CN113461768A - 医药中间体的新晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
医药中间体的新晶型及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113461768A CN113461768A CN202010244358.4A CN202010244358A CN113461768A CN 113461768 A CN113461768 A CN 113461768A CN 202010244358 A CN202010244358 A CN 202010244358A CN 113461768 A CN113461768 A CN 113461768A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- degrees
- crystal form
- crystallization
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种医药中间体的新晶型及其制备方法和应用，涉及医药技术领域。医药中间体(式I化合物)的新晶型，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.7°±0.2°、13.5°±0.2°、14.0°±0.2°、15.9°±0.2°、17.8°±0.2°、19.3°±0.2°处有特征峰。本发明提供的医药中间体(式I化合物)的新晶型，与式I化合物的常规固体形态相比，质量更稳定，可在较高温度(50℃‑60℃)进行干燥，干燥时间短，缩短了生产周期，提高了产品质量，解决了式I化合物固体在干燥时不耐高温，放置时间增加时易发生分解，造成生产周期长、质量下降的技术问题。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种医药中间体的新晶型及其制备方法和应用。
背景技术
坎利酮(canrenone)，化学名为17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4,6-二烯-21-羧酸-γ-内酯，是合成醛固酮受体拮抗剂螺内酯(spironolactone)和依普利酮(eplerenone)的重要中间体。自1957年以来，螺内酯在临床上一直用来治疗高血压和充血性心力衰竭；而依普利酮则是第一个获准上市且具有选择性的醛固酮受体拮抗剂，其疗效与螺内酯相似，但几乎无螺内酯的内分泌副作用，具有更好的耐受性。因此，坎利酮的合成工艺研究具有较高的应用价值。其中，中间体环氧物(3-烷氧基-17β-环氧乙烷-雄甾-3,5-二烯)为坎利酮的关键中间体，结构式如下：
现有技术中关于坎利酮的合成一般是以4-雄烯二酮(4-AD)为起始物，经醚化物、中间体环氧物等制得，反应式如下：
现有技术中关于中间体环氧物的制备方法即从上述反应式中的醚化物制备中间体环氧物。
美国专利US3919198中：醚化物(3-甲氧基-3,5-雄甾双烯-17-酮)在四氢呋喃、甲醇钠、三甲基溴化硫、二甲基亚砜存在下进行环氧化反应，反应完成后稀释于水中，分离得到中间体环氧物(R＝甲基)粗品，粗品采用乙醇重结晶进行精制。
另外，醚化物(3-乙氧基-3,5-雄甾双烯-17-酮)在四氢呋喃、氢化钠、三乙基碘化硫、二甲基亚砜存在下进行环氧化反应，反应完成后稀释于水中，分离得到中间体环氧物(R＝乙基)粗品，粗品采用丙酮重结晶进行精制。
中国专利CN110028543A中：醚化物(3-乙氧基-3,5-雄甾双烯-17-酮)在四氢呋喃、乙醇钠、三甲基溴化硫、二甲基亚砜存在下进行环氧化反应，反应完成后进行浓缩、提取、过滤、分离、再浓缩，得到中间体环氧物(R＝乙基)。
中国专利CN107629101A中：将醚化物(3-乙氧基-3,5-雄甾双烯-17-酮)溶于有机溶剂中，加入三甲基碘化硫，在氢化钠类强碱催化下反应，反应完后破坏过剩的碱，然后减压浓缩回收有机溶剂，再用水析结晶，处理后得到中间体环氧物(R＝乙基)粗品，粗品以酒精、活性炭脱色重结晶。
文献依普利酮中间体坎利酮的合成工艺改进(中国药物化学杂志，2005年，第15卷第4期)中：将氢氧化钠、水加入到二甲基亚砜中，升温至75℃后，依次加入四丁基溴化铵、醚化物(3-乙氧基-3,5-雄甾双烯-17-酮)和三甲基碘化硫，反应结束后，水析结晶，处理后得到中间体环氧物(R＝乙基)粗品，再用甲醇重结晶。
文献螺内酯的合成(中国医药工业杂志，2005年，第36卷第1期)中：碘化三甲基锍、乙腈水和氢氧化钾于60℃反应，滴加醚化物(3-乙氧基-3,5-雄甾双烯-17-酮)的乙腈溶液后继续反应，反应结束后，冷却、过滤、用乙腈洗涤、回收洗液，剩余物用水稀释后精制析晶，得到中间体环氧物(R＝乙基)。
上述诸多文献报道了中间体环氧物的制备方法，文献中得到的中间体环氧物(R＝甲基或乙基)虽均为固体，但均未见有关中间体环氧物的晶型报道。
本发明研究发现，中间体环氧物(R＝乙基)在现有条件下无论经何种溶剂重结晶处理后，得到的固体在干燥时不耐高温，只能在40℃以下干燥。于是进一步研究了中间体环氧物(R＝甲基)固体的稳定性。将中间体环氧物(R＝甲基)从水中直接析出得到的固体，经X射线粉末衍射测定，为无定型结构，如图1所示。无定型结构极不稳定，在干燥时不耐高温，只能采用室温干燥，且放置时间增加时易发生分解。采用US3919198中报道的方法，将中间体环氧物(R＝甲基)采用乙醇重结晶，发现最终得到的是中间体环氧物(R＝甲基)和中间体环氧物(R＝乙基)的混合物，并不能得到纯度更高、稳定更好的中间体环氧物(R＝甲基)。
经本发明的深入研究，最终发现了中间体环氧物(R＝甲基)的新晶型，即式I化合物的新晶型，解决了中间体环氧物存在的稳定性差、不适于长时间放置或高温干燥的技术问题。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种医药中间体的新晶型及其制备方法和应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
