CN103145785A - 一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法 - Google Patents

一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，属于甾体药物合成技术领域。其包括以下工艺步骤：1）以17α-羟黄体酮、无水乙醇和原甲酸三乙酯为原料进行醚化反应，反应结束后进行酸碱中和至酸性；2）步骤1）得到的反应物中加入甲苯作为反应溶剂，并通入N2保护，再加入二氯二氰基苯醌进行脱氢反应，反应结束后依次进行过滤、浓缩和干燥，得到醋酸环丙孕酮脱氢物。本发明应用了高效一锅煮合成法，使原本的2次出料合并成一次完成，原料中6-位氢离子经醚化过程被激活，使双脱氢反应一步完成，产品收率达80～83%，缩短了反应周期，提高了劳动生产率，减少设备投资及使用溶剂的种类和使用数量，减少了环境污染，降低了工厂的生产成本。

Description

一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法
技术领域
本发明属于甾体药物合成技术领域，具体涉及一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法。
背景技术
醋酸环丙孕酮脱氢物，其结构式如式（1）所示，属孕激素醋酸环丙孕酮的前期中间体。醋酸环丙孕酮为抗雄激素类药物能治疗不能手术的前列腺癌，抑制女性机体所产生的雄激素的影响，从而可以治疗雄激素产生过多或对雄激素特殊敏感所致的疾病。对痤疮和皮脂溢发生起重要作用的皮脂腺功能的增加有抑制作用。
目前在临床被广泛应用，国际市场上一直十分畅销，居激素类前茅。原醋酸环丙孕酮脱氢物是原料经2步脱氢反应，2步出料干燥所得，反应过程辅料消耗多，并应用了剧毒品4-氯苯醌，环境污染严重，2步合成收率低，仅为65%。
 
