CN117624276A - 一种醋酸环丙孕酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种醋酸环丙孕酮的制备方法。具体地，所述方法包括如下所示的步骤。本发明的方法原料易得，生产成本低，环境友好、产率高，非常适合醋酸环丙孕酮的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体涉及一种醋酸环丙孕酮的制备方法。
背景技术
醋酸环丙孕酮常用名环丙氯地孕酮，英文名Cyproterone acetate又称为环丙孕酮醋酸酯、环丙孕酮酯、色普龙、色普龙醋酸酯，是一种雄性激素拮抗剂，具有很强的抗雄性激素作用，也有孕激素活性，临床可用于治疗男性前列腺肥大及前列腺癌，青春期早熟、妇女多毛症、痤疮、严重的多毛症，重度雄激素性脱发等，其中还有一个重要的功能是降低男性性欲倒错的性欲等，副作用较少，市场应用广泛，但是传统工艺在合成工艺过程中步骤较长，工序复杂生产周期长。
目前醋酸环丙孕酮的制备方法，主要以1,4,6-三烯-3,20-二酮-17α-羟基黄体酮为原料，依次经过缩酮反应、环丙反应、乙酰化反应、环氧反应、氯化开环反应、环合反应，公开号为CN108948121A的中国专利文献公开了上述制备方法，该制备方法中起始原料1,4,6-三烯-3,20-二酮-17α-羟基黄体酮，制备同样需要以17α羟基黄体酮为最初起始原料合成或发酵制得；该制备工艺路线长，工序复杂，存在生产成本高，环境不友好的缺陷。其工艺路线如下：
因此，本领域需要提供原料易得，生产成本低，环境友好、产率高的醋酸环丙孕酮的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的原料易得，生产成本低，环境友好、产率高的醋酸环丙孕酮制备方法。
本发明提供了一种醋酸环丙孕酮的制备方法，包括步骤：
(a)在催化剂存在下，使17α羟黄体酮(1)与原甲酸三乙酯发生醚化反应生成中间体1，然后使中间体1与四氯苯醌发生脱氢反应生成化合物(2)；
(b)使化合物(2)与过氧酸发生环氧化反应，生成化合物(3)；
(c)使化合物(3)与乙酰氯反应生成化合物(4)；
(d)在对甲苯磺酸存在下，使化合物(4)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)反应生成化合物(5)；和
(e)在氢化钠存在下，使化合物(5)和碘化三甲基亚砜反应，生成化合物(5)醋酸环丙孕酮；
在另一优选例中，步骤(a)中，所述7α羟黄体酮(1)与原甲酸三乙酯的反应在有机溶剂A中进行，较佳地，所述有机溶剂A选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合；较佳地，有机溶剂A的体积用量(mL/mg)为底物17α羟黄体酮(1)的1～3倍。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述催化剂选自下组：对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐或吡啶溴酸盐，较佳地所述催化剂重量用量为底物17α羟黄体酮(1)的0.01～0.2倍。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述中间体1与四氯苯醌的反应在有机溶剂B中进行，较佳地，所述有机溶剂B选自下组：丙酮、丁酮，或其组合；较佳地，所述有机溶剂B的体积用量为底物17α羟黄体酮(1)的3～10倍。
在另一优选例中，步骤(a)中，17α羟基黄体酮和原甲酸三乙酯和四氯苯醌投料重量比为1：0.3～1，较佳地，1：0.5～0.8。
在另一优选例中，步骤(a)中，17α羟基黄体酮和四氯苯醌投料重量比为1：0.5～1.5，较佳地，1：0.6～1.0。
在另一优选例中，步骤(a)中，17α羟黄体酮(1)与原甲酸三乙酯的反应的温度为30-50℃，较佳地40～45℃。
在另一优选例中，步骤(a)中，17α羟黄体酮(1)与原甲酸三乙酯的反应的时间为2-6h，较佳地，3-5h。
在另一优选例中，步骤(a)中，中间体1与四氯苯醌的反应的温度为30-50℃，较佳地40～45℃。
在另一优选例中，步骤(a)中，中间体1与四氯苯醌的反应的时间为2-12h，较佳地，3-10h。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述过氧酸通过醋酸乙酯、苯酐和双氧水反应得到。
在另一优选例中，所述醋酸乙酯、苯酐和双氧水的投料重量比为1：0.05-0.2：0.3-0.8，较佳地，1：0.1-0.15：0.4-0.6。
在另一优选例中，化合物(2)与过氧酸的投料摩尔比为1：0.8-2，更佳地1：1-1.2。
在另一优选例中，化合物(2)与醋酸乙酯的投料重量比为1：3～6；较佳地，1：4～5。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述化合物(2)与过氧酸的反应在有机溶剂C中进行，较佳地，所述有机溶剂C为乙酸乙酯，较佳地，有机溶剂C重量用量为脱氢物(2)的3-10倍，较佳地4-6倍。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述反应的温度为25±5℃，较佳地25±2℃。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述反应的时间为10-20h，较佳地12-16h。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述反应在有机溶剂D中进行，较佳地，所述有机溶剂D选自下组：二氯甲烷、苯、甲苯，或其组合，较佳地，有机溶剂D的体积用量为底物化合物(3)的3～20倍，较佳地10～18倍。
在另一优选例中，步骤(c)中，化合物(3)：乙酰氯的重量比为1：0.1～1，较佳地，1：0.2～0.5。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述反应的温度为0±5℃，较佳地0-5℃。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述反应的时间为3-10h，较佳地4-5h。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述反应在有机溶剂E中进行，较佳地，所述有机溶剂E选自下组：苯、二氧六环、甲苯，或其组合,较佳地，化合物(4)：有机溶剂E的重量用量配比为1：5～20，较佳地1：10～18。
在另一优选例中，步骤(d)中，化合物(4)：对甲苯磺酸的重量用量配比为1：0.01～0.2，较佳地，1：0.02～0.1。
在另一优选例中，步骤(d)中，化合物(4)：DDQ重量用量配比为1：0.5～1.2，较佳地，1：0.8～1.0。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述反应的温度为75-90℃，较佳地80-85℃。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述反应的时间为1-6h，较佳地2-3h。
在另一优选例中，步骤(e)中，所述反应在有机溶剂F中进行，较佳地，所述有机溶剂F选自下组：二甲基亚砜(DMSO)、丙酮、二甲基甲酰胺，或其组合，较佳地，所述有机溶剂F的重量用量为化合物(5)的1～3倍。
在另一优选例中，步骤(e)中，化合物(5)：氢化钠的重量用量配比为1：0.01～0.3，较佳地1：0.02～0.1。
在另一优选例中，步骤(e)中，化合物(5)：碘化三甲基亚砜的重量用量配比为1：0.1～1，较佳地1：0.2～0.5。
在另一优选例中，步骤(e)中，所述反应的温度为0±5℃，较佳地0±2℃。
在另一优选例中，步骤(e)中，所述反应的时间为3-10h，较佳地4-6h。
在另一优选例中，所述步骤(a)包括：
1)醚化脱氢反应：向有机溶剂A中加入原甲酸三乙酯，再投入17α羟黄体酮(1)，常温搅拌20～50分钟，加入催化剂，升温至40～45℃保温反应3～5小时，反应结束后加入三乙胺，调中性，浓缩至干；在溶剂B中，再投入四氯苯醌，控制温度30～50℃保温反应3～10小时得到化合物(2)。
在另一优选例中，步骤(a)还包括步骤：反应结束后，浓缩至干；碱水水析；过滤、水洗、干燥得到脱氢物(2)。
在另一优选例中，所述步骤(b)包括：
2)环氧反应：将醋酸乙酯、苯酐和双氧水混合，控温于25-30℃搅拌反应10-15小时，搅拌下加入硫酸铵，静置分去水层，再加入无水硫酸钠干燥得过酸；向有机溶剂C中投入脱氢物(2)，控温于25±2℃缓慢将制备好的过酸滴加到反应液，保温反应10-20小时得到化合物(3)。
在另一优选例中，步骤(b)还包括步骤：用碳酸钠水溶液中和反应液、静置分液、用二氯甲烷萃取水层，合并有机相，减压浓缩至干得到环氧物(3)。
在另一优选例中，所述步骤(c)包括：
3)乙酰化反应：用有机溶剂D溶解环氧物(3)，搅拌降温至0±5℃，缓慢滴加乙酰氯，控制温度0-5℃，反应4-5小时得化合物(4)。
在另一优选例中，步骤(c)还包括步骤：向反应液中加入三乙胺调节中性，加入适量水，搅拌静置分层，水洗中性；浓缩、降温过滤，烘干得到乙酰化物(4)。
在另一优选例中，所述步骤(d)包括：
4)脱氢反应：在有机溶剂E中,加入化合物(4)和DDQ及对甲苯磺酸，搅拌升温至81～85℃，保温2～3小时得化合物(5)。
在另一优选例中，步骤(d)还包括步骤：将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，加入三氯甲烷和水，搅拌2-3h，静置分层，再水洗有机层至中性，浓缩有机层，甲醇夹带两次，降温过滤，烘干得到氯化脱氢物(5)。
在另一优选例中，所述步骤(e)包括：
在氮气保护下向有机溶剂F中加入碘化三甲基亚砜和氢化钠，降温至5±5℃搅拌；然后，继续降温至0℃加入化合物(5)并搅拌3-10小时得到醋酸环丙孕酮(6)。
在另一优选例中，步骤(e)还包括步骤：将混合物在室温下放置；将混合物倒入降温好的盐酸水溶液中，过滤沉淀物并用水洗涤，异丙基醚重结晶，得到白色粉末状的醋酸环丙孕酮(6)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一种新的醋酸环丙孕酮制备方法。本发明以17α羟基黄体酮原料通过全合成制备醋酸环丙孕酮，与现有技术相比，本发明的方法原料易得，生产成本低，环境友好，而且产率高，非常适合工业化大规模生产。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“室温”或“常温”是指温度为4-40℃，较佳地，25±5℃。
本发明的主要优点包括：
1.本发明提供了一种新的醋酸环丙孕酮制备方法，特别是本发明采用了特定的反应步骤高效地合成了化合物(2)、化合物(3)和化合物(4)。
2.本发明的方法原料易得(与现有技术相比，17α羟黄体酮(1)的获得无需发酵步骤)、生产成本低，环境友好，而且产率高(总收率高达90％以上)，非常适合工业化大规模生产。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
具体包括以下制备步骤：
1)醚化脱氢反应：向反应瓶抽入20ml无水乙醇、6.3g原甲酸三乙酯，再投入17α羟黄体酮10g，常温搅拌20分钟，加入0.5g吡啶盐酸盐，升温至40～45℃保温反应4～5小时，加入0.5g三乙胺，调节PH值7-8，转移至浓缩瓶中，减压浓缩至无馏份。向浓缩瓶加入50g丙酮和20g水，转移至三口瓶，再投入8g四氯苯醌，控制温度34～38℃保温反应5～6小时。转移至浓缩瓶，减压浓缩，控制内温≤45℃，浓缩至无馏份；用6g氢氧化钠配制为2.5％片碱水水析，搅拌0.5小时；放料离心、水洗至中性，干燥得到9.5g脱氢物(2)中间体。
2)环氧反应：在反应瓶中加入210g醋酸乙酯，加入28.5苯酐和90g双氧水，控温于25-30℃搅拌反应约13小时，搅拌下加入20g硫酸铵，静置分去水层，再加入10g无水硫酸钠干燥得过酸；在另一反应瓶加入40g乙酸乙酯再投入9.5g脱氢物(2)，控温于25±2℃缓慢将制备好的过酸滴加到反应液，保温反应15小时；用事先准备好的碳酸钠水溶液中和反应液、静置分液、用30g二氯甲烷萃取水层，合并有机相，减压浓缩至干得到环氧物(3)不出料直接投下一步反应。
3)乙酰化反应：用150g甲苯溶解浓缩干的环氧物(3)，搅拌降温至0℃，缓慢滴加4g乙酰氯，控制温度0-5℃，反应4-5小时；加入适量三乙胺调节中性，加入适量水，搅拌静置分层，水洗中性。浓缩、降温过滤，烘干得到10.7g乙酰化物(4)。
4)脱氢反应：在反应瓶中加入168.5g二氧六环，再加入10.7g乙酰化物(4)和8.56gDDQ及0.214g对甲苯磺酸，搅拌升温至81～85℃，保温2～3小时，过滤，滤液减压浓缩至干，加入83g三氯甲烷和水，搅拌2-3h，静置分层，再水洗有机层至中性，浓缩有机层，10.7g甲醇夹带两次，降温过滤，烘干得到9.8g氯化脱氢物(5)。
5)环丙反应：向反应瓶加入20g二甲基亚砜(DMSO)，氮气保护下加入2.5g碘化三甲基亚砜和的0.16g氢化钠，降温至5℃搅拌30分钟。然后，继续降温至0℃加入9.8g氯化脱氢物(5)并搅拌5小时。将混合物在室温下放置24小时。将混合物倒入降温好的盐酸水溶液中，过滤沉淀物并用水洗涤。从异丙基醚中重结晶，得到白色粉末状的9.7g醋酸环丙孕酮，总质量收率97.0％，HPLC含量99.61％，最大单杂0.16％。
实施例2
具体包括以下制备步骤：
1)醚化脱氢反应：向反应瓶抽入20ml无水甲醇、6.3g原甲酸三乙酯，再投入17α羟黄体酮10g，常温搅拌20分钟，加入0.5g对甲苯磺酸，升温至40～45℃保温反应4～5小时，加入0.5g三乙胺，调节PH值7-8，减压浓缩至无馏份。向加入50g丙酮和20g水，再投入8g四氯苯醌，控制温度34～38℃保温反应5～6小时。减压浓缩，控制内温≤45℃，浓缩至无馏份；用6g氢氧化钠配制为2.5％片碱水水析，搅拌0.5小时；放料离心、水洗至中性，干燥得到9.1g脱氢物(2)中间体。
2)环氧反应：在反应瓶中加入180g醋酸乙酯，加入25.5苯酐和80g双氧水，控温于25-30℃搅拌反应约13小时，搅拌下加入18g硫酸铵，静置分去水层，再加入10g无水硫酸钠干燥得过酸；在另一反应瓶加入40g乙酸乙酯再投入9.1g脱氢物(2)，控温于25±2℃缓慢将制备好的过酸滴加到反应液，保温反应15小时；用事先准备好的碳酸钠水溶液中和反应液、静置分液、用30g二氯甲烷萃取水层，合并有机相，减压浓缩至干得到环氧物(3)不出料直接投下一步反应。
3)乙酰化反应：用130g苯溶解浓缩干的环氧物(3)，搅拌降温至0℃，缓慢滴加3.5g乙酰氯，控制温度0-5℃，反应4-5小时；加入适量三乙胺调节中性，加入适量水，搅拌静置分层，水洗中性。浓缩、降温过滤，烘干得到10.1g乙酰化物(4)。
4)脱氢反应：在反应瓶中加入150g二氧六环，再加入10.1g乙酰化物(4)和8gDDQ及0.2g对甲苯磺酸，搅拌升温至81～85℃，保温2～3小时，过滤，滤液减压浓缩至干，加入75g三氯甲烷和水，搅拌2-3h，静置分层，再水洗有机层至中性，浓缩有机层，10.1g甲醇夹带两次，降温过滤，烘干得到9.2g氯化脱氢物(5)。
5)环丙反应：向反应瓶加入20g二甲基甲酰胺，氮气保护下加入2.4g碘化三甲基亚砜和的0.16g氢化钠，降温至5℃搅拌30分钟。然后，继续降温至0℃加入9.2g氯化脱氢物(5)并搅拌5小时。将混合物在室温下放置24小时。将混合物倒入降温好的盐酸水溶液中，过滤沉淀物并用水洗涤。从异丙基醚中重结晶，得到白色粉末状的9.05g醋酸环丙孕酮，总质量收率90.5％，HPLC含量99.56％，最大单杂0.19％。
由上可见，通过本发明的方法能够高产率、高纯度的制备醋酸环丙孕酮，而且原料易得，生产成本低，环境友好，非常适合大规模生产。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种醋酸环丙孕酮的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(a)在催化剂存在下，使17α羟黄体酮(1)与原甲酸三乙酯发生醚化反应生成中间体1，然后使中间体1与四氯苯醌发生脱氢反应生成化合物(2)；
(b)使化合物(2)与过氧酸发生环氧化反应，生成化合物(3)；
(c)使化合物(3)与乙酰氯反应生成化合物(4)；
(d)在对甲苯磺酸存在下，使化合物(4)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)反应生成化合物(5)；和
(e)在氢化钠存在下，使化合物(5)和碘化三甲基亚砜反应，生成化合物(5)醋酸环丙孕酮；
2.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，步骤(a)具有一个或多个选自下组的技术特征：
所述7α羟黄体酮(1)与原甲酸三乙酯的反应在有机溶剂A中进行，较佳地，所述有机溶剂A选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合；较佳地，有机溶剂A的体积用量(ml/mg)为底物17α羟黄体酮(1)的1～3倍；
所述催化剂选自下组：对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐或吡啶溴酸盐，较佳地所述催化剂重量用量为底物17α羟黄体酮(1)的0.01～0.2倍；
所述中间体1与四氯苯醌的反应在有机溶剂B中进行，较佳地，所述有机溶剂B选自下组：丙酮、丁酮，或其组合；较佳地，所述有机溶剂B的体积用量为底物17α羟黄体酮(1)的3～10倍；
17α羟基黄体酮和原甲酸三乙酯和四氯苯醌投料重量比为1：0.3～1，较佳地，1：0.5～0.8；
17α羟基黄体酮和四氯苯醌投料重量比为1：0.5～1.5，较佳地，1：0.6～1.0；
17α羟黄体酮(1)与原甲酸三乙酯的反应的温度为30-50℃，较佳地40～45℃；
17α羟黄体酮(1)与原甲酸三乙酯的反应的时间为2-6h，较佳地，3-5h；
中间体1与四氯苯醌的反应的温度为30-50℃，较佳地40～45℃；和/或
