CN111635448A - 一种醋酸环丙孕酮母液物的处理方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种醋酸环丙孕酮母液物的处理方法，包括以下步骤：1)提供合成CPA过程中产生的CPA工业生产浓干溶剂后的油状母液物，向母液物中加入混合溶剂溶解，过滤出去胶状物，使用前述混合溶剂柱层析洗脱，获得含有小极性的CPA和CPA氯化物的洗涤液，收集备用；2)洗脱收集层析柱中的CPA水解杂和CPA氯化物水解杂，经17位酯化反应，将其相应转化为CPA和CPA氯化物；3)将步骤(1)得到的CPA和CPA氯化物的洗涤液浓干溶剂，和步骤(2)转化得到的CPA和CPA氯化物混合，在碱性条件下脱氯化氢进行环合制备CPA。其可将母液中杂质转化为CPA，并有效分离提纯，母液中CPA回收率高达70％。

Description

一种醋酸环丙孕酮母液物的处理方法

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，涉及一种醋酸环丙孕酮母液物的处理方法。

背景技术

醋酸环丙孕酮(CPA)为17ɑ羟基孕酮类衍生物，雄性激素拮抗剂，具有很强的抗雄性激素作用，也有孕激素活性。临床用于治疗男性性欲异常、青春期早熟、妇女多毛症、痤疮、前列腺肥大及前列腺癌等。现广泛用作于其他孕激素配伍成复方避孕药剂。

目前其工业化合成的最后一步是由CPA氯化物在氢氧化钙、氢氧化钠等碱性条件下脱氯化氢进行环合得到，由于其17位乙酰酯基对碱比较敏感，因此在这一反应中往往会生成比较多的酯水解杂质—CPA水解杂，同时CPA氯化物本身也会水解生成部分CPA氯化物水解杂：

由于CPA水解杂、CPA氯化物水解杂以及未反应完全的CPA氯化物的存在，十分影响最后精制析晶的效果，会导致较多的产品无法析出，最终和杂质一起进入母液，正品收率低。而母液蒸去溶剂后呈油状，用常规溶剂精制无法析晶，很难处理，通常只能废弃，物料未能得到充分利用，同时对环境造成污染。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种可操作性强、物料利用率高的醋酸环丙孕酮母液物处理方法，采用本发明方法CPA回收率可达70％，纯度≥99.5％。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

提供一种醋酸环丙孕酮母液物的处理方法，包括以下步骤：

1)提供合成CPA过程中产生的CPA工业生产浓干溶剂后的油状母液物，母液物中含有CPA、CPA水解杂、CPA氯化物水解杂、CPA氯化物，向母液物中加入混合溶剂，过滤除去胶状物，使用前述混合溶剂柱层析洗脱，基于CPA、CPA氯化物的极性，和CPA水解杂、CPA氯化物水解杂的极性差异，将小极性的CPA和CPA氯化物洗脱下来，获得含有小极性的CPA和CPA氯化物的洗涤液，收集备用；

2)洗脱收集层析柱中的CPA水解杂和CPA氯化物水解杂，经17位酯化反应，将其相应转化为CPA和CPA氯化物；

3)将步骤1)得到的CPA和CPA氯化物的洗涤液浓干溶剂，和步骤2)转化得到的CPA和CPA氯化物混合，在碱性条件下脱氯化氢进行环合制备CPA。

按上述方案，步骤1)所述混合溶剂为良溶剂与不良溶剂的混合物，其中良溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷中的一种，不良溶剂为石油醚、环己烷、正己烷、正戊烷、异戊烷、异辛烷中的一种，良溶剂与不良溶剂的体积比为1：8～12。

按上述方案，步骤1)所述的母液物为CPA氯化物经脱氯化氢进行环合制备CPA过程中得到的母液物。

按上述方案，步骤2)的酯化反应中以醋酐为反应原料，以对甲苯磺酸为催化剂；所述醋酐与CPA油状母液的质量比为1～2：1，对甲苯磺酸与CPA油状母液的质量比为0.02～0.04：1，酯化反应温度为30～40℃。

上述醋酸环丙孕酮母液物的处理方法，具体包括以下步骤：

1)提供合成CPA过程中产生的CPA工业生产浓干溶剂后的油状母液物，加入混合溶剂搅拌溶解后进行常压层析柱过滤，层析柱中上段过滤介质为硅藻土，下段过滤介质为硅胶，硅藻土和硅胶之间用滤布隔开，过滤结束后用混合溶剂对层析柱进行洗涤，洗涤液和滤液合并，分别收集合并液以及硅胶层；

2)将硅胶层用甲醇浸泡洗涤，将洗涤后的甲醇液合并蒸干，加入醋酐、对甲苯磺酸，控温进行反应，反应完全后加入三氯甲烷和水进行萃取，三氯甲烷层水洗；

3)将步骤1)所得合并液浓缩至干得合并液浓缩物，将步骤2)水洗后的三氯甲烷层加入到合并液浓缩物中，搅拌，得到混合物，然后加入碱性氧化铝和氢氧化钙，升温反应制备CPA。

按上述方案，步骤1)加入混合溶剂搅拌溶解过程中混合溶剂质量为油状母液物质量的1～2倍。

按上述方案，步骤1)所述层析柱中硅藻土装填高度为0.1～0.3m，硅胶装填高度为0.5～1m。

按上述方案，步骤1)用混合溶剂对层析柱进行洗涤过程中混合溶剂质量为油状母液物质量的3～6倍。

按上述方案，步骤2)硅胶层用甲醇浸泡洗涤，所用的甲醇量以完全浸没硅胶为宜。

按上述方案，步骤2)加入三氯甲烷和水进行萃取，用于萃取的三氯甲烷总量与CPA油状母液的质量比为10～15：1。

按上述方案，步骤3)所述碱性氧化铝与前述混合物的质量比为0.8～1.5：1，所述氢氧化钙与前述混合物的质量比为0.1～0.2：1，反应温度为40～60℃。

按上述方案，步骤3)还包括TLC检测反应完全后过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，合并滤液洗液蒸干，重结晶得到CPA纯品。

本发明首先利用CPA水解杂、CPA氯化物水解杂这两种杂质与CPA及CPA氯化物的极性差别，在步骤1)中利用小极性的混合溶剂将小极性的CPA和CPA氯化物随着溶剂洗脱下来，而大极性的CPA水解杂、CPA氯化物水解杂则吸附在硅胶层，同时过滤除去胶状物。另外，母液物成分复杂，存在多成分，本发明的混合溶剂使得本来难溶于小极性混合溶剂的各个物质的溶解性大大增加，而使其能够在小极性混合溶剂中溶解后进行洗脱。

然后将硅胶层中的CPA水解杂、CPA氯化物水解杂混合物进行17位重新酯化，相应获得CPA及CPA氯化物，最后，在碱性条件下对混合物中的CPA氯化物进行脱氯化氢环合，由此巧妙实现醋酸环丙孕酮母液物的高效利用。另外最后脱氯化氢环合反应的混合物中CPA氯化物只占部分，其碱的用量少，仅仅需要正常反应的10～20％，大大降低了体系的碱性，也使得反应相比正常脱氯化氢环合反应生成的17位水解杂质少很多，提高了回收效率。

本发明的有益效果在于：

本发明处理方法可将母液中杂质转化为CPA，并有效分离提纯，母液中CPA回收率高达70％，并且分离得到的CPA纯度≥99.5％，一方面取得良好的经济效益，另外能减少激素类废弃物对环境的污染；

