CN115536723A - 曲洛斯坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种曲洛斯坦的制备方法，涉及化学合成技术领域。曲洛斯坦的制备方法，由雄烯二酮经还原反应、氧化反应、取代反应得到曲洛斯坦。本发明以廉价易得的雄烯二酮(4AD)为起始原料，经三步反应获得曲洛斯坦，原料廉价易得，反应条件温和，工艺简单易于控制，环境污染小，绿色环保，得到的产品收率高、纯度高，解决了现有合成路线工艺杂质多、操作复杂、试剂毒性大等问题，提供了一条可以工业化生产质量更高的产品的工艺路线。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种曲洛斯坦的制备方法。
背景技术
曲洛斯坦(Trilostane)，化学名为4α,5α-环氧-2-氰基-雄甾-2-烯-3,17β-二醇，由美国斯特林药业公司研发，1980年首次在英国上市，主要用于库欣综合征(皮质醇增多症)和原发性醛固酮增多症。2002年由Bioenvision公司进一步开发为一种新型作用机制的抗雌激素新药，用于治疗绝经后女性的晚期乳腺癌。通过已有临床数据表明，其效果明显优于现今标准二线用药芳香化酶抑制剂。因其良好的临床疗效以及良好的耐受性和安全性，近年来逐渐受到人们的关注。
目前文献报道的曲洛斯坦的合成方法主要有以下几种：
日本专利JP 2014-97954提供了一种以睾酮为原料合成曲洛斯坦关键中间体的方法。17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮与甲酸甲酯在甲醇钠存在下缩合，进一步与盐酸羟胺环合，制得曲洛斯坦的关键中间体17β-羟基-4-烯-雄甾烷并[2,3-d]异噁唑。该路线反应条件苛刻，工艺杂质多，后处理操作复杂，质量和收率不稳定，关键中间体收率仅能达到60％左右，导致不易产业化。
此外，GB1123770报道了一种氰基取代的环氧甾体化合物的制备方法。通过强碱将相应的异噁唑环开环制备2-氰基-3-氧代甾体化合物。该反应中使用了苯等有毒试剂，不利于工业化。
US3296255报道了一种2-氰基甾体化合物的制备工艺。通过中间体环合、氧化和开环反应得到曲洛斯坦。该反应中使用到苯、乙醚等有毒试剂，不利于产业化。
综合上述文献，现有的合成路线，普遍存在收率低，纯化难度大，反应条件苛刻以及使用有毒有害试剂等缺点，不适合工业化生产。目前文献公开的曲洛斯坦的制备方法均不理想。因此，开发一条收率高、纯度高、反应条件温和、环境污染少、适合工业化生产的曲洛斯坦的工艺路线至关重要。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种曲洛斯坦的制备方法。
作为本发明的第一个方面，本发明提供了一种曲洛斯坦的制备方法，包括如下步骤：
(a)雄烯二酮经还原反应，得到中间体Ⅰ；
(b)中间体Ⅰ经氧化反应，得到中间体Ⅱ；
(c)中间体Ⅱ经氰基取代反应，得到曲洛斯坦。
进一步的，包括如下步骤：
(a)雄烯二酮在碱性催化剂作用下与还原剂反应，得到中间体Ⅰ；
(b)中间体Ⅰ在碱试剂Ⅰ作用下与氧化剂反应，得到中间体Ⅱ；
(c)中间体Ⅱ在碱试剂Ⅱ作用下与异氰酸酯反应，得到曲洛斯坦。
进一步的，所述步骤(a)中，所述还原剂选自硼氢化钠和/或硼氢化钾。
进一步的，所述步骤(a)中，所述碱性催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或大孔阴离子交换树脂中的一种或几种的组合。
进一步的，所述步骤(a)中，所述离子交换树脂选自大孔阴离子交换树脂。
进一步的，所述步骤(a)中，所述大孔阴离子交换树脂选自D201、D202、D301或D311中的一种或几种的组合。
进一步的，所述步骤(a)中，所述反应的温度选自-10～10℃。
进一步的，所述步骤(a)中，所述反应的温度选自0～5℃。
进一步的，所述步骤(a)中，所述反应的溶剂选自卤代烷烃溶剂和/或醇类溶剂；所述卤代烷烃选自二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种或几种的组合，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种或几种的组合。
进一步的，所述步骤(a)中，所述卤代烷烃和醇类溶剂的比例为1:5～1:10。
进一步的，所述步骤(b)中，所述氧化剂选自过氧硫酸钾、过氧硫酸钠、过碳酸钠中的一种或几种的组合。
进一步的，所述步骤(b)中，所述反应的溶剂选自酮类溶剂。
进一步的，所述步骤(b)中，所述反应的溶剂选自丙酮、甲丁酮、甲基异丁基酮或环己酮中的一种或几种的组合。
