KR20040092066A

KR20040092066A - 16α,17α-에폭시프레그네놀론으로부터4,17(20)-프로스타디엔-3,16-디온의 제조방법 및 이를제조하기 위한 중간체

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Publication number: KR20040092066A
Application number: KR1020030025904A
Authority: KR
Inventors: 강헌중; 함정엽; 진정욱
Original assignee: 강헌중
Priority date: 2003-04-24
Filing date: 2003-04-24
Publication date: 2004-11-03
Also published as: KR100639655B1; CN1795201A; CN100352830C

Abstract

본 발명은 16α,17α-에폭시프레그네놀론(I)로부터 인간의 저밀도 지방단백질(LDL; low density lipoprotein) 및 콜레스테롤 수치를 효과적으로 낮추고, 고밀도 지방단백질(HDL; high density lipoprotein)을 높이는 것으로 알려진 일반식 (III)으로 표시되는 4,17(20)-E-프로스타디엔-3,16-디온 및 그의 이성질체인 일반식 (IV)로 표시되는 4,17(20)-Z-프로스타디엔-3,16-디온의 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 화합물 (III)과 (IV)를 제조하기 위한 중간체의 합성 방법을 제공한다.

Description

16α,17α-에폭시프레그네놀론으로부터 4,17(20)-프로스타디엔-3,16-디온의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체 {PROCESS FOR PREPARING 4,17(20)-PROSTADIEN-3,16-DIONE FROM 16α,17α-EPOXYPREGNENOLONE AND THE INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR PREPARING THE SAME}

본 발명은 16α,17α-에폭시프레그네놀론(I)을 출발물질로 사용하여 4,17(20)-프로스타디엔-3,16-디온(Guggulsterone; 이하 "구굴스테론"이라 한다.)의E-이성질체와Z-이성질체의 선택적 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체 합성물에 관한 것이다. 더 상세히는,본 발명은 인간의 고지혈증을 유발하는 저밀도 지방단백질(LDL: low density lipoprotein) 및 콜레스테롤 수치를 효과적으로 낮추고, 고밀도 지방단백질(HDL; high density lipoprotein)을 높이는E및Z-구굴스테론의 선택적 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체에 관한 것이다.

구굴스테론은 인도의 guggulu 나무(학명;Commiphora mukul)에서 추출되어 전통적인 고지혈증 치료제로 사용되어져 왔고, 최근에는 인간의 콜레스테롤 대사에 관여하는 파네소이드 고아 핵 수용체(farnesoid orphan receptor; FXR)의 효과적인길항제로 보고되었다 (Nature,2002,Jun., 411.,Science,2002,May, 1703). 기존의 구굴스테론을 이용한 치료제나 연구목적의 입수 경로는 천연의 guggulu 추출물로부터 사용하거나, 또는 HPLC를 이용한 분리, 정제를 통하여E또는Z형태의 구굴스테론을 사용하였다. 합성을 이용한 구굴스테론 혼합물의 제조 방법은 특허공보 EP 0 447 706 A1에 개시하고 있다. 그 방법은 하기 반응식에 나타난 바와 같이, 16-디하이드로프레그날론 아세테이트(1)를 출발물질로 하여 알루미늄수소화리튬(LiAlH₄)으로 케톤과 아세테이트기를 환원시켜 5,16-프리그나디엔-3β,20-디올(2)을 제조하고, 이를 무수 아세트산과 p-톨루엔술폰산과 반응시켜 5,17(20)-트랜스-프리그나디엔-3β,16β과 3β,16α디아세테이트(3)를 혼합형태로 얻었다. 다시 혼합물 (3)으로부터 메탄올에서 수산화칼륨으로 반응하여 5,17(20)-트랜스-프리그나디엔-3β,16β과 3β,16α디올(4)을 혼합물 상태로 얻고, 이를 알루미늄 이소부톡시드나 알루미늄 페녹시드로 산화시켜Z와E의 비율이 80:20인구굴스테론 혼합물을 합성한다고 개시하고 있다.

상기 화합물(5)는 그의 유효성에 비하여 합성방법에 있어 다음과 같은 결점을 내포하고 있다. 즉,

1) 반응 출발물질로 사용하는 16-디하이드로프레그날론 아세테이트(1)가 비교적 일반적인 스테로이드가 아니므로 공업화하는데 어려운 점이 있다.