操作简单方便。

附图说明

图1为本发明实施例1处理醋酸环丙孕酮母液物的流程图。

具体实施方式

为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1

醋酸环丙孕酮母液物的处理方法，流程图如图1所示，具体步骤如下：

取硅藻土和硅胶依次填入合适口径的过滤筒，先填入约0.8m高的硅胶，加滤布离后再填入约0.2m高的硅藻土；取CPA工业生产浓干溶剂后的油状母液物10kg，加入混合溶剂15kg(二氯甲烷：石油醚＝1:8，体积比)搅拌溶解后进行常压过滤，过滤结束后加40kg同样的混合溶剂进行洗涤，洗涤液和滤液合并，分别收集合并液以及硅胶层；

合并液浓缩至干得到合并液浓缩物，保存待用。硅胶层用适量的甲醇浸泡洗涤3遍，将甲醇液合并蒸干，加入10kg醋酐，对0.3kg甲苯磺酸，控温35℃反应，TLC点板监控至反应完全，加120kg三氯甲烷和水进行萃取，三氯甲烷层水洗3次；

将三氯甲烷层加入到上步的合并液浓缩物中，搅拌溶解，再加入8kg碱性氧化铝和1kg氢氧化钙，升温至50℃反应一定时间，TLC检测反应完全后过滤(反应液检测：水解杂由正常生产HPLC含量约2％降低为0.19％)，滤饼用三氯甲烷洗涤2次，合并滤液洗液蒸干，用95％乙醇重结晶得到7.02kg CPA，收率70.2％，纯度99.6％。

实施例2

醋酸环丙孕酮母液物的处理方法，具体步骤如下：

取硅藻土和硅胶依次填入合适口径的过滤筒，先填入约0.7m高的硅胶，加滤布隔离后再填入约0.2m高的硅藻土；取CPA工业生产浓干溶剂后的油状母液物10kg，加入混合溶剂18kg(三氯甲烷：环己烷＝1:10)搅拌溶解后进行常压过滤，过滤结束后加50kg同比例的混合溶剂进行洗涤，洗涤液和滤液合并，分别收集合并液以及硅胶层；

合并液浓缩至干得到合并液浓缩物，保存待用。硅胶层用适量的甲醇浸泡洗涤3遍，将甲醇液合并蒸干，加入12kg醋酐，对0.35kg甲苯磺酸，控温30℃反应，TLC点板监控至反应完全，加130kg三氯甲烷和水进行萃取，三氯甲烷层水洗3次。

将三氯甲烷层加入到上步的合并液浓缩物中，搅拌溶解，再加入10kg碱性氧化铝和1.2kg氢氧化钙，升温至55℃反应一定时间，TLC检测反应完全后过滤(反应液检测：水解杂由正常生产HPLC含量约2％降低为0.22％)，滤饼用三氯甲烷洗涤2次，合并滤液洗液蒸干，用95％乙醇重结晶得到6.93kg CPA，收率69.3％，纯度99.7％。

实施例3

醋酸环丙孕酮母液物的处理方法，具体步骤如下：

取硅藻土和硅胶依次填入合适口径的过滤筒，先填入约0.5m高的硅胶，加滤布隔离后再填入约0.3m高的硅藻土；取CPA工业生产浓干溶剂后的油状母液物10kg，加入混合溶剂20kg(二氯甲烷：正己烷＝1:10)搅拌溶解后进行常压过滤，过滤结束后加60kg同比例的混合溶剂进行洗涤，洗涤液和滤液合并，分别收集合并液以及硅胶层；

合并液浓缩至干得到合并液浓缩物，保存待用。硅胶层用适量的甲醇浸泡洗涤3遍，将甲醇液合并蒸干，加入16kg醋酐，对0.4kg甲苯磺酸，控温30℃反应，TLC点板监控至反应完全，加150kg三氯甲烷和水进行萃取，三氯甲烷层水洗3次。

将三氯甲烷层加入到上步的合并液浓缩物中，搅拌溶解，再加入14kg碱性氧化铝和0.8kg氢氧化钙，升温至45℃反应一定时间，TLC检测反应完全后过滤(反应液检测：水解杂由正常生产HPLC含量约2％降低为0.17％)，滤饼用三氯甲烷洗涤2次，合并滤液洗液蒸干，用95％乙醇重结晶得到7.08kg CPA，收率70.8％，纯度99.7％。

Claims (10)

1.一种醋酸环丙孕酮母液物的处理方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)提供合成CPA过程中产生的CPA工业生产浓干溶剂后的油状母液物，母液物中含有CPA、CPA水解杂、CPA氯化物水解杂、CPA氯化物，向母液物中加入混合溶剂，过滤出去胶状物，使用前述混合溶剂柱层析洗脱，基于CPA、CPA氯化物的极性，和CPA水解杂、CPA氯化物水解杂的极性差异，将小极性的CPA和CPA氯化物洗脱下来，获得含有小极性的CPA和CPA氯化物的洗涤液，收集备用；

2)洗脱收集层析柱中的CPA水解杂和CPA氯化物水解杂，经17位酯化反应，将其相应转化为CPA和CPA氯化物；

3)将步骤1)得到的CPA和CPA氯化物的洗涤液浓干溶剂，和步骤2)转化得到的CPA和CPA氯化物混合，在碱性条件下脱氯化氢进行环合制备CPA。

2.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于：步骤1)所述混合溶剂为良溶剂与不良溶剂的混合物，其中良溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷中的一种或以上的混合，不良溶剂为石油醚、环己烷、正己烷、正戊烷、异戊烷、异辛烷中的一种或以上的混合，良溶剂与不良溶剂的体积比为1：8～12。

3.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于：步骤2)的酯化反应中以醋酐为反应原料，以对甲苯磺酸为催化剂；所述醋酐与CPA油状母液的质量比为1～2：1，对甲苯磺酸与CPA油状母液的质量比为0.02～0.04：1，酯化反应温度为30～40℃。

4.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于：具体包括以下步骤：

1)提供合成CPA过程中产生的CPA工业生产浓干溶剂后的油状母液物，加入混合溶剂搅拌溶解后进行常压层析柱过滤，层析柱中上段过滤介质为硅藻土，下段过滤介质为硅胶，硅藻土和硅胶之间用滤布隔开，过滤结束后用混合溶剂对层析柱进行洗涤，洗涤液和滤液合并，分别收集合并液以及硅胶层；

2)将硅胶层用甲醇浸泡洗涤，将洗涤后的甲醇液合并蒸干，加入醋酐、对甲苯磺酸，控温进行反应，反应完全后加入三氯甲烷和水进行萃取，三氯甲烷层水洗；

3)将步骤1)所得合并液浓缩至干得合并液浓缩物，将步骤2)水洗后的三氯甲烷层加入到合并液浓缩物中，搅拌，得到混合物，然后加入碱性氧化铝和氢氧化钙，升温反应制备CPA。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤1)加入混合溶剂搅拌溶解过程中混合溶剂质量为油状母液物质量的1～2倍。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤1)所述层析柱中硅藻土装填高度为0.1～0.3m，硅胶装填高度为0.5～1m。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤1)用混合溶剂对层析柱进行洗涤过程中混合溶剂质量为油状母液物质量的3～6倍。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤2)硅胶层用甲醇浸泡洗涤，所用的甲醇量以完全浸没硅胶为宜。

9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤2)加入三氯甲烷和水进行萃取，用于萃取的三氯甲烷总量与CPA油状母液的质量比为10～15：1；

步骤3)还包括TLC检测反应完全后过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，合并滤液洗液蒸干，重结晶得到CPA纯品。

10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤3)所述碱性氧化铝与前述混合物的质量比为0.8～1.5：1，所述氢氧化钙与前述混合物的质量比为0.1～0.2：1，反应温度为40～60℃。

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