进一步的，所述步骤(b)中，所述碱试剂Ⅰ选自弱碱。
进一步的，所述步骤(b)中，所述碱试剂Ⅰ选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种或几种的组合。
进一步的，所述步骤(b)中，所述反应的温度选自-20～30℃。
进一步的，所述步骤(b)中，所述反应的温度选自5～10℃。
进一步的，所述步骤(c)中，所述异氰酸酯选自苯基异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯、2,5-二甲氧基苯异氰酸酯、2,6-二异丙基苯异氰酸酯或对三氟甲氧基苯异氰酸酯中的一种或几种的组合。
进一步的，所述步骤(c)中，所述异氰酸酯选自苯基异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯或2,5-二甲氧基苯异氰酸酯中的一种或几种的组合。
进一步的，所述步骤(c)中，所述碱试剂Ⅱ选自强碱。
进一步的，所述步骤(c)中，所述碱试剂Ⅱ选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种或几种的组合。
所述步骤(c)中，所述反应的溶剂选自四氢呋喃、甲醇或乙醇中的一种或几种的组合。
进一步的，所述步骤(c)中，所述反应的温度选自0～50℃。
进一步的，所述步骤(c)中，所述反应的温度选自35～40℃。
作为本发明的第二个方面，本发明提供了一种曲洛斯坦的精制方法，包括如下步骤：将曲洛斯坦加入碱性混合溶剂中，然后用酸试剂调节pH值至中性，经分离得到精制后的曲洛斯坦。
进一步的，将曲洛斯坦加入溶剂A与碱性水溶液的混合溶剂中，然后用酸试剂调节pH值至中性，经分离得到精制后的曲洛斯坦。
进一步的，将曲洛斯坦加入溶剂A与碱性水溶液的混合溶剂中，先升温，然后用酸试剂调节pH值至中性，再降温，经分离得到精制后的曲洛斯坦。
进一步的，将曲洛斯坦加入溶剂A与碱性水溶液的混合溶剂中，先升温至30-50℃，然后用酸试剂调节pH值至中性，再降温至20-30℃，经分离得到精制后的曲洛斯坦。
进一步的，将曲洛斯坦加入溶剂A与碱性水溶液的混合溶剂中，先升温至30-50℃，保温0.5-1.5小时，然后用酸试剂调节pH值至中性，再降温至20-30℃，静置1-3小时，经分离得到精制后的曲洛斯坦。
进一步的，所述溶剂A选自醇类溶剂和/或四氢呋喃。
进一步的，所述溶剂A选自甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种与几种的组合。
进一步的，所述碱性水溶液选自氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
进一步的，所述混合溶剂中溶剂A和碱性水溶液的体积比为2:1-1.5:1。
本发明还提供了一种曲洛斯坦的精制方法，包括如下步骤：将曲洛斯坦加入混合溶剂中，加入碱试剂III，然后用酸试剂调节pH值至中性，经分离得到精制后的曲洛斯坦。
进一步的，将曲洛斯坦加入溶剂A与水的混合溶剂中，加入碱试剂Ⅲ，然后加入酸试剂调节pH值至中性，经分离得到精制后的曲洛斯坦。
进一步的，将曲洛斯坦加入溶剂A与水的混合溶剂中，先升温，加入碱试剂Ⅲ，然后加入酸试剂调节pH值至中性，再降温，经分离得到精制后的曲洛斯坦。
进一步的，将曲洛斯坦加入溶剂A与水的混合溶剂中，先升温至30-50℃，加入碱试剂Ⅲ，然后加入酸试剂调节pH值至中性，再降温至20-30℃，经分离得到精制后的曲洛斯坦。
进一步的，将曲洛斯坦加入溶剂A与水的混合溶剂中，先升温至30-50℃，加入碱试剂Ⅲ，保温0.5-1.5小时，然后加入酸试剂调节pH值至中性，保温0.5-1.5小时，再降温至20-30℃，静置1-3小时，经分离得到精制后的曲洛斯坦。
进一步的，所述溶剂A选自醇类溶剂和/或四氢呋喃。
进一步的，所述溶剂A选自甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种与几种的组合。
进一步的，所述混合溶剂中溶剂A和水的体积比为2:1-1.5:1。
进一步的，所述碱试剂Ⅲ选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种或几种的组合。
进一步的，所述酸试剂选自稀盐酸、稀硫酸或醋酸中的一种或几种的组合。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的曲洛斯坦的制备方法，以雄烯二酮(4AD)为起始原料，依次经还原反应、氧化反应、氰基取代反应得到曲洛斯坦。本发明路线新颖，原料廉价易得，反应条件温和，易于控制，对环境污染小，绿色环保，得到的产品收率高、纯度高，解决了现有合成路线收率低、工艺杂质多、操作复杂、试剂毒性大等问题，提供了一条可以工业化生产质量更高的产品的工艺路线。