作为本发明的第一个方面，本发明提供了一种医药中间体的新晶型，即式I化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.7°±0.2°、13.5°±0.2°、14.0°±0.2°、15.9°±0.2°、17.8°±0.2°、19.3°±0.2°处有特征峰，所述式I化合物的结构式如下：
本发明提供的医药中间体(式I化合物)的新晶型，与式I化合物的常规固体形态相比，质量更稳定，可在较高温度(50℃-60℃)进行干燥，干燥时间短，缩短了生产周期，提高了产品质量，解决了式I化合物固体在干燥时不耐高温，放置时间增加时易发生分解，造成生产周期长、质量下降的技术问题。
进一步的，式I化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝7.8°±0.2°、8.7°±0.2°、13.5°±0.2°、14.0°±0.2°、15.9°±0.2°、17.8°±0.2°、19.3°±0.2°、23.7°±0.2°、24.3°±0.2°、28.9°±0.2°处有特征峰。
作为本发明的第二个方面，本发明提供了一种医药中间体的新晶型的制备方法，包括以下步骤：将式I化合物溶于析晶溶剂中，浓缩，析晶，得到式I化合物的新晶型；所述析晶溶剂选自甲醇、丙酮或醚类溶剂中的一种或几种的组合。
需要说明的是，用于制备本发明中间体的新晶型的式I化合物可以为任何外观形态，包括但不限于结晶性固体或非结晶性固体、油状物。且式I化合物包括但不限于式I化合物的无水物、式I化合物的水合物或式I化合物的溶剂化物。制备本发明中间体的新晶型的式I化合物中允许含有20％以下的水分，且20％以下的水分不会影响式I化合物的新晶型的生成。
本发明提供的医药中间体(式I化合物)的新晶型的制备方法，以甲醇、丙酮或醚类溶剂中的一种或几种的组合作为析晶溶剂，将式I化合物通过溶解、浓缩、析晶得到式I化合物的新晶型，所用试剂价廉易得，操作简便，式I化合物的新晶型与式I化合物的常规固体形态相比，质量更稳定，可在较高温度(50℃-60℃)进行干燥，干燥时间短，缩短了生产周期，提高了产品质量，解决了式I化合物固体在干燥时不耐高温，放置时间增加时易发生分解，造成生产周期长、质量下降的技术问题。
作为本发明的第三个方面，本发明提供了一种医药中间体的新晶型的制备方法，包括以下步骤：将式I化合物溶于析晶溶剂和水中，浓缩，析晶，得到式I化合物的新晶型；所述析晶溶剂选自甲醇、丙酮或醚类溶剂中的一种或几种的组合。
需要说明的是，用于制备本发明中间体的新晶型的式I化合物可以为任何外观形态，包括但不限于结晶性固体或非结晶性固体、油状物。且式I化合物包括但不限于式I化合物的无水物、式I化合物的水合物或式I化合物的溶剂化物。制备本发明中间体的新晶型的式I化合物中不含水或含有少量的水(小于2％)，那么允许在析晶过程中加入适量的水，不会影响式I化合物的新晶型的生成。
进一步的，所述式I化合物与水的重量体积比为1：(0.1-0.2)(g/mL)。
在本发明中，式I化合物与水的典型但非限制性的重量体积比例如可以为1：0.1、1：0.15或1：0.2。
进一步的，所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚和/或异丙醚。
本发明充分考虑到试验条件或生产条件下的安全性和可行性，所述的醚类溶剂选自甲基叔丁基醚和/或异丙醚，其它能够得到本发明式I化合物的新晶型的醚类溶剂也在本发明的保护范围之内。
进一步的，所述析晶溶剂选自甲醇与醚类溶剂的组合，所述甲醇与醚类溶剂的体积比为1：(5-20)。
在本发明中，甲醇与醚类溶剂的典型但非限制性的体积比例如可以为1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、1：18、1：19或1：20。
本发明中式I化合物的新晶型对析晶溶剂具有一定的选择性。当析晶溶剂选自甲醇、丙酮或醚类溶剂中的一种或几种的组合时，析晶得到的式I化合物具有新的晶型结构，该晶型质量更稳定，可在较高温度(50℃-60℃)进行干燥，干燥时间短。当析晶溶剂选自甲醇与醚类溶剂的组合时，较使用单一甲醇、丙酮或甲基叔丁基醚在收率和纯度上有明显的提升。进一步的，所需的甲醇与醚类溶剂的体积比也很重要，当甲醇与醚类溶剂的体积比在本申请限定的范围之内时，在其它制备条件相同的情况下，产品质量更稳定，收率和纯度都很可观。
进一步的，所述析晶溶剂选自甲醇与醚类溶剂的组合，所述甲醇与醚类溶剂的体积比为1：(10-18)。
进一步的，所述式I化合物与析晶溶剂的重量体积比为1：(10-20)(g/mL)。
在本发明中，式I化合物与析晶溶剂的典型但非限制性的重量体积比例如可以为1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、1：18、1：19或1：20。
进一步的，还加入助溶剂；所述助溶剂选自二氯甲烷和/或氯仿。
本发明充分考虑到式I化合物在析晶溶剂中的溶解性与析晶的情况，在析晶过程中加入了助溶剂，既不影响式I化合物的新晶型的生成，又能降低析晶溶剂的用量，保证了产品质量，降低了生产成本。
进一步的，所述式I化合物与助溶剂的重量体积比为1：(0.5-2)(g/mL)。
在本发明中，式I化合物与助溶剂的典型但非限制性的重量体积比例如可以为1：0.5、1：0.6、1：0.7、1：0.8、1：0.9、1：1、1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9或1：2。
本发明进一步优化了助溶剂的加入量，当式I化合物与助溶剂的重量体积比为1：(0.5-2)(g/mL)时，与析晶溶剂配合可以充分溶解式I化合物，大大降低析晶溶剂的用量。
进一步的，所述式I化合物与析晶溶剂的重量体积比为1：(3-6)(g/mL)。