Figure 160076DEST_PATH_IMAGE001
式（1）
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种新的、简单的、无污染和低能耗的醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法的技术方案。
所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
1）以17α-羟黄体酮、无水乙醇和原甲酸三乙酯为原料，在温度38～42℃下进行醚化反应，上述的17α-羟黄体酮、无水乙醇和原甲酸三乙酯的投料重量比为1:1.2～2.0:0.4～0.8，反应结束后进行酸碱中和至酸性；
2）步骤1）得到的反应物中加入甲苯作为反应溶剂，并通入N2保护，再加入二氯二氰基苯醌在温度85～90℃下进行脱氢反应，上述的二氯二氰基苯醌和17α-羟黄体酮的投料重量比为0.8～1.6：1，反应结束后依次进行过滤、浓缩和干燥，得到醋酸环丙孕酮脱氢物。
所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤1）中醚化反应中加入对甲苯磺酸吡啶盐作为催化剂，所述的对甲苯磺酸吡啶盐和17α-羟黄体酮的投料重量比为0.01～0.05:1。
所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤1）中醚化反应温度为39～41℃。
所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤1）中17α-羟黄体酮、无水乙醇和原甲酸三乙酯的投料重量比为1:1.4～1.8:0.5～0.7。
所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤1）中反应结束后降温至25℃以下，再加入三乙胺中和至pH值为7～8。
所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤2）中甲苯和17α-羟黄体酮的投料重量比为6～10:1，优选为7～9：1。
所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤2）中脱氢反应温度为86～88℃。
所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤2）中二氯二氰基苯醌和17α-羟黄体酮的投料重量比为1.0～1.4：1。
上述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，设计合理，应用了高效一锅煮合成法，使原本的2次出料合并成一次完成，原料中6-位氢离子经醚化过程被激活，使双脱氢反应一步完成，产品收率达80～83%，缩短了反应周期，提高了劳动生产率，减少设备投资及使用溶剂的种类和使用数量，减少了环境污染，降低了工厂的生产成本。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步说明本发明。
实施例1
投入25g 17α-OH黄体酮、40g无水乙醇、15.75g原甲酸三乙酯，搅拌30分钟（不全溶，白色悬浊液），迅速加入0.88g 对甲苯磺酸吡啶盐，升温到38℃，保温反应6.5小时，TLC检测基本完全（展开剂：苯：丙酮＝6：1），降温25℃以下，加入0.88g三乙胺中和至酸性（PH=7～8），搅拌10min。
上述反应物中投入216.5g甲苯，并通入N2保护，搅拌10min，再投入30g 二氯二氰苯醌，搅拌升温至90℃，并在85℃下恒温搅拌3.5h，取样TLC分析原料反应完全（展开剂：丙酮：氯仿＝1：20）。
降温至60℃，趁热过滤，滤饼用少量热甲苯洗涤；合并滤液和洗液，50ml水洗后，甲苯料液于80℃减压浓缩至基本干。加入500g 3%NaOH溶液于40～50℃搅拌1h，抽滤，滤液舍去，过滤完后，滤饼水洗至中性，70℃干燥，得到醋酸环丙孕酮脱氢物。
实施例1中醋酸环丙孕酮脱氢物收率：81.2%，HPLC含量：97.6%。
实施例2
投入25g 17-OH黄体酮、41.25g无水乙醇、17g原甲酸三乙酯，搅拌30分钟（不全溶，白色悬浊液），迅速加入1.0g 对甲苯磺酸吡啶盐，升温到40℃，保温反应6.5小时，TLC检测基本完全（展开剂：苯：丙酮＝6：1），降温25℃以下，加入1.0g三乙胺中和至酸性（PH=7～8），搅拌10min。
上述反应物中投入217.75g甲苯，并通入N2保护，搅拌10min；再投入31.3g 二氯二氰苯醌，搅拌升温至90℃，并在88℃恒温搅拌3.5h，取样TLC分析原料反应完全（展开剂：丙酮：氯仿＝1：20）。
降温至60℃，趁热过滤，滤饼用少量热甲苯洗涤；合并滤液和洗液，50ml水洗后，甲苯料液于80℃减压浓缩至基本干。加入500g3%NaOH溶液于40~50℃搅拌1h，抽滤，滤液舍去，过滤完后，滤饼水洗至中性，70℃干燥，得到醋酸环丙孕酮脱氢物。
实施例1中醋酸环丙孕酮脱氢物收率：82.4%，HPLC含量：97.9%。
实施例3
投入25g 17α-OH黄体酮、30g无水乙醇、10g原甲酸三乙酯，搅拌30分钟（不全溶，白色悬浊液），迅速加入0.25g 对甲苯磺酸吡啶盐，升温到42℃，保温反应6.5小时，TLC检测基本完全（展开剂：苯：丙酮＝6：1），降温25℃以下，加入0.3g三乙胺中和至酸性（PH=7～8），搅拌10min。
上述反应物中投入150g甲苯，并通入N2保护，搅拌10min，再投入20g 二氯二氰苯醌，搅拌升温至90℃，并在90℃下恒温搅拌3.5h，取样TLC分析原料反应完全（展开剂：丙酮：氯仿＝1：20）。
降温至60℃，趁热过滤，滤饼用少量热甲苯洗涤；合并滤液和洗液，50ml水洗后，甲苯料液于80℃减压浓缩至基本干。加入500g 3%NaOH溶液于40～50℃搅拌1h，抽滤，滤液舍去，过滤完后，滤饼水洗至中性，70℃干燥，得到醋酸环丙孕酮脱氢物。
实施例3中醋酸环丙孕酮脱氢物收率：82.5%，HPLC含量：98.6%。
实施例4
投入25g 17α-OH黄体酮、50g无水乙醇、20g原甲酸三乙酯，搅拌30分钟（不全溶，白色悬浊液），迅速加入1.25g 对甲苯磺酸吡啶盐，升温到39℃，保温反应6.5小时，TLC检测基本完全（展开剂：苯：丙酮＝6：1），降温25℃以下，加入0.9g三乙胺中和至酸性（PH=7～8），搅拌10min。
上述反应物中投入250g甲苯，并通入N2保护，搅拌10min，再投入40g 二氯二氰苯醌，搅拌升温至90℃，并在87℃下恒温搅拌3.5h，取样TLC分析原料反应完全（展开剂：丙酮：氯仿＝1：20）。
降温至60℃，趁热过滤，滤饼用少量热甲苯洗涤；合并滤液和洗液，50ml水洗后，甲苯料液于80℃减压浓缩至基本干。加入500g 3%NaOH溶液于40～50℃搅拌1h，抽滤，滤液舍去，过滤完后，滤饼水洗至中性，70℃干燥，得到醋酸环丙孕酮脱氢物。
实施例4中醋酸环丙孕酮脱氢物收率：82.7%，HPLC含量：97.9%。

Claims (8)

1.一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
1）以17α-羟黄体酮、无水乙醇和原甲酸三乙酯为原料，在温度38～42℃下进行醚化反应，上述的17α-羟黄体酮、无水乙醇和原甲酸三乙酯的投料重量比为1:1.2～2.0:0.4～0.8，反应结束后进行酸碱中和至酸性；
2）步骤1）得到的反应物中加入甲苯作为反应溶剂，并通入N2保护，再加入二氯二氰基苯醌在温度85～90℃下进行脱氢反应，上述的二氯二氰基苯醌和17α-羟黄体酮的投料重量比为0.8～1.6：1，反应结束后依次进行过滤、浓缩和干燥，得到醋酸环丙孕酮脱氢物。
2.如权利要求1所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤1）中醚化反应中加入对甲苯磺酸吡啶盐作为催化剂，所述的对甲苯磺酸吡啶盐和17α-羟黄体酮的投料重量比为0.01～0.05:1。
3.如权利要求1所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤1）中醚化反应温度为39～41℃。
4.如权利要求1所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤1）中17α-羟黄体酮、无水乙醇和原甲酸三乙酯的投料重量比为1:1.4～1.8:0.5～0.7。
5.如权利要求1所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤1）中反应结束后降温至25℃以下，再加入三乙胺中和至pH值为7～8。
6.如权利要求1所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤2）中甲苯和17α-羟黄体酮的投料重量比为6～10:1，优选为7～9：1。
7.如权利要求1所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤2）中脱氢反应温度为86～88℃。
8.如权利要求1所述的一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法，其特征在于所述的步骤2）中二氯二氰基苯醌和17α-羟黄体酮的投料重量比为1.0～1.4：1。
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