(2)本发明在还原反应中以硼氢化物为还原剂，在碱性催化剂作用下，可以直接将3,17-二酮进行还原得到3，17-双羟基产物(中间体I)，同时碱性催化剂优选大孔阴离子交换树脂，可以提高还原剂的立体选择性，大幅度降低中间体I中17-α羟基异构体的产生，使17-α羟基异构体的含量控制在0.10％以下，减少了工艺杂质，避免了多次精制带来的产品损失。
(3)本发明在氧化反应中以过氧硫酸盐或过碳酸盐为氧化剂，在碱性条件下，可同时实现4,5-双键的环氧化及3-羟基的氧化，不仅简化了操作，同时又减少了17-羟基氧化副产物的产生，使17-羟基氧化副产物的含量控制在0.15％以下。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
实施例1-1
将雄烯二酮48.7g(0.17mol)加入20mL二氯甲烷和200mL甲醇中，降温至0℃，加入2g D201树脂，搅拌10分钟后，分批次加入硼氢化钠3.4g(0.09mol)，0℃反应，TLC监测至无雄烯二酮，用稀盐酸调pH至中性，过滤除去树脂，滤液减压浓缩，稀释到水中，过滤，水洗，干燥得固体中间体Ⅰ48.2g，收率97.57％，HPLC纯度99.52％，17-α羟基异构体杂质含量0.03％。
实施例1-2
将雄烯二酮48.7g(0.17mol)加入25mL三氯甲烷和150mL乙醇中，降温至5℃，加入1.8g D301树脂，搅拌15分钟后，分批次加入硼氢化钾5.4g(0.10mol)，5℃反应，TLC监测至无雄烯二酮，用稀硫酸调pH至中性，过滤除去树脂，滤液减压浓缩，稀释到水中，过滤，水洗，干燥得固体中间体Ⅰ47.9g，收率96.96％，HPLC纯度99.14％，17-α羟基异构体杂质含量0.07％。
实施例1-3
将雄烯二酮48.7g(0.17mol)加入30mL 1,2-二氯乙烷和210mL异丙醇中，降温至-10℃，加入2.2g D202树脂，搅拌20分钟后，分批次加入硼氢化钾4.3g(0.08mol)，-10℃反应，TLC监测至无雄烯二酮，用稀硫酸调pH至中性，过滤除去树脂，滤液减压浓缩，稀释到水中，过滤，水洗，干燥得固体中间体Ⅰ47.7g，收率96.56％，HPLC纯度98.97％，17-α羟基异构体杂质含量0.05％。
实施例1-4
将雄烯二酮48.7g(0.17mol)加入110mL甲醇中，降温至10℃，加入2.1g D311树脂，搅拌10分钟后，分批次加入硼氢化钠3.8g(0.10mol)，10℃反应，TLC监测至无雄烯二酮，用稀盐酸调pH至中性，过滤除去树脂，滤液减压浓缩，稀释到水中，过滤，水洗，干燥得固体中间体Ⅰ47.3g，收率95.75％，HPLC纯度95.23％，17-α羟基异构体杂质含量1.17％。
实施例1-5
将雄烯二酮48.7g(0.17mol)加入20mL三氯甲烷和100mL甲醇中，降温至5℃，加入6.8g NaOH(0.17mol)，搅拌15分钟后，分批次加入硼氢化钠3.0g(0.08mol)，5℃反应，TLC监测至无雄烯二酮，用稀盐酸调pH至中性，滤液减压浓缩，稀释到水中，过滤，水洗，干燥得固体中间体Ⅰ47.5g，收率96.16％，HPLC纯度96.57％，17-α羟基异构体杂质含量1.78％。
实施例1-6
将雄烯二酮48.7g(0.17mol)加入50mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入10.7gKOH(0.19mol)，搅拌20分钟后，分批次加入硼氢化钾5.9g(0.11mol)，0℃反应，TLC监测至无雄烯二酮，用稀硫酸调pH至中性，滤液减压浓缩，稀释到水中，过滤，水洗，干燥得固体中间体Ⅰ47.0g，收率95.14％，HPLC纯度95.92％，17-α羟基异构体杂质含量1.93％。
实施例2
本实施例中使用的中间体Ⅰ为实施例1-1方法制成。
实施例2-1
向反应瓶中加入450mL丙酮和250mL饱和碳酸氢钠水溶液，降温至5℃，搅拌下分批次加入过氧硫酸钾110.7g(0.18mol)，5℃搅拌0.5小时，然后加入中间体Ⅰ43.6g(0.15mol)，5℃反应，TLC监测至无中间体Ⅰ，减压浓缩，稀释到水中，过滤，水洗，干燥得固体中间体Ⅱ42.7g，收率93.51％，HPLC纯度99.04％，17-羟基氧化副产物杂质含量0.01％。
实施例2-2
