、特許請求の
範囲の（ａ碩に従う方法。

（２） ４α・７α−カルボニル−５−シアノ−ジヒ
ドロスピロ〔５β−アントロスタン−１７・（３’Ｈ）
−フランク−３−オンをナトリウムメトキサイドと接触
させることを特徴とする、４′・５′−ジヒドロ−７α
−メトキシカルボニルスピロ〔アンドロスト−４−エン
−１７・２’（３’Ｈ）−フランク−３−オンの製造法
。

（３３４’・５′−ジヒドロスピロ〔アンドロスト−４
・６−ジニンー１７・２’ （３’Ｈ）−フラン」−３
−オンを適当な溶媒中、僅かな塩基性条件下にアルカリ
金属シアナイドと接触させ、そして反応混合物の中和し
た水抽出液から所望の生成物を単離することを特徴とす
る、７α・４−（アミノメチリジン）−５−シアノ−４
′・５′−ジヒドロスピロ〔５β−アントロスタン−１
７・２’ （３’ｆ（）−フランク−３−オンの製造法
。

（４）アルカリ金属シアナイドがカリウム シアナイド
である、前記（３）に従う方法。

（５） ７α・４−（アミノメチリジン）−５−シア
・ノー４′・５′−ジヒドロスピロ〔５β−アントロス
タン−１７・２’（３’Ｈ）−フランク−３−オンを冷
水性鉱酸と接触させることを特徴とする、４α・７α−
カルボニル−５−シフ／−４’・５′−ジヒドロスピロ
〔５β−アントロスタン−１７・２’（３’Ｈ）−７ラ
ン〕−３−オンの製造法。

（６） ４’・５７−ジヒドロスピロ〔アンドロスト
−４・６−ジニンー１７・２’（３’Ｈ）−フランＪ−
３−オンを、適当な溶媒中、僅かな塩基性条件下に、ア
ルカリ金属シアナイドと接触させ、そして反応混合物の
有機抽出液から所望の生成物を単離スることを特徴とす
る、７α−シアノ−４′・５’−ジヒドロスピロ〔アン
ドロスト−４−エン−１７・２’（３’Ｈ）−フランク
−３−オンの製造法。

（７）アルカリ金属シアナイドがカリウム シアナイド
である、前記（６）に従う方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １４′・５’−ジヒドロスピロ〔アンドロスタ−４・６
   −ジニンー１７・２’（３’Ｈ）−フラン〕−３−オン
   を、適当な溶媒中、僅かな塩基性条件下にアルカリ金属
   シアナイドと、そして冷水性鉱酸と連続的に接触させ、
   そして最後にアルカリ金属アルコキサイドと加熱して１
   ・２−結合が飽和している、 〔式中、アルキル部分は炭素原子１ 含有する。 〕の化合物の製造法。２式 ないし７個を の化合物を脱水素して対応の△１ ′４化合物を生成さ
   せることから成る、 式 〔式中、アルキル部分は炭素原子１ないし含有する。 〕の化合物の製造法。３式 〔式中、アルキル部分は炭素原子１ないし７個を含有し
   、そして点線は△１不飽和結合の随意の存在を示す〕の
   化合物を炭素原子１ないし７個のアルカノールと接触さ
   せることから成る、 〔式中、アルキル部分は炭素原子１な℃・し７個を含有
   し、そして点線は△１不飽和結合の随意の存在を示す〕
   の化合物の製造法。