在本发明中，式I化合物与析晶溶剂的典型但非限制性的重量体积比例如可以为1：3、1：3.1、1：3.2、1：3.3、1：3.4、1：3.5、1：3.6、1：3.7、1：3.8、1：3.9、1：4、1：4.1、1：4.2、1：4.3、1：4.4、1：4.5、1：4.6、1：4.7、1：4.8、1：4.9、1：5、1：5.1、1：5.2、1：5.3、1：5.4、1：5.5、1：5.6、1：5.7、1：5.8、1：5.9或1：6。
本发明通过加入助溶剂使式I化合物与析晶溶剂的重量体积比达到1：(3-6)(g/mL)，与未加入助溶剂时相比，大大降低析晶溶剂的用量。
进一步的，所述析晶温度为-10℃-20℃。
在本发明中，析晶的典型但非限制性的温度例如可以为-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃或20℃。
进一步的，所述析晶温度为-5℃-5℃。
作为本发明的第四个方面，本发明提供了一种上述医药中间体的新晶型、上述制备方法制备得到的医药中间体的新晶型在制备坎利酮、螺内酯或依普利酮及其中间体中的应用。
本发明提供的医药中间体(式I化合物)的新晶型或本发明提供的制备方法制备得到的医药中间体(式I化合物)的新晶型用于制备坎利酮、螺内酯或依普利酮及其中间体时，有效解决了式I化合物固体不稳定带来的诸多弊端，有利于对坎利酮、螺内酯或依普利酮及其中间体的质量控制，可更好地保证产品质量，适合工业化生产。
需要说明的是，X射线粉末衍射特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有微量变化，也应该在本发明的保护范围之内。此外，仪器的差异和其它因素可能影响衍射2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的中间体(式I化合物)的新晶型，与式I化合物的常规固体形态相比，质量更稳定，可在较高温度(50℃-60℃)进行干燥，干燥时间短，缩短了生产周期，提高了产品质量，解决了式I化合物固体在干燥时不耐高温，放置时间增加时易发生分解，造成生产周期长、质量下降的技术问题。
本发明提供的医药中间体(式I化合物)的新晶型的制备方法，以甲醇、丙酮或醚类溶剂中的一种或几种的组合作为析晶溶剂，将式I化合物通过溶解、浓缩、析晶得到式I化合物的新晶型，所用试剂价廉易得，操作简便，式I化合物的新晶型与式I化合物的常规固体形态相比，质量更稳定，可在较高温度(50℃-60℃)进行干燥，干燥时间短，缩短了生产周期，提高了产品质量，解决了式I化合物固体在干燥时不耐高温，放置时间增加时易发生分解，造成生产周期长、质量下降的技术问题。
本发明提供的医药中间体(式I化合物)的新晶型或本发明提供的制备方法制备得到的医药中间体(式I化合物)的新晶型用于制备坎利酮、螺内酯或依普利酮及其中间体时，有效解决了式I化合物固体不稳定带来的诸多弊端，有利于对坎利酮、螺内酯或依普利酮及其中间体的质量控制，可更好地保证产品质量，适合工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1-2得到的产品的X射线粉末衍射图谱；
图2为实施例2-5得到的产品的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1式I化合物的制备
实施例1-1
向反应瓶中加入醚化物(3-甲氧基-3,5-雄甾双烯-17-酮)450.7g、三甲基溴化锍390.2g和四氢呋喃2500mL，于20℃-25℃缓慢加入10％氢氧化钠溶液375mL，进行环氧反应，TLC监测至无3-甲氧基-3,5-雄甾双烯-17-酮，反应完成后稀释于水中，离心甩滤，得到式I化合物525.1g(含水量约为11％)，HPLC纯度为97.3％(以干品计)。
实施例1-2
实施例1-1中得到的式I化合物200.2g在室温真空下干燥10h，得到式I化合物177.6g(含水量约为2％)，HPLC纯度为95.2％(以干品计)。
将对实施例1-2得到的产品进行X射线粉末衍射测定，确定为无定型，如图1所示。
实施例2式I化合物的新晶型的制备
实施例2-1
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.6g、甲醇106mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至-5℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.4g，收率为89.3％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.2％。
实施例2-2
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.4g、丙酮156mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至5℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.3g，收率为87.6％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.2％。
实施例2-3
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.6g、甲基叔丁基醚212mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至10℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.2g，收率为86.7％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.3％。
实施例2-4
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.5g、甲醇35mL和异丙醚175mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至-10℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体9.0g，收率为95.4％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.5％。
实施例2-5
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.6g、甲醇10mL和甲基叔丁基醚150mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体9.1g，收率为96.4％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.8％。
将实施例2-5得到的白色固体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝7.8°、8.7°、13.5°、14.0°、15.9°、17.8°、19.3°、23.7°、24.3°、28.9°。
实施例2-6
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.5g、甲醇5mL和异丙醚100mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至20℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.7g，收率为92.2％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.5％。
实施例2-7
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.4g和甲醇160mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.3g，收率为87.6％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.2％。
实施例2-8
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.5g和丙酮160mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.4g，收率为89.3％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.2％。
实施例2-9
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.5g和甲基叔丁基醚160mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.4g，收率为89.3％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.3％。
实施例2-10
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.6g、丙酮10mL和甲基叔丁基醚150mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.4g，收率为89.3％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.4％。
实施例2-11
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.4g、甲醇10mL和丙酮150mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.3g，收率为87.6％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.4％。
实施例2-12
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.5g、甲醇27mL和甲基叔丁基醚133mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.9g，收率为94.5％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.8％。
实施例2-13
向反应瓶中加入实施例1中得到的式I化合物10.6g、甲醇7.5mL和甲基叔丁基醚152.5mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.8g，收率为93.3％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.7％。
实施例2-14
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.5g、甲醇14.5mL和甲基叔丁基醚145.5mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体9.1g(以醚化物计)，收率为96.4％，HPLC纯度为98.9％。
实施例2-15
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.5g、甲醇8.5mL和甲基叔丁基醚151.5mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体9.0g，收率为95.4％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.8％。
实施例2-16
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.5g、甲醇80mL和甲基叔丁基醚80mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.5g，收率为90.1％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.6％。
实施例2-17
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.4g、甲醇4mL和甲基叔丁基醚156mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.6g，收率为91.2％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.7％。
实施例2-18
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.5g、甲醇5mL、甲基叔丁基醚25mL和二氯甲烷20mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至-10℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.9g，收率为94.3％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.8％。
实施例2-19
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.4g、甲醇2mL、甲基叔丁基醚38mL和二氯甲烷10mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体9.1g，收率为96.4％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.8％。
实施例2-20
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.5g、甲醇3mL、甲基叔丁基醚60mL和二氯甲烷5mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至20℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.8g，收率为93.3％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.7％。
实施例2-21
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物粗品10.4g、甲醇4mL、异丙醚32mL和氯仿16mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至10℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.9g，收率为94.3％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.6％。
实施例2-22
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.4g、甲醇4mL、异丙醚48mL和氯仿20mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至15℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.8g，收率为93.3％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.5％。
实施例2-23
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.5g、甲醇20mL、甲基叔丁基醚20mL和二氯甲烷10mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.5g，收率为90.1％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.4％。
实施例2-24
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.5g、甲醇1mL、甲基叔丁基醚39mL和二氯甲烷10mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.6g，收率为91.2％(以醚化物计)，HPLC纯度为98.5％。
实施例2-25
向反应瓶中加入实施例1-2中得到的式I化合物8.5g、甲醇40mL和丙酮62mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至-10℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.1g，收率为95.3％，HPLC纯度为98.5％。
实施例2-26
向反应瓶中加入实施例1-2中得到的式I化合物8.5g、丙酮53mL和异丙醚100mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至20℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体7.9g，收率为92.9％，HPLC纯度为98.5％。
实施例2-27
向反应瓶中加入实施例1-2中得到的式I化合物8.5g、甲醇28mL、异丙醚142mL和水1mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至-5℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.3g，收率为97.6％，HPLC纯度为98.7％。