向反应瓶中加入600mL环己酮和200mL饱和碳酸钾水溶液，降温至-10℃，搅拌下加入过碳酸钠59.7g(0.19mol)，-10℃搅拌1小时，然后加入中间体Ⅰ43.6g(0.15mol)，-10℃反应，TLC监测至无中间体Ⅰ，减压浓缩，稀释到水中，过滤，水洗，干燥得固体中间体Ⅱ42.5g，收率93.07％，HPLC纯度98.47％，17-羟基氧化副产物杂质含量0.04％。
实施例2-3
向反应瓶中加入500mL甲丁酮和350mL饱和碳酸钠水溶液，降温至20℃，搅拌下分批次加入过氧硫酸钾52.4g(0.20mol)，20℃搅拌0.5小时，然后加入中间体Ⅰ43.6g(0.15mol)，20℃反应，TLC监测至无中间体Ⅰ，减压浓缩，稀释到水中，过滤，水洗，干燥得固体中间体Ⅱ41.8g，收率91.54％，HPLC纯度98.75％，17-羟基氧化副产物杂质含量0.02％。
实施例2-4
向反应瓶中加入400mL甲基异丁基酮和300mL饱和碳酸氢钾水溶液，降温至10℃，搅拌下加入过氧硫酸钠123.0g(0.20mol)，10℃搅拌1.5小时，然后加入中间体Ⅰ43.6g(0.15mol)，10℃反应，TLC监测至无中间体Ⅰ，减压浓缩，稀释到水中，过滤，水洗，干燥得固体中间体Ⅱ42.3g，收率92.63％，HPLC纯度98.32％，17-羟基氧化副产物杂质含量0.03％。
实施例3
实施例3-1
将中间体Ⅱ21.3g(0.07mol)加入350mL四氢呋喃中，加入甲醇钠4.3g(0.08mol)，搅拌0.5小时后，加入苯基异氰酸酯9.5g(0.08mol)，35℃反应，TLC监测至无中间体Ⅱ，稀释到水中，用稀盐酸调pH至中性，析出固体，过滤，水洗，干燥得粗品曲洛斯坦21.8g，收率94.54％，HPLC纯度98.91％。
实施例3-2
将中间体Ⅱ21.3g(0.07mol)加入200mL甲醇中，加入乙醇钠4.8g(0.07mol)，搅拌1小时后，加入甲苯二异氰酸酯12.2g(0.07mol)，50℃反应，TLC监测至无中间体Ⅱ，稀释到水中，用稀硫酸调pH至中性，析出固体，过滤，水洗，干燥得粗品曲洛斯坦21.3g，收率92.37％，HPLC纯度98.75％。
实施例3-3
将中间体Ⅱ21.3g(0.07mol)加入300mL乙醇中，加入乙醇钠6.8g(0.10mol)，搅拌0.5小时后，加入苯基异氰酸酯11.9g(0.10mol)，40℃反应，TLC监测至无中间体Ⅱ，稀释到水中，用稀盐酸调pH至中性，析出固体，过滤，水洗，干燥得粗品曲洛斯坦21.1g，收率91.50％，HPLC纯度98.49％。
实施例3-4
将中间体Ⅱ21.3g(0.07mol)加入四氢呋喃中，加入叔丁醇钾6.7g(0.06mol)，搅拌1小时后，加入2,5-二甲氧基苯异氰酸酯21.5g(0.12mol)，0℃反应，TLC监测至无中间体Ⅱ，稀释到1000mL水中，用稀硫酸调pH至中性，析出固体，过滤，水洗，干燥得粗品曲洛斯坦20.9g，收率90.63％，HPLC纯度98.51％。
实施例4
实施例4-1
10g曲洛斯坦加入150mL乙醇和100mL纯化水中，升温至30℃，加入3.2g乙醇钠，保温搅拌1小时，用4N盐酸缓慢调节pH至7，搅拌0.5小时后，降温至20℃，静置1小时，离心分离，干燥，得精制曲洛斯坦9.5g，收率95.00％，HPLC纯度99.76％。
实施例4-2
10g曲洛斯坦加入140mL甲醇和70mL纯化水中，升温至40℃，加入2.0g氢氧化钠，保温搅拌1.5小时，用5N醋酸缓慢调节pH至7，搅拌1.5小时后，降温至30℃，静置3小时，离心分离，干燥，得精制曲洛斯坦9.3g，收率93.00％，HPLC纯度99.57％。
实施例4-3
10g曲洛斯坦加入170mL四氢呋喃和100mL纯化水中，升温至50℃，加入2.7g甲醇钠，保温搅拌0.5小时，用3N盐酸缓慢调节pH至7，搅拌1小时后，降温至25℃，静置2小时，离心分离，干燥，得精制曲洛斯坦9.4g，收率94.00％，HPLC纯度99.75％。
实施例4-4
10g曲洛斯坦加入160mL乙醇和100mL 2％氢氧化钾水溶液中，搅拌1小时，用2N硫酸调节pH至中性，搅拌1.5小时后，静置3小时，离心分离，干燥，得精制曲洛斯坦9.2g，收率92.00％，HPLC纯度99.59％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种曲洛斯坦的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)雄烯二酮经还原反应，得到中间体Ⅰ；
(b)中间体Ⅰ经氧化反应，得到中间体Ⅱ；
(c)中间体Ⅱ经氰基取代反应，得到曲洛斯坦。