中间体1与四氯苯醌的反应的时间为2-12h，较佳地，3-10h。
3.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，步骤(b)具有一个或多个选自下组的技术特征：
所述过氧酸通过醋酸乙酯、苯酐和双氧水反应得到；
所述醋酸乙酯、苯酐和双氧水的投料重量比为1：0.05-0.2：0.3-0.8，较佳地，1：0.1-0.15：0.4-0.6；
化合物(2)与过氧酸的投料摩尔比为1：0.8-2，更佳地1：1-1.2；
化合物(2)与醋酸乙酯的投料重量比为1：3～6；较佳地，1：4～5；
所述化合物(2)与过氧酸的反应在有机溶剂C中进行，较佳地，所述有机溶剂C为乙酸乙酯，较佳地，有机溶剂C重量用量为脱氢物(2)的3-10倍，较佳地4-6倍；
所述反应的温度为25±5℃，较佳地25±2℃；和/或
所述反应的时间为10-20h，较佳地12-16h。
4.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，步骤(c)具有一个或多个选自下组的技术特征：
所述反应在有机溶剂D中进行，较佳地，所述有机溶剂D选自下组：二氯甲烷、苯、甲苯，或其组合，较佳地，有机溶剂D的体积用量为底物化合物(3)的3～20倍，较佳地10～18倍；
化合物(3)：乙酰氯的重量比为1：0.1～1，较佳地，1：0.2～0.5；
所述反应的温度为0±5℃，较佳地0-5℃；和/或
所述反应的时间为3-10h，较佳地4-5h。
5.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，步骤(d)具有一个或多个选自下组的技术特征：
所述反应在有机溶剂E中进行，较佳地，所述有机溶剂E选自下组：苯、二氧六环、甲苯，或其组合,较佳地，化合物(4)：有机溶剂E的重量用量配比为1：5～20，较佳地1：10～18；
化合物(4)：对甲苯磺酸的重量用量配比为1：0.01～0.2，较佳地，1：0.02～0.1；
化合物(4)：DDQ重量用量配比为1：0.5～1.2，较佳地，1：0.8～1.0；
所述反应的温度为75-90℃，较佳地80-85℃；和/或
所述反应的时间为1-6h，较佳地2-3h。
6.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，步骤(e)具有一个或多个选自下组的技术特征：
所述反应在有机溶剂F中进行，较佳地，所述有机溶剂F选自下组：二甲基亚砜(DMSO)、丙酮、二甲基甲酰胺，或其组合，较佳地，所述有机溶剂F的重量用量为化合物(5)的1～3倍；
化合物(5)：氢化钠的重量用量配比为1：0.01～0.3，较佳地1：0.02～0.1；
化合物(5)：碘化三甲基亚砜的重量用量配比为1：0.1～1，较佳地1：0.2～0.5；
所述反应的温度为0±5℃，较佳地0±2℃；和/或
所述反应的时间为3-10h，较佳地4-6h。
7.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)包括：
醚化脱氢反应：向有机溶剂A中加入原甲酸三乙酯，再投入17α羟黄体酮(1)，常温搅拌20～50分钟，加入催化剂，升温至40～45℃保温反应3～5小时，反应结束后加入三乙胺，调中性，浓缩至干；在溶剂B中，再投入四氯苯醌，控制温度30～50℃保温反应3～10小时得到化合物(2)。
8.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)包括：
环氧反应：将醋酸乙酯、苯酐和双氧水混合，控温于25-30℃搅拌反应10-15小时，搅拌下加入硫酸铵，静置分去水层，再加入无水硫酸钠干燥得过酸；向有机溶剂C中投入脱氢物(2)，控温于25±2℃缓慢将制备好的过酸滴加到反应液，保温反应10-20小时得到化合物(3)。
9.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)包括：
3)乙酰化反应：用有机溶剂D溶解环氧物(3)，搅拌降温至0±5℃，缓慢滴加乙酰氯，控制温度0-5℃，反应4-5小时得化合物(4)。
10.如权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)包括：
在氮气保护下向有机溶剂F中加入碘化三甲基亚砜和氢化钠，降温至5±5℃搅拌；然后，继续降温至0℃加入化合物(5)并搅拌3-10小时得到醋酸环丙孕酮(6)。
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