2) 첫 번째 환원 반응단계(i)에서 사용하는 알루미늄수소화리튬은 수분에 노출될 경우 수소가스가 발생하게 되고, 이로 인한 폭발 가능성이 있어 일반적인 공업화 공정에는 위험하다.

3) 두 번째 반응단계(ii)에서 사용하는 아세트산 용매는 반응 종결 후 폐액처리에 커다란 어려움이 있고, 반응시간도 72시간으로 매우 길며, 반응 수율도 80%로 비교적 낮다.

4) 세 번째 반응단계(iii)에서 메탄올과 수산화칼륨을 이용한 가온 환류 반응시간이 6시간으로 비교적 길다.

5) 특허 상에서 세 번째 반응 수율이 114%로 얻어진다고 기재되어 있고, 최종 구굴스테론 합성단계의 수율은 특허에 명시되어 있지 않다.

6) 제조된 구굴스테론이E-,Z-혼합물 상태(Z:E= 80: 20)로 얻어진다.

7) 구굴스테론 및 합성 중간체의 기기분석 자료가 명시되어있질 않아 특허상의 합성에 대한 신뢰도가 떨어진다.

따라서, 상기 문헌에 기재된 방법으로는 반복 시험을 할 수 없고, 또한Z또는E의 단일 구굴스테론을 용이하고도 경제적으로 제조할 수 있는 방법이 못되므로 이러한 방법보다 신뢰성이 있는 방법의 출현이 절실하게 요구되어 왔다.

본 발명의 목적은 입수가 용이하고, 저렴한 16α,17α-에폭시프레그네놀론의 출발물질로부터 짧은 반응시간에, 고수율로, 구굴스테롤과 단일E형태의 구굴스테론(III) 및Z형태의 구굴스테론(IV)를 제조하는 경제적인 방법을 제공하는 것이다.

상기 실상을 감안하여, 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 하기 반응식에 나타난바와 같이, 유용한 스테로이드인 일반식(I)의 16α,17α-에폭시프레그네놀론으로부터 구굴스테론 합성법을 완성하게 되었다.

(반응식)

본 발명은 16α,17α-에폭시프레그네놀론[16α,17α-Epoxypregnenolone(I)]을 출발 물질로 히드라진(NH₂NH₂)과 반응하여 단일 과정으로 일반식(II)를 합성하고, 이를 별도의 정제 과정 없이 알루미늄 이소프로폭시드로 산화 반응시킴으로써 일반식 (III)의 단일 형태E-구굴스테론을 얻을 수 있었다. 다시 이를 광반응 또는, 열 반응, 또는 산 촉매를 이용하여 일반식 (IV)의Z-구굴스테론이 얻어짐을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 일반식(I)의 화합물로부터 별도의 보호기 도입 반응 없이 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 일반식(II)의 화합물로부터 단일 산화 반응을 통해 일반식(III)의 단일E-구굴스테론을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 일반식(III)의 단일E-구굴스테론으로부터 광반응 또는, 열 반응, 또는 산 촉매를 이용하여 일반식(IV)의Z-구굴스테론을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 제법에 있어서, 원료로서 사용되는 일반식(I) 화합물은 공지의 화합물로서 공업적으로 용이하게 입수 가능한 것이다.

이하에, 본 발명의 제조방법에 대하여 상세하게 설명한다.

[공정A] 일반식(II)로 표시되는 화합물의 제조.

일반식(II)로 표시되는 화합물을 일반식(I)로 표시되는 화합물로부터 염기와 히드라진(NH₂NH₂)을 고온에서 반응시켜 단일반응으로 얻는다.

이 공정에서 사용하는 히드라진은 일수화물 또는 무수화물을 사용하는데, 가장 적절한 것은 일수화물 히드라진이다. 반응에 사용되는 히드라진의 량은 일반식(I)에 대하여 1∼40당량을 사용하는 것이 일반적이며, 가장 바람직하기로는 사용하는 염기의 반응 조건에 따라 유기금속시약의 경우 1.5∼2.5당량을, 알칼리금속 수산화물인 경우는 10∼20당량을 사용하는 것이 가장 좋다.

이 공정에서 사용되는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜모노메틸에테르, 디에틸렌글리콜 등의 단일 용매 또는 2종 용매의 혼합 용매를 사용한다. 이중에서도 가장 바람직한 용매는 테트라히드로퓨란과 디에틸렌글리콜이다.

사용되어지는 염기로는 트리에틸아민이나 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알칼리금속 수산화물, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속수소화물,n-부틸리튬,sec-부틸리튬,tert-부틸리튬,리튬디이소프로필아미드(LDA), 칼륨디이소프로필아미드(KDA) 등의 유기금속시약, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등의 알칼리금속 알코올염기 시약을 사용한다. 이중에서 가장 바람직한 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민이다. 반응에 사용되는 염기의 량은 염기 종류에 따라 일반식(I)에 대하여 트리에틸아민은 3∼5당량을, 알칼리금속 수산화물인 경우 2∼15당량을, 알칼리금속수소화물인 경우 1∼3당량을, 유기금속시약인 경우 1∼3당량을, 알칼리금속 알코올염기의 경우 1∼4당량을 사용하는 것이 좋다.

반응 온도는 사용되어지는 염기와 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -100∼190℃이고, 바람직하게는 트리에틸아민은 0∼30℃로, 알칼리금속수소화물, 유기금속시약은 -100∼-78℃로, 알칼리금속 알코올염기는 20∼100℃로, 알칼리금속 수산화물은 80∼160℃가 가장 바람직하다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 염기, 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 48시간, 바람직하기로는 4시간 이하에서 반응을 수행한다.

[공정B] 일반식(III)으로 표시되는 E -구굴스테론의 제조.

일반식(III)으로 표시되는 구굴스테론을 일반식(II)로 표시되는 화합물과 알루미늄산화제를 이용한 Oppenauer 산화반응으로 얻는다.

Oppenauer 산화반응 공정에서 사용되어지는 알루미늄 산화제로는, 알루미늄이소프로폭시드(Al[OCH(CH₃)₂]₃), 알루미늄 트리sec-부톡시드(Al[OCH(CH₃)CH₂CH₃]₃), 알루미늄 트리tert-부톡시드(Al[OC(CH₃)₃]₃), 알루미늄 페녹시드(Al[OC₆H₅]₃) 등을 사용하며, 이중 가장 바람직하기로는 알루미늄 이소프로폭시드가 가장 좋다. 사용되어지는 알루미늄 산화제의 량은 일반식(II)에 대하여 0.3∼1.5당량이 일반적이며, 가장 바람직하기로는 0.5∼1당량이 좋다.

이 공정에서 사용되어지는 무수 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌 등의 벤젠류 용매를 사용하며, 가장 바람직하기로는 벤젠, 톨루엔이 가장 좋다.

Oppenauer 산화반응에서 반응내 환원제로 사용되는 케톤류로는 아세톤, 에틸메틸케톤, 아세토페논, 벤조페논, 시클로핵산온, 시클로헵탄온 등을 사용하며, 이중 가장 바람직하기로는 아세톤과 시클로헥산온이 가장 좋다.

반응 온도는 사용되는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 50∼180℃로 반응을 한다. 반응 온도는 목적하는 화합물인 구굴스테론의 이성질화 현상에 영향을 주는데, 반응 온도가 50∼100℃인 경우 단일E-구굴스테론이 생성되고, 120∼180℃로반응시킨 경우E-,Z-구굴스테론 혼합물 상태로 얻어지게 된다. 반응 시간은 반응 온도와 사용하는 시약에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 4시간, 바람직하기로는 2시간 이하에서 반응을 수행하는 것이 가장 좋다.

[공정C] 일반식(IV)로 표시되는 Z -구굴스테론의 제조.

일반식(IV)로 표시되는Z-구굴스테론을 일반식(III)으로 표시되는E-구굴스테론으로부터 광반응 또는 열 반응 또는 산 촉매 반응에 의해 얻는다.

광반응에 의한E-구굴스테론의 이성질체화 반응에서 사용되는 광촉매로는 메틸렌블루, 메틸렌그린, 로즈벵갈, 등이 사용되어지며, 사용량은 일반식(III)에 대하여 0.01∼0.2당량을 통상 사용하고, 가장 바람직하기로는 0.05∼0.1당량이 가장 좋다.

광반응 공정에 있어서 사용되는 용매로서는 증류수, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 단일 용매와 두 가지 이상의 용매를 배합한 혼합용매를 사용한다. 이중에서도 사용되는 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 클로로포름과 메탄올이다.

반응 온도는 사용되는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -10∼100℃이고, 가장 바람직하기로는 20∼50℃로 반응시키는 것이 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도와 사용하는 광촉매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 1시간에서 48시간, 바람직하기로는 10시간 이하에서 반응을 수행하는 것이 가장 좋다

열 반응공정에 있어서 사용되는 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌 등의 용매를 사용한다. 이중에서도 톨루엔이 가장 바람직하다.

반응 온도는 사용되는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 80∼200℃이고, 가장 바람직하기로는 100∼160℃로 반응시키는 것이 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 1시간에서 48시간, 바람직하기로는 2시간 이하에서 반응을 수행하는 것이 가장 좋다

산 촉매 반응에 의한E-구굴스테론의 이성질체화 반응에서 사용되는 산 촉매로는 p-톨루엔술폰산을 사용하였으며, 사용량은 일반식(III)에 대하여 0.01∼0.5당량을 통상 사용하고, 가장 바람직하기로는 0.05∼0.2당량이 가장 좋다.

산 촉매반응 공정에 있어서 사용되는 용매로서는 아세토니트릴, 아세톤, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 단일 용매와 두 가지 이상의 용매를 배합한 혼합용매를 사용한다. 이중에서도 사용되는 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 클로로포름과 벤젠이다.

반응 온도는 사용되는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -10∼160℃이고, 가장 바람직하기로는 30∼80℃로 반응시키는 것이 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도와 사용하는 산 촉매량에 따라 달라질 수 있으나, 통상 1시간에서 10시간, 바람직하기로는 2시간 이하에서 반응을 수행하는 것이 가장 좋다

이렇게 하여 얻어진 일반식(III)인E-구굴스테론과 일반식(IV)인Z-구굴스테론은 인간의 고지혈증 치료제로서 좋은 약효를 갖는 물질이다.

[실시예]

이하, 실시예를 들어 본 발명의 방법을 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

일반식(I)로부터 일반식(II)의 5,17(20)-Z-프로그나디엔-3β,16α-디올의 제조 [공정A]:

실온에서 일반식(I)인 16α,17α-에폭시프레그네놀론 33.1 g(100 mmol)과 수산화칼륨 50 g을 디에틸렌글리콜 200 ㎖에 녹이고, 히드라진 일수화물 97 ㎖ (2 mol)을 가한다. 반응물의 온도를 120℃로 올려 1시간 가온 환류시키고, 다시 용매 냉각기를 제거하고 160℃로 2시간 더 반응시킨다. TLC로 반응 종결을 확인하고 온도를 실온으로 내린다. 반응물을 증류수 200 ㎖에 섞고 클로로포름 200 ㎖로 세 차례 추출해낸다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 여과 후 고진공에서 잔류 용매를 완전히 제거하여 표제 화합물 28.8 g(수율 : 91%)을 얻었다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 5.60 (q, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.55(m, 1H), 2.30∼0.91(steroid main-body and 1.86 (d, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.91 (s, 3H) = 28H)

¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃) δ : 155.8, 141.2, 121.9, 120.0, 74.8, 72.1,53.2, 50.6, 44.6, 42.7, 37.7, 37.6, 37.0, 35.6, 32.0, 32.0, 31.2, 21.5, 19.7, 17.7, 13.6

실시예 2

0℃에서 일반식(I)인 16α,17α-에폭시프레그네놀론 33.1 g(100 mmol)과 무수 히드라진 7.9 ㎖ (250 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 200 ㎖에 녹인다. 2시간 후 같은 온도에서 트리에틸아민 50 ㎖를 부가하고 온도를 실온으로 올려 10시간 동안 반응시킨다. TLC로 반응 종결을 확인하고 용매를 감압 증류하에 완전히 제거한다. 증류수 200 ㎖와 클로로포름 200 ㎖를 이용하여 유기층을 추출해내고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 여과하여 표제 화합물 20.3 g(수율 : 64%)을 얻었다.

실시예 3

일반식(II)로부터 일반식(III)의 4,17(20)-E-프로그나디엔-3,16-디온(E-구굴스테론) 제조 [공정B]:

실온에서 일반식(II)인 5,17(20)-E-프레그나디엔-3β,16α-디올 25 g(79mmol)을 벤젠 200 ㎖에 녹인 뒤, 시클로헥산온 82 ㎖와 알루미늄 이소프로폭시드 8.1 g(40 mmol)을 차례로 부가한다. 반응물을 80℃로 1.5시간 가온 환류하고, 실온으로 온도를 낮춘 뒤, 10% 황산 수용액 50 ㎖를 가하고 실온에서 15분간 강하게 저어준다. 벤젠 층을 분리하고, 에틸아세테이트 150 ㎖로 다시 추출한다. 유기용매를 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 여과, 감압 증류하여 표제 화합물 23.5 g(수율 : 95%,단일E-구굴스테론)을 얻었다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ : 6.52 (q, 1H), 5.76(s, 1H), 2.50∼1.08 (steroid main-body and 1.89 (d, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.08(s, 3H) = 26H)

¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl3)δ: 206, 199.6, 170.5, 147.8, 129.9, 124.5, 53.8, 49.9, 43.5, 39.0, 38.2, 36.4, 35.9, 34.7, 34.3, 32.9, 32.2, 21.1, 17.9, 17.7, 13.6

실시예 4

일반식(II)로부터 일반식(III)의 4,17(20)-프로그나디엔-3,16-디온(구굴스테론)의 제조 [공정B]:

실온에서 일반식(II)인 5,17(20)-E-프레그나디엔-3β,16α-디올 25 g(79mmol)을 톨루엔 200 ㎖에 녹인 뒤, 시클로헥산온 82 ㎖와 알루미늄 이소프로폭시드 8.1 g(40 mmol)을 차례로 부가한다. 반응물을 120℃로 1시간 가온 환류하고, 실온으로 온도를 낮춘 뒤, 10% 황산 수용액 50 ㎖를 가하고 실온에서 15분간 강하게 저어준다. 톨루엔 층을 분리하고, 에틸아세테이트 150 ㎖로 다시 추출한다. 유기용매를 모두 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 여과, 감압 증류하여 표제 화합물 23.3 g(수율 : 94%,E:Z=4:1 구굴스테론 혼합물)을 얻었다.

실시예 5

실온에서 일반식(II)인 5,17(20)-E-프레그나디엔-3β,16α-디올 25 g(79 mmol)을 톨루엔 200 ㎖에 녹인 뒤, 시클로헥산온 82 ㎖와 알루미늄 트리sec-부톡시드 10 g(40 mmol)을 차례로 부가한다. 반응물을 2시간 가온 환류하고, 실온으로 온도를 낮춘 뒤, 10% 황산 수용액 50 ㎖를 가하고 실온에서 15분간 강하게 저어준다. 톨루엔 층을 분리하고, 에틸아세테이트 150 ㎖로 다시 추출한다. 유기용매를 모두 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 여과, 감압 증류하여 표제 화합물 22.5 g(수율 : 91%,E:Z=3:1 구굴스테론)을 얻었다.

실시예 6

일반식(II)로부터 일반식(III)의 4,17(20)-E-프로그나디엔-3,16-디온(E-구굴스테론)의 제조 [공정B]:

실온에서 일반식(II)인 5,17(20)-E-프레그나디엔-3β,16α-디올 8.3 g(26 mmol)을 벤젠 100 ㎖에 녹인 뒤, 아세톤 60 ㎖와 알루미늄 이소프로폭시드 3 g(13 mmol)을 차례로 부가한다. 반응물을 7시간 가온 환류하고, 실온으로 온도를 낮춘 뒤, 10% 황산 수용액 15 ㎖를 가하고 실온에서 15분간 강하게 저어준다. 벤젠 층을 분리하고, 에틸아세테이트 50 ㎖로 다시 추출한다. 유기용매를 모두 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 여과, 감압 증류하여 표제 화합물 2.6 g(수율 : 32%, 단일E-구굴스테론)을 얻었다.

실시예 7

일반식(III)으로부터 일반식(IV)의 4,17(20)-Z-프로그나디엔-3,16-디온(Z-구굴스테론) 제조 [공정C]:

실온에서 일반식(III)인E-구굴스테론 1 g(3.2 mmol)을 디클로로메탄 20 ㎖에 녹이고 메틸렌블루 5 mg을 부가하여 녹인다. 반응용액을 0℃로 냉각시키고, 300W 텅스텐 전구를 2시간 조사시킨다. 반응물을 짧은 실리카겔 컬럼으로 여과하고 용매를 감압 증류한 뒤, 다시 에틸아세테이트 30% 헥산 용매로 컬럼하여 표제 화합물 630 mg(수율 : 63%)을 얻었고, 미반응E-구굴스테론을 345 mg 회수하였다.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ : 5.73 (m, 2H), 2.43∼0.75 (steroid main-body and 2.08 (d, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.96 (s, 3H) = 26H)

¹³C-NMR (75.5MHz, CDCl₃) δ : 208.2, 199.6, 170.7, 148.2, 130.9, 124.5, 54.0, 49.4, 43.4, 39.7, 39.1, 35.9, 35.0, 34.3, 33.0, 32.2, 21.0, 19.9, 17.7, 14.5

실시예 8

일반식(III)으로부터 일반식(IV)의 4,17(20)-Z-프로그나디엔-3,16-디온(Z-구굴스테론)의 제조 [공정C]

실온에서 일반식(III)인E-구굴스테론 1 g(3.2 mmol)을 톨루엔 40 ㎖에 녹이고 용기에 질소를 채운 후 완전히 막는다. 외부 온도 160℃로 2시간 반응 뒤 실온으로 온도를 내리고 용매를 감압 증류하여 제거하고, 에틸아세테이트 30% 헥산 용매로 컬럼하여 표제 화합물 586 mg(수율 : 58.6%)을 얻었고, 미반응E-구굴스테론을 410 mg 회수하였다.

실시예 9

일반식(III)으로부터 일반식(IV)의 4,17(20)-Z-프로그나디엔-3,16-디온(Z-구굴스테론)의 제조 [공정C]:

실온에서 일반식(III)인E-구굴스테론 1 g(3.2 mmol)과p-톨루엔술폰산 100 mg을 벤젠 100 ㎖에 녹이고, 반응용액을 1시간동안 80℃로 가온 환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 짧은 실리카겔 컬럼으로 여과, 감압 증류한 뒤, 다시 에틸아세테이트 30% 헥산 용매로 컬럼하여 표제 화합물 685 mg(수율 : 68.5 %)을 얻었고, 미반응E-구굴스테론을 310 mg 회수하였다.

본 발명에 의하면 저밀도 지방단백질 및 콜레스테롤 수치를 효과적으로 낮추고, 고밀도 지방단백질을 높이는 일반식 (III)으로 표시되는 4,17(20)-E-프로스타디엔-3,16-디온(E-Guggulsterone;E-구굴스테론) 및 그의 이성체인 일반식 (IV)로 표시되는 4,17(20)-Z-프로스타디엔-3,16-디온(Z-Guggulsterone;Z-구굴스테론)을 효과적이고도 경제적으로 합성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 하는 의약 및 건강식품을 고순도로 저렴하게 제조할 수 있는 방법을 제공하는 유용한 발명이다.

Claims

하기 일반식(III)으로 표시되는 4,17(20)-E-프로스타디엔-3,16-디온(E-구굴스테론;E-Guggulsterone)을 일반식(I)의 16α,17α-에폭시프레그네놀론을 히드라진과 반응시켜 일반식(II)의 화합물을 얻은 후, 이를 산화시킴을 특징으로 하는 일반식(III)의 4,17(20)-E-프로스타디엔-3,16-디온의 제조방법.
제 1항에 있어서, 일반식(I)의 16α,17α-에폭시프레그네놀론에 대하여 1∼40당량의 히드라진을 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 산화 반응에 알루미늄알콕시드류를 사용함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 산화반응에 사용되는 용매가 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌임을 특징으로 하는 방법.
제 1항에서 얻어진 일반식(III)의 4,17(20)-E-프로스타디엔-3,16-디온을 광반응, 열반응 및 산 촉매 반응에서 선택된 1종의 반응으로 수행함을 특징으로 하는 일반식(IV)의 4,17(20)-Z-프로스타디엔-3,16-디온의 제조방법.
제 5항에 있어서, 광반응이 광촉매로 메틸렌블루, 메틸렌그린 또는 로즈벵갈을사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 5항에 있어서, 열반응이 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌 용매중 80∼200℃에서 1∼48시간 가열 환류시킴을 특징으로 하는 방법.
제 5항에 있어서, 산 촉매반응이p-톨루엔술폰산을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.