2.根据权利要求1所述的曲洛斯坦的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)雄烯二酮在碱性催化剂作用下与还原剂反应，得到中间体Ⅰ；
(b)中间体Ⅰ在碱试剂Ⅰ作用下与氧化剂反应，得到中间体Ⅱ；
(c)中间体Ⅱ在碱试剂Ⅱ作用下与异氰酸酯反应，得到曲洛斯坦。
3.根据权利要求2所述的曲洛斯坦的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述还原剂选自硼氢化钠和/或硼氢化钾；
所述碱性催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或大孔阴离子交换树脂中的一种或几种的组合。
4.根据权利要求3所述的曲洛斯坦的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述碱性催化剂选自大孔阴离子交换树脂，所述大孔阴离子交换树脂选自D201、D202、D301或D311中的一种或几种的组合。
5.根据权利要求1-4任一项所述的曲洛斯坦的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述反应的温度选自-10～10℃。
6.根据权利要求2-4任一项所述的曲洛斯坦的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述氧化剂选自过氧硫酸钾、过氧硫酸钠或过碳酸钠中的一种或几种的组合；
所述反应的溶剂选自丙酮、甲丁酮、甲基异丁基酮或环己酮中的一种或几种的组合；
所述碱试剂I选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种或几种的组合。
7.根据权利要求6所述的曲洛斯坦的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述反应的温度选自-20～30℃。
8.根据权利要求2-4或7任一项所述的曲洛斯坦的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，所述异氰酸酯选自苯基异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯、2,5-二甲氧基苯异氰酸酯、2,6-二异丙基苯异氰酸酯或对三氟甲氧基苯异氰酸酯中的一种或几种的组合；
所述碱试剂II选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种或几种的组合。
9.根据权利要求8所述的曲洛斯坦的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，所述反应的温度选自0～50℃。
10.一种曲洛斯坦的精制方法，其特征在于，将曲洛斯坦加入碱性混合溶剂中，然后用酸试剂调节pH值至中性，经分离得到精制后的曲洛斯坦；
或，将曲洛斯坦加入混合溶剂中，加入碱试剂III，然后用酸试剂调节pH值至中性，经分离得到精制后的曲洛斯坦。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: No.19, Xinye 9th Street, West District, Binhai New Area Development Zone, Tianjin 300462 Applicant after: Tianjin Pharmaceutical Co.,Ltd. Applicant after: Tianjin Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd. Address before: No.19, Xinye 9th Street, West District, Binhai New Area Development Zone, Tianjin 300462 Applicant before: TIANJIN TIANYAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant before: Tianjin Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd. |
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| CB02 | Change of applicant information | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |