CN115626945A

CN115626945A - 一种醋酸阿比特龙母液物的回收利用方法

Info

Publication number: CN115626945A
Application number: CN202211543476.0A
Authority: CN
Inventors: 侯海波; 朱保林; 郑建雄; 郑承刚; 杜金鹏; 付浩; 李廿; 刘林; 左权
Original assignee: Hubei Zhuxi Renfu Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Hubei Zhuxi Renfu Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2022-12-03
Filing date: 2022-12-03
Publication date: 2023-01-20

Abstract

本发明公开一种醋酸阿比特龙母液物的回收利用方法，通过对醋酸阿比特龙母液物进行水解、还原、纯化、酯化、再纯化制备高纯度醋酸阿比特龙，所得醋酸阿比特龙符合USP药典标准，纯度≥99.5%。本发明操作简便，易于实现，回收效率高。

Description

一种醋酸阿比特龙母液物的回收利用方法

技术领域

本发明属于甾体药物制备技术领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙母液物的回收利用方法。

背景技术

醋酸阿比特龙，英文名称：abiraterone，化学名称：17-（3-吡啶基）雄甾-5，16-二烯-3β-醇，分子式：C₂₄H₃₁NO；是一种CYP17抑制剂，临床上主要适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌患者。醋酸阿比特龙（ZYTIGA）在体内被转化为阿比特龙，一种雄激素生物合成抑制剂，抑制17α-羟化酶/C17，20-裂解酶（CYP17）。在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达此酶，为雄激素生物合成所需。国内厂家合成醋酸阿比特龙有两个路线，一个是以去氢表雄酮醋酸酯为原料合成，另一个是以去氢表雄酮为原料合成，本发明是基于去氢表雄酮为原料的合成路线进行醋酸阿比特龙母液物的回收利用，其合成路线如下：

醋酸阿比特龙中主要含有杂质（1）～杂质（8）：

其中：杂质（1）是阿比特龙乙醚，杂质（2）是阿比特龙异丙醚，杂质（3）是阿比特龙，杂质（4）是7-酮基醋酸阿比特龙，杂质（5）是α-环氧阿比特龙醋酸酯，杂质（6）是β-环氧阿比特龙醋酸酯，杂质（7）是二聚体杂质，杂质（8）是二聚体杂质；

醋酸阿比特龙生产过程中，得到的醋酸阿比特龙需要纯化后才能得到合格产品，生产过程中醋酸阿比特龙通过常规溶剂纯化能将杂质（1）、杂质（2）、杂质（3）、杂质（5）、杂质（6）、杂质（7）、杂质（8）有效的纯化富集在母液中去，而对杂质（4）的纯化效果较差，需要反复纯化才能得到合格产品，在反复纯化过程中会导致大量醋酸阿比特龙进入至母液体系中，一方面因反复纯化降低整体收率，另一方面母液体系杂质成分更多更复杂，需要大量时间和人力处理，成本高，且难以实现回收利用。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种简便、快捷有效处理醋酸阿比特龙母液物的回收利用方法。该方法工艺简单快速，产品纯度高，充分的利用该部分母液物价值，回收效率高，纯度高，满足各项标准，同时有利于降低醋酸阿比特龙的生产成本，减小处理固废成本，减少环境污染。

为此本发明的技术方案为：一种醋酸阿比特龙母液物的回收利用方法，技术方案如下：

以醋酸阿比特龙母液物为原料，经过水解、还原、纯化、酯化、再纯化，得到纯度≥99.5%醋酸阿比特龙。

处理流程：

包括以下步骤：

步骤A：反应瓶中加入含杂质多的醋酸阿比特龙母液物，加入水溶性有机溶剂搅拌均匀后，向反应瓶中加入无机碱液，调节pH，保温反应，TLC监控至无醋酸阿比特龙，降温析晶，抽滤，出料烘干，得到阿比特龙粗品；

步骤B：反应瓶中加入步骤A中得到的阿比特龙粗品，加入有机溶剂，搅拌降温，再向反应瓶中加入还原性无机化合物催化剂，控温反应，降温析晶，抽滤，抽干出料；将上述物料加入反应瓶中，加入有机溶剂重结晶，抽滤，抽干出料，烘干至恒重得到阿比特龙精品；

步骤C：反应瓶中加入步骤B中得到的阿比特龙精品，加溶剂、醋酐、催化剂，控温反应，TLC监控至原料基本反应完全，终止反应；加碱液调pH，有机层水洗至中性，浓缩溶剂至干；最后加入纯化溶剂，升温回流，再降温析晶，抽滤，出料烘干，得到醋酸阿比特龙粗品；

步骤D：步骤C中得到的醋酸阿比特龙粗品通过重结晶纯化，得到纯度高的醋酸阿比特龙成品。

作为优选，所述步骤A中的有机溶剂是甲醇、或乙醇、或丙酮、或四氢呋喃的中的一种或者混合溶剂，与醋酸阿比特龙母液物的重量比为10～20：1；加入的无机碱液是氢氧化钠或氢氧化钾中的一种，配制碱液浓度为10%～40%，调节pH范围10～14；反应控温范围30～100℃；保温反应时间为2～8h；TLC展开剂为石油醚:乙酸乙酯=4～5:1 ，降温析晶的温度为0～20℃；烘料温度为60～65℃。通过该步将母液物中的醋酸阿比特龙和乙醚杂质水解为阿比特龙，同时可以除掉大部分的环氧杂质和二聚体杂质，并将难精制的7-酮基醋酸阿比特龙转化为7-酮基阿比特龙。

作为优选，所述步骤B中的有机溶剂为甲醇、或乙醇、或四氢呋喃中的一种，与阿比特龙粗品的重量比为重量比为1～5:1；搅拌降温的温度降至-10℃～30℃；加入催化剂为硼氢化锂、或硼氢化钠、或硼氢化钾中的一种，与阿比特龙粗品的重量比为0.001-0.1:1；反应温度范围为-5～35℃；搅拌时间为1～5h，降温析晶温度为0～10℃，析晶时间1～3h；重结晶的溶剂为甲醇、或乙醇、或异丙醇、或丙酮、或乙酸乙酯中的一种或混合溶剂，与阿比特龙粗品的重量比为10～40:1；析晶所留溶剂与阿比特龙粗品的重量比为0.5～5:1；析晶温度为0～30℃；烘料温度为60～65℃。通过该步将7-酮基阿比特龙杂质的7位酮基转化为羟基，同时在该步将其转化后杂质纯化掉，并纯化其他小杂质，得到高纯度的阿比特龙精品。

作为优选，所述步骤C中溶剂为二氯甲烷或甲苯中的一种，与阿比特龙精品的重量比为5～10:1；醋酐与阿比特龙精品重量比为0.6～1.0:1；催化剂为三乙胺、或吡啶、或对二甲氨基吡啶中的一种，与阿比特龙精品重量比为0.02～1.0:1；反应温度为10～40℃，反应时间为2～5h，TLC展开剂为石油醚:乙酸乙酯=4～5:1 ；后处理方法为：反应结束后，加入水终止反应，然后加入碱液洗有机层，pH控制在7～8之间，水洗至中性；浓缩温度为30-40℃；纯化溶剂为甲醇、或乙醇、或异丙醇、或丙酮、或乙酸乙酯、或环己烷、或乙腈中的一种溶剂，与阿比特龙精品重量比为1～5:1；升温回流1～2h，析晶温度控制在10～30℃，析晶时间为1～3h，下料离心，烘料温度为65～70℃，得到醋酸阿比特龙粗品。

作为优选，所述步骤D中重结晶纯化溶剂为甲醇、或乙醇、或异丙醇、或丙酮、或乙酸乙酯、或环己烷、或乙腈中的一种，与醋酸阿比特龙粗品重量比为5～20:1，析晶剩余溶剂与醋酸阿比特龙粗品重量比为1～4:1，析晶温度控制在10～35℃，析晶时间为0.5～3h，烘料温度为65～70℃，得到醋酸阿比特龙精品，纯度≥99.5%。通过该步去除合成醋酸阿比特龙过程中产生的醚类、环氧类杂质。