实施例2-28
向反应瓶中加入实施例1-2中得到的式I化合物8.5g、甲醇8mL、甲基叔丁基醚121mL和水1.3mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.3g，收率为97.6％，HPLC纯度为98.9％。
实施例2-29
向反应瓶中加入实施例1-2中得到的式I化合物8.5g、甲醇7.5mL、甲基叔丁基醚76.5mL和水1.7mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至5℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体8.2g，收率为96.5％，HPLC纯度为98.8％。
实施例2-30
向反应瓶中加入实施例1-2中得到的式I化合物8.5g、甲基叔丁基醚25.5mL、二氯甲烷17mL和水1mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至-5℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体7.8g，收率为91.8％，HPLC纯度为98.5％。
实施例2-31
向反应瓶中加入实施例1-2中得到的式I化合物8.5g、丙酮34mL、二氯甲烷8.5mL和水1.3mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体7.7g，收率为90.6％，HPLC纯度为98.6％。
实施例2-32
向反应瓶中加入实施例1-2中得到的式I化合物8.5g、甲醇51mL、二氯甲烷4.3mL和水1mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至5℃析晶，过滤，60℃干燥5h，得白色固体7.6g，收率为89.4％，HPLC纯度为98.6％。
实施例2-1至2-4，实施例2-6至2-32得到的白色固体经X射线粉末衍射测定，测得特征峰的衍射角2θ值与实施例2-5得到的白色固体的衍射角2θ值在±0.2°内变化，证明与实施例2-5得到的白色固体的晶型相同，均为式I化合物的新晶型。
由实施例2-1至2-32可知，本发明析晶溶剂选自甲醇、丙酮或醚类溶剂中的一种或几种的组合时，析晶得到的式I化合物具有新的晶型结构。当析晶溶剂选自甲醇与醚类溶剂的组合，较单一使用甲醇、丙酮或甲基叔丁基醚在收率和纯度上有明显的提升。进一步的，所需的甲醇与醚类溶剂的体积比也很重要，当甲醇与醚类溶剂的体积比在本申请限定的范围之内时，在其它制备条件相同的情况下，产品质量更稳定，收率和纯度都很可观。加入的助溶剂既不影响式I化合物的新晶型的生成，又能降低析晶溶剂的用量，保证了产品质量，降低了生产成本。总体而言，本发明的制备方法可以使式I化合物的质量和稳定性显著提高，证明本发明制备式I化合物的新晶型的方法是提升产品质量的有效方法。
对比实施例1
向反应瓶中加入实施例1-1中得到的式I化合物10.5g和乙醇160mL，搅拌至全溶，减压浓缩至剩余约20mL，降温至0℃析晶，过滤，室温干燥24h，得白色固体8.8g，收率为93.3％(以醚化物计)。
经HPLC检测可知，重结晶后的式I化合物(中间体环氧物(R＝甲基))的HPLC纯度为92.3％，中间体环氧物(R＝乙基)的HPLC纯度为5.2％。采用乙醇作为析晶溶剂时，式I化合物(中间体环氧物(R＝甲基))中C3位的甲氧基与乙醇溶剂的乙氧基发生交换，得到的是中间体环氧物(R＝甲基)和中间体环氧物(R＝乙基)的混合物，导致HPLC纯度下降。
试验例 稳定性试验
(1)将本发明实施例1-1至1-2，实施例2-1至2-6和实施例2-25至2-29得到的白色固体分别在室温干燥一周，进行稳定性试验。(2)将本发明实施例1-1至1-2，实施例2-1至2-6和实施例2-25至2-29得到的白色固体分别置于60℃的烘箱内干燥5h，进行稳定性试验，各组试验结果如表1所示。
表1稳定性试验
由上表可知，本发明提供的式I化合物的新晶型，质量更稳定，可在较高温度60℃进行干燥，并且可以在常温下长期放置。对比实施例1得到的产品经室温干燥一周或60℃干燥5h，HPLC纯度明显下降，说明式I化合物的无定型结构极不稳定，容易在较高温度和长时间放置过程发生分解，造成产品质量下降。
实施例2-7至2-24，实施例2-30至2-32得到的白色固体分别室温干燥一周或60℃干燥5h，进行稳定性试验，与实施例2-1至2-6，实施例2-25至2-29具有相似的效果，在此不再赘述。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种医药中间体的新晶型，其特征在于，式I化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.7°±0.2°、13.5°±0.2°、14.0°±0.2°、15.9°±0.2°、17.8°±0.2°、19.3°±0.2°处有特征峰，所述式I化合物的结构式如下：
2.一种制备权利要求1所述的医药中间体的新晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将式I化合物溶于析晶溶剂中，浓缩，析晶，得到式I化合物的新晶型；所述析晶溶剂选自甲醇、丙酮或醚类溶剂中的一种或几种的组合。
3.一种制备权利要求1所述的医药中间体的新晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将式I化合物溶于析晶溶剂和水中，浓缩，析晶，得到式I化合物的新晶型；所述析晶溶剂选自甲醇、丙酮或醚类溶剂中的一种或几种的组合。
4.根据权利要求3所述的医药中间体的新晶型的制备方法，其特征在于，所述式I化合物与水的重量体积比为1：(0.1-0.2)。