有益效果

本发明提供的醋酸阿比特龙母液物的回收利用方法，易于操作、高效，该方法优点如下：

（1）回收利用率高，产品合格，醋酸阿比特龙纯度≥99.5%；

（2）处理方法简单易操作，处理量大；

（3）节约成本，减少环境污染。

附图说明

图1是本发明的醋酸阿比特龙母液物的处理流程图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但该实施例不应理解为对本发明的限制。

实施例一：

（1）在反应瓶中加入100g醋酸阿比特龙母液物，加入2000g甲醇搅拌均匀后，向反应瓶中加入10%氢氧化钾溶液，调节pH=10，升温至50℃，保温反应4h，取样TLC监测（TLC展开剂选用石油醚:乙酸乙酯=4:1）至原料基本反应完全，降温至5℃析晶，抽滤，出料烘干， 60℃烘干至恒重，得到阿比特龙粗品85g。

（2）在反应瓶中加入步骤（1）中阿比特龙粗品85g，加入170g甲醇，搅拌降温至0℃，再向反应瓶中加入8.5g硼氢化钾，保温0℃搅拌析晶2h，控温0℃析晶1h，抽滤、抽干出料得湿料82g；将上述湿料加入反应瓶中，加入1500g甲醇，升温至回流全溶清后，常压蒸出甲醇至剩余300g，降温至0℃析晶，60℃烘干至恒重，得到阿比特龙精品75g，纯度99.0%。

（3）在反应瓶中加入步骤（2）中阿比特龙精品75g，750g甲苯，75g醋酐，7.5g吡啶，控温至40℃，反应5h，反应完毕，加入75g水终止反应；分层：有机层加10%氢氧化钠调pH7～8洗涤分层，有机层最后水洗至中性分层；有机层负压浓缩至干；最后加入75g甲醇，升温回流1h，再降温至30℃析晶1h，抽滤，出料，65℃烘干至恒重，得到醋酸阿比特龙粗品75.5g；纯度98.75%。

（4）在反应瓶中加入步骤（3）中醋酸阿比特龙粗品75.5g，加入1500g甲醇，搅拌升温至全溶清，常压蒸出1200g甲醇，降温至30℃析晶3h，抽滤，出料，65℃烘干至恒重，得到醋酸阿比特龙精品70.2g，纯度99.55%。

实施例二：

（1）在反应瓶中加入100g醋酸阿比特龙母液物，加入1500g乙醇搅拌均匀后，向反应瓶中加入30%氢氧化钾溶液，调节pH=12，升温至70℃，保温反应2h，取样TLC监测（TLC展开剂选用石油醚:乙酸乙酯=4:1）至原料基本反应完全，降温至10℃析晶，抽滤，出料，65℃烘干至恒重，得到阿比特龙粗品84.5g；

（2）在反应瓶中加入步骤（1）中阿比特龙粗品，加入338g乙醇，搅拌控温至20℃，再向反应瓶中加入0.845g硼氢化钠，保温20℃搅拌4h，控温10℃析晶1h，抽滤、抽干出料得湿料81.5g；将物料加入反应瓶中，加入2535g乙醇，升温至回流全溶清后，常压蒸出乙醇至剩余507g，降温至10℃析晶，抽滤，抽干出料，65℃烘料至恒重，得到阿比特龙精品72.5g，纯度99.3%；

（3）在反应瓶中加入步骤（2）中阿比特龙精品72.5g，365g二氯甲烷，43.5g醋酐，2.175g二甲氨基吡啶，控温至20℃，反应2h，反应完毕，加入75g水终止反应；分层：有机层加10%氢氧化钠调pH7～8洗涤分层，有机层最后水洗至中性分层；有机层负压浓缩至干；最后加入150g环己烷，升温回流1h，再降温至20℃析晶3h；70℃烘干至恒重，得到醋酸阿比特龙粗品73g；纯度99.0%；

（4）在反应瓶中加入步骤（3）中醋酸阿比特龙粗品73g，加入730g丙酮，搅拌升温至全溶清，常压蒸出440g丙酮，降温至10℃析晶2h，抽滤，出料，70℃烘干至恒重，得到醋酸阿比特龙精品69.5g，纯度99.75%。

本说明书中未作详细说明之处，为本领域公知的技术。

应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims

1.一种醋酸阿比特龙母液物的回收利用方法，其特征在于：

以醋酸阿比特龙母液物为原料，经过水解、还原、纯化、酯化、再纯化，得到纯度≥99.5%醋酸阿比特龙；

具体处理方法包括以下步骤：

步骤C：反应瓶中加入步骤B中得到的阿比特龙精品，加溶剂、醋酐、催化剂，控温反应，TLC监控至原料基本反应完全，终止反应；加碱液调pH，有机层水洗至中性，浓缩溶剂至干；最后加入纯化溶剂，升温回流，再降温析晶，抽滤、烘干得到醋酸阿比特龙粗品；

2.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙母液物的回收利用方法，其特征在于：所述步骤A中的有机溶剂是甲醇、或乙醇、或丙酮、或四氢呋喃的中的一种或者混合溶剂，与醋酸阿比特龙母液物的重量比为10～20：1；加入的无机碱液是氢氧化钠或氢氧化钾中的一种，配制碱液浓度为10%～40%，调节pH范围10～14；反应控温范围30～100℃；保温反应时间为2～8h；TLC展开剂为石油醚:乙酸乙酯=4～5:1 ，降温析晶的温度为0～20℃；烘料温度为60～65℃。

3.根据权利要求1或2所述的醋酸阿比特龙母液物的回收利用方法，其特征在于：所述步骤B中的有机溶剂为甲醇、或乙醇、或四氢呋喃中的一种，与阿比特龙粗品的重量比为重量比为1～5:1；搅拌降温的温度降至-10℃～30℃；加入催化剂为硼氢化锂、或硼氢化钠、或硼氢化钾中的一种，与阿比特龙粗品的重量比为0.001-0.1:1；反应温度范围为-5～35℃；搅拌时间为1～5h，降温析晶温度为0～10℃，析晶时间1～3h；重结晶的溶剂为甲醇、或乙醇、或异丙醇、或丙酮、或乙酸乙酯中的一种或混合溶剂，与阿比特龙粗品的重量比为10～40:1；析晶所留溶剂与阿比特龙粗品的重量比为0.5～5:1；析晶温度为0～30℃；烘料温度为60～65℃。

4.根据权利要求3所述的醋酸阿比特龙母液物的回收利用方法，其特征在于：所述步骤C中溶剂为二氯甲烷或甲苯中的一种，与阿比特龙精品的重量比为5～10:1；醋酐与阿比特龙精品重量比为0.6～1.0:1；催化剂为三乙胺、或吡啶、或对二甲氨基吡啶中的一种，与阿比特龙精品重量比为0.02～1.0:1；反应温度为10～40℃，反应时间为2～5h，TLC展开剂为石油醚:乙酸乙酯=4～5:1 ；后处理方法为：反应结束后，加入水终止反应，然后加入碱液洗有机层，pH控制在7～8之间，水洗至中性；浓缩温度为30-40℃；纯化溶剂为甲醇、或乙醇、或异丙醇、或丙酮、或乙酸乙酯、或环己烷、或乙腈中的一种溶剂，与阿比特龙精品重量比为1～5:1；升温回流1～2h，析晶温度控制在10～30℃，析晶时间为1～3h，下料离心，烘料温度为65～70℃，得到醋酸阿比特龙粗品。

5.根据权利要求1或2或4所述的醋酸阿比特龙母液物的回收利用方法，其特征在于：所述步骤D中重结晶纯化溶剂为甲醇、或乙醇、或异丙醇、或丙酮、或乙酸乙酯、或环己烷、或乙腈中的一种，与醋酸阿比特龙粗品重量比为5～20:1，析晶剩余溶剂与醋酸阿比特龙粗品重量比为1～4:1，析晶温度控制在10～35℃，析晶时间为0.5～3h，烘料温度为65～70℃，得到醋酸阿比特龙精品，纯度≥99.5%。