5.根据权利要求2-4任一项所述的医药中间体的新晶型的制备方法，其特征在于，所述析晶溶剂选自甲醇与醚类溶剂的组合，所述甲醇与醚类溶剂的体积比为1：(5-20)。
6.根据权利要求5所述的医药中间体的新晶型的制备方法，其特征在于，所述式I化合物与析晶溶剂的重量体积比为1：(10-20)。
7.根据权利要求5所述的医药中间体的新晶型的制备方法，其特征在于，还加入助溶剂；所述助溶剂选自二氯甲烷和/或氯仿。
8.根据权利要求7所述的医药中间体的新晶型的制备方法，其特征在于，所述式I化合物与助溶剂的重量体积比为1：(0.5-2)；所述式I化合物与析晶溶剂的重量体积比为1：(3-6)。
9.根据权利要求2-4、6-8任一项所述的医药中间体的新晶型的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为-10℃-20℃。
10.根据权利要求1所述的医药中间体的新晶型、权利要求2-9任一项所述的制备方法制备得到的医药中间体的新晶型在制备坎利酮、螺内酯或依普利酮及其中间体中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010244358.4A CN113461768A (zh) | 2020-03-31 | 2020-03-31 | 医药中间体的新晶型及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010244358.4A CN113461768A (zh) | 2020-03-31 | 2020-03-31 | 医药中间体的新晶型及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113461768A true CN113461768A (zh) | 2021-10-01 |
Family
ID=77865495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010244358.4A Pending CN113461768A (zh) | 2020-03-31 | 2020-03-31 | 医药中间体的新晶型及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113461768A (zh) |
-
2020
- 2020-03-31 CN CN202010244358.4A patent/CN113461768A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2004074350A2 (en) | Bicalutamide polymorphs | |
| CN107531744B (zh) | 一种奥贝胆酸的新结晶形式及其制备方法 | |
| EP2749564B1 (en) | Preparation process of erythromycin thiocyanate | |
| CN113461768A (zh) | 医药中间体的新晶型及其制备方法和应用 | |
| EP3060556B1 (en) | A crystalline anhydrous form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| WO2023193440A1 (zh) | 一种卢比替定的晶型及其制备方法 | |
| CN112409252A (zh) | 一种高纯度孟鲁司特钠及其中间体的制备方法 | |
| CN112500361A (zh) | 一种(s)-4-苯基-2-恶唑烷酮的制备方法 | |
| WO2011153221A1 (en) | Solid state forms of ixabepilone | |
| CN116425729A (zh) | 一种立他司特吗啉盐及其制备方法和应用 | |
| KR20170029141A (ko) | 고순도 바제독시펜 아세테이트의 제조방법 | |
| CN114478837A (zh) | 一种舒更葡糖钠衍生物的制备方法 | |
| CN104774150B (zh) | 一种双醋瑞因晶体及其制备方法 | |
| FI4178969T3 (fi) | Menetelmä diosmiinin valmistamiseksi | |
| JP6124562B2 (ja) | ４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸のアンモニウム塩の結晶 | |
| CN105566429B (zh) | 一种奥贝胆酸1型的制备方法 | |
| JP6571497B2 (ja) | ミルタザピンの製造方法 | |
| CN115368317A (zh) | 一种用于制备阿立哌唑中间体的改善方法 | |
| EP4083045B1 (en) | Novel method for synthesizing decursin derivative | |
| CN110922395A (zh) | 坎格列净新晶型及其制备方法 | |
| EP3992173B1 (en) | Treprostinil monohydrate crystals and methods for preparation thereof | |
| CN113683655B (zh) | 一种罗库溴铵中间体的制备方法 | |
| CN110724095B (zh) | 一种茚达特罗乙酸盐的制备方法 | |
| CN104892553B (zh) | 一种盐酸决奈达隆的晶体及其制备方法和含有该晶体的药物组合物 | |
| CN108239134B (zh) | 奥贝胆酸中间体及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |