CN100352830C - 没药固酮和没药固醇的制备方法 - Google Patents

没药固酮和没药固醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及由易得的通式(Ⅰ)的胆固醇选择性地制备通式(Ⅲ)的4，17(20)-E-孕二烯-3，16-二酮(E-没药固酮)和通式(Ⅳ)的4，17(20)-Z-孕二烯-3，16-二酮(Z-没药固酮)的方法，没药固酮的作用是有效地降低高的低密度脂蛋白(LDL)水平和高的胆固醇水平，并使低水平的高密度脂蛋白升高。另外，本发明还提供一种制备通式(Ⅱ)的化合物的方法。

Description

没药固酮和没药固醇的制备方法
技术领域
本发明涉及4，17(20)-孕二烯-3，16-二酮(下称“没药固酮”)的制备方法、由E-型没药固酮制备Z-型没药固酮异构体的方法和化合物(III)的中间体式(II)的化合物的制备方法，没药固酮的作用是使高水平的低密度脂蛋白(LDL)和高水平的胆固醇有效地降低，以及使低水平的高密度脂蛋白(HDL)升高。
背景技术
已经从印度穆库尔没药树(植物学名：Commiphora mukul)中提取了没药固酮，并且习惯上用它来治疗高脂血症，已知它还是调节胆固醇代谢的类法尼醇孤儿受体(FXR)的有效拮抗剂(Nature，2002，June，411.；Science，2002，May，1703)。过去，已经采用E-型或Z-型的没药固酮来作为降血脂药，这种没药固酮的获得方式是，提取穆库尔没药树的树脂，必要的话，采用HPLC(高效液相色谱)等作进一步提纯。EP 0 447 706 A1公开了一种合成没药固酮混合物的方法。如下式所示，用氢化铝锂(LiAlH4)还原16-脱氢孕酮乙酸酯(1)的酮基和乙酸酯基，以得到5，16-孕二烯-3β，20-二醇(2)，5，16-孕二烯-3β，20-二醇(2)与乙酸酐和对甲苯磺酸反应，得到5，17(20)-反-孕二烯-3β，16β-二乙酸酯和5，17(20)-反-孕二烯-3β，16α-二乙酸酯(3)的混合物。所得的混合物在甲醇中与氢氧化钾反应，得到5，17(20)-反-孕二烯-3β，16β-二醇和5，17(20)-反-孕二烯-3β，16α-二醇(4)的混合物，用异丁基铝或苯酚铝氧化该混合物，由此得到没药固酮的立体异构混合物(Z∶E＝约8∶2)。
虽然已知EP 0 447 706 A1所述方法中的上述化合物(5)具有良好的功效，但其制备方法并不令人满意，所以并不具有成本效益。也就是说，
1)原料16-脱氢孕酮是一种通常不易得到的类固醇，因此它不适合用于工业。
2)当第一个还原步骤中所用的氢化铝锂(LiAlH4)暴露在湿气中时，会产生氢气，氢气可能会引起爆炸，所以以工业规模采用氢化铝锂是非常危险的。
3)第二个反应中所用的乙酸在反应完成后难以处理，而且72小时的反应时间也太长。
4)第三个步骤中，与氢氧化钾一起回流甲醇6小时的反应时间较长。
5)第三个反应步骤的产率为114％，但是该专利说明书并没有提到终产物没药固酮的产率。
6)上述专利中描述的合成方法是不可靠的，因为该专利说明书中并没有提到没药固酮及其中间物的分析数据。
在这种情况下，本领域中需要一种制备单一的E型或Z型没药固酮的简便且廉价的新方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备没药固醇、单一的E-型没药固酮(III)和单一的Z-型没药固酮(IV)的方法，该方法的原料廉价易得，该方法反应时间短，产率高且成本低。
在上述情况下，本发明人对没药固酮的合成进行了深入研究。于是，他们发现，可以通过用通式(I-D)的16α，17α-环氧孕烯醇酮与肼在160℃反应2小时来选择性地制备产率为91％的通式(II-B)的二醇化合物。结果，他们发现了一种有效的方法，该方法是由下述通式(I)所表示的已知类固醇制备下述通式(II)所表示的化合物，从而简便而经济地合成下述通式(III)和(IV)所表示的没药固酮。
Figure C20048001429000081
其中A代表氢氧基(-OH)或氧基(＝O)；B代表氢氧基(-OH)、氧基(＝O)或甲基酮基(-C(O)CH3)；C代表氢氧基(-OH)或氧基(＝O)；n是氧原子数，为0或1；虚线表示在C-4(下称“Δ4”)或C-5(下称“Δ5”)位置上有双键。
具体实施方式
本发明的一个目标化合物即通式(III)的化合物可通过氧化通式(II)的化合物得到，并且可通过通式(III)的化合物的异构化而得到通式(IV)的化合物。先说明由作为原料的通式(I)的化合物制备通式(II)的化合物的方法，然后再说明上述制备方法。
I.通式(II)的化合物的合成：
I-1.由通式(I)的4-雄烯-3，17-二酮(I-A)合成通式(II-A)的化合物，通式(I)中A和B分别代表氧基(＝O)，n为0，Δ4：
用1，2-乙二硫醇处理通式(I-A)的化合物，以只保护C-3位置上的酮基，从而得到通式(I-A-1)的化合物，通式(I-A-1)的化合物经C-17位置上的酮基的维蒂希(Wittig)反应得到通式(I-A-2)的化合物。通过去除对上述通式(I-A-2)的化合物C-3位置上酮基的保护基团，得到通式(I-A-3)的化合物。通过与二氧化硒(SeO2)反应，使通式(I-A-3)的化合物氧化，以在C-16位置上引入醇基，从而制得通式(II-A)的化合物所代表的没药固醇。
反应路线(1)
Figure C20048001429000091
[步骤A]通式(I-A-1)的化合物的制备：
在酸性催化剂的存在下，通式(I-A)的化合物与烷二硫醇在溶剂中反应，可以得到通式(I-A-1)的化合物。
该反应所用的溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、乙腈、四氢呋喃、甲苯和冰醋酸。这些溶剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。其中，特别优选二氯甲烷和冰醋酸。
可采用1，2-乙二硫醇和1，3-丙二硫醇作为选择性地保护C-3位置上的共轭基团的烷二硫醇，优选1，2-乙二硫醇。
作为路易斯酸，可以使用三氟化硼乙醚化物(BF3·Et2O)、碘化锌(ZnI2)、氯化碲(TeCl2)、碘化镁(MgI2)和对甲苯磺酸(TsOH)。其中，优选BF3·Et2O和对甲苯磺酸。该反应中所用路易斯酸的量通常为烷二硫醇量的0.1～2.0当量，优选0.5～1.0当量。
反应温度有赖于所用的溶剂。然而，优选在-10℃～80℃进行反应，更优选0℃～25℃。反应时间也有赖于反应温度和反应所用的溶剂。但是，优选反应进行30分钟～12小时，更优选小于4小时。
[步骤B]通式(I-A-2)的化合物的制备：
为制备通式(I-A-2)的化合物，优选使通式(I-A-1)的化合物与乙基三苯基卤化(Ph3P+CH2CH3X-)在非水性溶剂中在强碱存在下反应。
作为非水性溶剂，可以用乙醚、四氢呋喃、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、苯、甲苯和二甲苯。这些溶剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。其中，特别优选乙醚和四氢呋喃。
作为维蒂希反应中所用的乙基三苯基卤化，可以用乙基三苯基氯化(Ph3P+CH2CH3Cl-)、乙基三苯基溴化(Ph3P+CH2CH3Br-)和乙基三苯基碘化(Ph3P+CH2CH3I-)。其中，特别优选乙基三苯基溴化和乙基三苯基碘化。
作为维蒂希反应中的强碱试剂，它包括氢化锂、氢化钠、氢化钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲氧基钠、乙氧基钠或叔丁氧钾。其中，特别优选正丁基锂和叔丁氧钾。
所用碱的量通常为乙基三苯基卤化的1.0～4.0当量，以形成内盐，优选1.0～1.5当量。
反应温度因所用溶剂的类型而改变，但通常为-10℃～120℃。当乙基三苯基卤化与强碱在无水溶剂的存在下反应以形成内盐时，该反应在-10℃～20℃进行。当维蒂希反应中使用通式(I-A-1)的化合物时，该反应在-10℃至所用溶剂的沸点之间进行，当溶剂是四氢呋喃时，优选-10℃～20℃。
反应时间也有赖于反应温度和所用溶剂。但是，优选该反应进行30分钟到1天，更优选小于2小时。
[步骤C]通式(I-A-3)的化合物的制备
通过去除通式(I-A-2)的化合物C-3位置上酮基的保护基团，可以得到通式(I-A-3)的化合物。
所述去保护反应中的适宜溶剂包括蒸馏水、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃和冰醋酸。这些溶剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。其中，特别优选四氢呋喃和冰醋酸。
作为去保护反应中所用的试剂，可以使用硝酸银(AgNO2)、N-溴丁二酰亚胺(NBS)、碘和二氧化硒(SeO2)。这些试剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。其中，特别优选硝酸银和碘以及二氧化硒。
所述去保护试剂的量有赖于所用试剂。然而，优选采用通式(I-A-2)的化合物量的0.5～3.0当量，优选0.5～1.5当量。
反应温度有赖于所用溶剂和试剂。然而，优选反应在-10℃～100℃进行，更优选10℃～65℃。反应时间也有赖于反应温度和所用试剂的类型，但是通常为30分钟到1天，优选少于3小时。
[步骤D]通式(II-A)的没药固醇的制备.
使通式(I-A-3)的化合物与二氧化硒(SeO2)和过氧化氢在溶剂中反应，可以得到通式(II-A)的没药固醇。
二氧化硒的量通常为通式(I-A-3)的化合物的0.1～2.0当量，优选0.25～1.0当量。
作为过氧化物，可以使用过氧化氢、叔丁基过氧化物、N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)或N-氧化吡啶(C5H5N-O)。其中，特别优选叔丁基过氧化物。过氧化氢的量通常为通式(I-A-3)的化合物的0.5～3.0当量，优选1.0～2.0当量。
作为用于该步骤的质子惰性的极性溶剂，可选用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡啶、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氯乙烷、氯仿和二氯甲烷。作为醚，可以给出四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚。作为芳烃，可以使用苯、甲苯和二甲苯。其中，优选质子惰性的极性溶剂和醚。更具体地，优选二氯甲烷和优选二氧杂环己烷。
反应温度有赖于所用溶剂。然而，优选反应在-10℃～80℃进行，更优选10℃～30℃。反应时间也因反应温度和所用溶剂的类型而变化，但是该反应通常进行30分钟～12小时，优选少于2小时。
I-2.由通式(I)的5-雄烯-3-醇-17-酮[DHEA(I-B)]合成通式(II-B)的化合物，通式(I)中A代表羟基(-OH)，B是氧基(＝O)，n为0，Δ5：
如以下反应路线2所示，不保护C-3位置上的醇基，使通式(I-B)的化合物的C-17位置上的酮基发生维蒂希反应，可以得到通式(I-B-1)的化合物。使通式(I-B-1)的化合物与二氧化硒(SeO2)反应，可以得到通式(II-B)的化合物，从而在C-16位置上引入醇基。
反应路线(2)
Figure C20048001429000121
[步骤E]通式(I-B-1)的化合物的制备
为得到通式(I-B-1)的化合物，优选使通式(I-B)的化合物与乙基三苯基卤化(Ph3P+CH2CH3X-)在强碱存在下在非水性溶剂中反应，此时不保护C-3位置上的醇基。
作为非水性溶剂，可以用乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、苯、甲苯和二甲苯。这些溶剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。其中，特别优选四氢呋喃和二甲基亚砜。
作为维蒂希反应中所用的乙基三苯基卤化，可以用乙基三苯基氯化(Ph3P+CH2CH3Cl-)、乙基三苯基溴化(Ph3P+CH2CH3Br-)和乙基三苯基碘化(Ph3P+CH2CH3I-)。其中，特别优选乙基三苯基溴化和乙基三苯基碘化。
作为强碱试剂，可以使用氢化锂、氢化钠、氢化钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、乙氧基钠和叔丁氧钾。其中，特别优选氢化钠、正丁基锂和叔丁氧钾。
所用碱的量通常为乙基三苯基溴化的1.0～4.0当量，以形成内盐，优选1.0～1.2当量。
反应温度有赖于所用溶剂类型，但是通常优选通常优选反应在-10℃～120℃进行。如果乙基三苯基溴化在强碱存在下在非水性溶剂中反应以生成内盐，则优选反应在-10℃～20℃进行，如果通式(I-B)的化合物进行维蒂希反应，则该反应在-10℃至所用溶剂的沸点之间的温度进行。当以四氢呋喃作为溶剂时，优选在25℃～40℃进行，如果使用二甲基亚砜，则优选在25℃～80℃进行。
反应时间也因反应温度和所用试剂类型而变化，但通常为30分钟到1天，优选少于2小时。
[步骤F]通式(II-B)的化合物的制备
使通式(I-B-1)的化合物与二氧化硒(SeO2)和过氧化氢在溶剂中反应，可以得到通式(II-B)的化合物。
二氧化硒(SeO2)的量通常为通式(I-B-1)的化合物的0.1～3.0当量，优选0.5～1.5当量。
作为过氧化物，可以使用过氧化氢、叔丁基过氧化物、N-甲基吗啉N-氧化物和N-氧化吡啶。其中，特别优选叔丁基过氧化物。过氧化氢的量通常为通式(I-B-1)的化合物的0.5～4.0当量，优选1.0～2.0当量。
作为该反应中所用的质子惰性的极性溶剂，可以用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡啶、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氯乙烷、氯仿和二氯甲烷。作为醚，可以以给出四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚。作为芳烃，可以用苯、甲苯和二甲苯。其中，优选质子惰性的极性溶剂和醚。更具体地，优选二氯甲烷和优选二氧杂环己烷。
反应温度因所用试剂的类型而变化，但反应通常在-10℃～80℃进行，优选-10℃～10℃。反应时间也因反应温度和所用试剂类型而变化，但反应通常进行30分钟到12小时，优选少于4小时。
1-3.由通式(I)的5-雄烯-3-醇-17-酮[DHEA(I-B)]合成通式(II-A)的化合物，通式(I)中，A代表羟基(-OH)，B是氧基(＝O)，n为0，Δ5：
通式(I-B)的化合物的C-17位置上的酮基发生维蒂希反应，此时不保护C-3位置上的醇基，可以得到通式(I-B-1)的化合物，然后将其用氯铬酸吡啶(PCC)氧化，形成C-3位置上带有酮基的通式(I-B-2)的化合物。通式(I-B-2)的化合物的双键在碱的存在下发生转移，形成通式(I-B-3)的化合物，通式(I-B-3)的化合物接着与二氧化硒反应，以在C-16位置上引入醇基，从而得到通式(II-A)的化合物没药固醇。
反应路线(3)
[步骤G]通式(I-B-2)的化合物的制备
通式(I-B-1)的化合物与氧化剂反应，可以得到通式(I-B-2)的化合物。
在该氧化过程中，可以使用氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、琼斯(Jones)试剂和Swern氧化剂(由DMSO+C1COCOCl形成)，以便将C-3位置上的仲醇基氧化成酮基。其中，优选氯铬酸吡啶。
所用溶剂因氧化剂的类型而变化。优选二氯甲烷和氯铬酸吡啶(PCC)、N，N-二甲基乙酰胺和重铬酸吡啶(PDC)、丙酮和琼斯试剂、以及二氯甲烷和Swern氧化剂。
氧化剂的量因氧化剂的类型而变化。铬氧化剂的量通常为通式(I-B-1)的化合物的1.0～5.0当量，优选1.2～2.0当量。
在Swern氧化反应中，用于制备氧化剂的二甲基亚砜的量优选为通式(I-B-1)的化合物的1.0～3.0当量，草酰氯的量优选为通式(I-B-1)的化合物的1.0～1.5当量。
反应温度因氧化剂的类型而变化，但通常为-78℃～30℃。如果用铬氧化剂，则优选反应在-10℃～10℃进行，当采用Swern氧化反应时，则优选反应在-78℃～30℃进行。
反应时间也因氧化反应方法而变化，但通常优选反应进行30分钟到12小时，更优选少于2小时。
[步骤H]通式(I-B-3)的化合物的制备
通过用碱使通式(I-B-2)的化合物的发生双键迁移反应，可以得到通式(I-B-3)的化合物。
作为该反应中可用的溶剂，可以使用甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、苯和甲苯。特别优选甲醇和四氢呋喃。
作为酮基α-氢的消除反应中所用的碱，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化锂、氢化钠、氢化钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲氧基钠、乙氧基钠和叔丁氧钾。其中，特别优选氢氧化钠、氢氧化钾和叔丁氧钾。碱的量通常相当于通式(I-B-2)的化合物量的1.0～4.0当量，优选1.0～1.5当量。
反应温度因所用碱和溶剂的类型而变化，但通常优选反应在-10℃～120℃进行，更优选10℃～50℃。
反应时间因反应温度和所用碱和溶剂的类型而变化，但通常为30分钟到4小时，优选少于1小时。
I-4.由通式(I)的睾酮(I-C)合成通式(II-A)的化合物，通式(I)中A为氧基(＝O)，B为羟基(-OH)，n为0，Δ4：
在反应路线4中，通式(I-C)的化合物与1，2-乙二醇在酸性催化剂的存在下反应，得到通式(I-C-1)的化合物。该化合物与乙基三苯基卤化在强碱存在下发生维蒂希反应，得到通式(I-C-3)的化合物。接着，通过通式(I-C-3)的化合物的酮基的去保护，得到通式(I-A-3)的化合物，然后用二氧化硒氧化通式(I-A-3)的化合物，以在C-16位置上引入醇基，从而形成通式(II-A)的化合物没药固醇。
反应路线(4)
Figure C20048001429000171
[步骤I]通式(I-C-1)的化合物的制备
为制备通式(I-C-1)的化合物，使通式(I-C)的化合物与1，2-乙二醇在酸性催化剂的存在下在溶剂中反应。
作为溶剂，可以使用氯仿、二氯甲烷、四氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、苯和甲苯。其中，特别优选二氯甲烷和苯溶剂。
作为烷基二醇，可以使用1，2-乙二醇(乙二醇)和1，3-丙二醇。其中，特别优选1，2-乙二醇。
该反应中可用的酸性催化剂包括三氟化硼乙醚化物(BF3·Et2O)、碘化锌、草酸和对甲苯磺酸。其中，特别优选对甲苯磺酸。所用酸的量通常为烷基二醇的0.01～2.0当量，优选0.01～0.05当量。
反应温度因所用试剂的类型而变化，但通常优选反应在-10℃～110℃进行，更优选70℃～100℃。反应时间因反应温度和所用试剂类型而变化，但反应通常进行30分钟到12小时，优选少于3小时。
[步骤J]通式(I-C-2)的化合物的制备.
通式(I-C-1)的化合物与氧化铬反应，可以得到通式(I-C-2)的化合物。
在该氧化过程中，可以用氯铬酸吡啶(PCC)和重铬酸吡啶(PDC)来将C-17位置上的仲醇基氧化为酮基。其中，优选氯铬酸吡啶。
所用溶剂因氧化剂的类型而变化。优选二氯甲烷和氯铬酸吡啶(PCC)、N，N-二甲基乙酰胺和重铬酸吡啶(PDC)。
氧化剂的量因氧化剂的类型而变化，但通常为通式(I-C-1)的化合物的1.0～5.0当量，优选1.5～2.0当量。
反应温度因氧化剂类型而变化，但通常为-10℃～30℃。反应时间也因氧化剂的类型而变化。但通常优选反应进行30分钟到12小时，更优选少于2小时。
[步骤K]通式(I-C-3)的化合物的制备
为制备通式(I-C-3)的化合物，优选使通式(I-C-2)的化合物与乙基三苯基卤化(Ph3P+CH2CH3X-)在强碱存在下在非水性溶剂中反应。
该反应中适用的非水性溶剂包括乙醚、四氢呋喃、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯和二甲基亚砜。这些溶剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。其中，特别优选四氢呋喃和二甲基亚砜。
维蒂希反应中适用的乙基三苯基卤化包括乙基三苯基氯化(Ph3P+CH2CH3Cl-)、乙基三苯基溴化(Ph3P+CH2CH3Br-)或乙基三苯基碘化(Ph3P+CH2CH3I-)。其中，特别优选乙基三苯基溴化和乙基三苯基碘化。
所述维蒂希反应中适用的强碱试剂包括氢化锂、氢化钠、氢化钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲氧基钠、乙氧基钠和叔丁氧钾。其中，特别优选氢化钠和叔丁氧钾。
碱的量通常为乙基三苯基卤化的1.0～4.0当量以形成内盐，但通常优选碱的量为乙基三苯基卤化的1.0～1.5当量。
反应温度因所用溶剂的类型而变化，但通常为-10℃～120℃。如果乙基三苯基卤化在强碱存在下的非水性溶剂中反应形成内盐，则反应在-10℃～20℃进行，如果通式(I-C-2)的化合物进行维蒂希反应，则反应在25℃～100℃进行。优选地，如果溶剂是四氢呋喃，则反应温度为50℃～70℃，如果溶剂是二甲基亚砜，则反应温度为20℃～80℃。
反应时间因反应温度和所用溶剂的类型而变化，但通常优选反应进行30分钟到1天，更优选少于2小时。
[步骤L]通式(I-A-3)的化合物的制备
通过去除通式(I-C-3)的化合物C-3位置上的酮基保护基团，可以得到通式(I-A-3)化合物。
该去保护反应中适用的溶剂包括蒸馏水、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃和冰醋酸。这些溶剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。其中，特别优选蒸馏水和丙酮的混合溶剂。
作为去保护反应中所用试剂，可以使用对甲苯磺酸吡啶(PPTS)、对甲苯磺酸(TsOH)、盐酸和冰醋酸。其中，特别优选对甲苯磺酸吡啶(PPTS)。
试剂的量因所用试剂类型而变化，但通常为通式(I-C-3)的化合物的0.05～0.5当量，优选0.1～0.3当量。
反应温度因所用溶剂和试剂的类型而变化，但通常为0℃～100℃，优选30℃～60℃。反应时间也因反应温度和所用试剂类型而变化，但通常为30分钟到1天，优选少于3小时。
I-5.由通式(I)的16α，17α-环氧孕烯醇酮(I-D)合成通式(II-B)的化合物，通式(I)中A为羟基(-OH)，B为甲基酮基(-C(O)CH3)，n为1，Δ5：
在反应路线5中，通式(I-D)的化合物与肼(NH2NH2)在碱存在下在高温下反应，从而合成通式(II-B)的化合物，其中C为羟基(-OH)，Δ5。
反应路线(5)
Figure C20048001429000191
[步骤M]通式(II-B)的化合物的制备
在该方法中，可以使用肼(NH2NH2)一水合物和肼(NH2NH2)酐。其中，优选肼一水合物。所用肼的量为通式(I-D)的化合物的1.0～40当量，优选相当于用作碱的有机金属试剂的1.5～2.5当量，和用作碱的碱金属氢氧化物的10～20当量。
该反应中适用的溶剂包括甲醇、乙醇、丁醇、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二甘醇二甲醚，二甘醇单甲醚和二甘醇。其中，特别优选四氢呋喃和二甘醇。
作为所用的碱，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙胺基锂、二异丙胺基钾、甲氧基钠、乙氧基钠和叔丁氧钾。其中，优选氢氧化钠、氢氧化钾和二异丙胺基钾。所用碱的量因所用碱的类型而变化，但优选采用碱金属氢氧化物时为2.0～15当量，采用碱金属氢化物时为1.0～3.0当量，采用有机金属试剂时为1.0～3.0当量，采用碱金属醇化物时为1.0～4.0当量。
反应温度因所用溶剂和碱的类型而变化，但通常为-100℃～190℃，对于碱金属氢化物和有机金属试剂，优选-100℃～-78℃，对于碱金属醇化物，优选20℃～100℃，对于碱金属氢氧化物优选80℃～160℃。反应时间也因反应温度和所用碱的类型而变化，但通常优选反应进行30分钟到48小时，更优选少于4小时。
I-6.由通式(I-E)的孕酮合成通式(II-A)的化合物，其中A为氧基(＝O)，B为甲酮基(-C(O)CH3)，n为0，Δ4：
在反应路线6中，将通式(I-E)的化合物的C-3和C-20位置上的酮基还原为其醇，得到通式(I-E-1)的化合物，然后，使该化合物与具有选择性的氧化剂反应，从而将C-3位置上的醇基氧化为酮基，得到通式(I-E-2)的化合物。通过在C-20位置上的醇基上引入作为离去基团的对甲苯磺酰基或甲磺酰基而得到通式(I-E-3)的化合物后，通式(I-E-3)的化合物与碱反应，形成通式(I-E-4)的化合物，通式(I-E-4)的化合物为E和Z的异构混合物。该混合物与二氧化硒反应，通过在C-16位置上引入醇基，从而得到通式(II-A)的化合物没药固醇。
反应路线(6)
Figure C20048001429000211
[步骤N]通式(I-E-1)的化合物的制备
通式(I-E)的化合物与还原剂反应，从而得到通式(I-E-1)的化合物。
该反应中适用的溶剂包括甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷。其中，特别优选甲醇和乙醇。
作为酮还原反应中所用的还原剂，可以使用氢化还原反应中的氢化铝锂(LAH)、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠(NaBH4)、硼氢化锂(LiBH4)和铂催化剂。其中，优选硼氢化物还原剂，特别优选硼氢化钠(NaBH4)。还原剂的量通常为通式(I-E)的化合物的0.5～4.0当量，优选1.5～2.5当量。
反应温度因所用溶剂和还原剂的类型而变化，但通常为-100℃～60℃，优选-78℃～25℃。反应时间因反应温度和所用溶剂类型而变化，但通常优选反应进行30分钟到6小时，优选少于2小时。
[步骤O]通式(I-E-2)的化合物的制备
通式(I-E-1)的化合物与具有选择性的氧化剂反应，可以得到通式(I-E-2)的化合物。
在该方法中，可采用活性二氧化锰(MnO2)来选择性地氧化醇基。氧化剂的量通常为通式(I-E-1)的化合物的1.0～40当量，优选10～20当量。
该反应中适用的溶剂包括戊烷、己烷、庚烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、氯仿、二氯甲烷和四氯乙烷。其中，特别优选二氯甲烷。
反应温度因所用溶剂的类型而变化，但通常为-10℃～100℃，优选20℃～50℃。反应时间因反应温度和所用溶剂的类型而变化，但通常优选反应进行30分钟到12小时，更优选少于2小时。
[步骤P]通式(I-E-3)的化合物的制备
通式(I-E-2)的化合物与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯在碱存在下反应，可以得到通式(I-E-3)的化合物。
在该反应中，可以使用对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯，该试剂的量通常为通式(I-E-2)的化合物的1.0～4.0当量，优选2.0～3.0当量。
该反应适用的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、四氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯或吡啶。其中，优选二氯甲烷和吡啶。
作为所用碱，可以使用吡啶、三乙胺、咪唑和N，N-二甲基氨基吡啶。其中，优选吡啶和N，N-二甲基氨基吡啶。该碱的量通常为通式(I-E-2)的化合物的1.0～4.0当量，优选1.5～2.5当量。
反应温度因所用试剂的类型而变化，但通常为-10℃～40℃，优选0℃～25℃。反应时间因反应温度和所用溶剂的类型而变化，但通常优选反应进行1小时到1天，更优选少于5小时。
[步骤Q]通式(I-E-4)的化合物的制备
通式(I-E-3)的化合物与强碱反应，可以得到通式(I-E-4)的化合物。
作为该反应所用的碱性试剂，可以使用氢化钠、氢化钾、甲氧基钠、乙氧基钠、叔丁氧钾、吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的胺盐。其中，优选甲氧基钠和吡啶。该碱的量通常为各碱金属氢化物、碱金属醇化物和胺盐的量的1.0～4.0当量。吡啶可用作溶剂，也可用作反应物。
该反应适用的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇、丁醇、四氢呋喃、四氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯和吡啶。其中，优选二甲基亚砜、甲醇和吡啶。
反应温度因所用溶剂和碱的类型而变化，但通常为-78℃～150℃，优选25℃～120℃。反应时间因反应温度和所用碱的类型而变化，但通常反应进行1小时到1天，更优选少于5小时。
II.通式(III)的化合物的合成：
II-1.由通式(II-A)的没药固醇合成通式(III)的化合物E-型没药固酮：
在反应路线7中，通式(II-A)的化合物与氧化剂反应，可以得到通式(III)的化合物E-型没药固酮。
反应路线(7)
Figure C20048001429000231
[步骤R]通式(III)的化合物E-型没药固酮的制备
通式(II-A)的没药固醇与氧化剂反应，可以得到通式(III)的E-型没药固酮。
作为用于将仲醇基氧化为酮基的氧化剂，可以采用氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、琼斯试剂和活性二氧化锰。其中，优选琼斯试剂和活性二氧化锰。特别优选活性二氧化锰。
该反应中适用的溶剂包括戊烷、己烷、庚烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氯乙烷、乙醚和四氢呋喃。其中，优选二氯甲烷。可以在没有溶剂的情况下将活性二氧化锰用于该反应中。
氧化剂的量因所用氧化剂的类型而变化，但通常为通式(II-A)的化合物的1.0～20当量，优选为活性二氧化锰的5.0～10当量。
反应温度因所用试剂的类型而变化，但通常为-10℃～100℃，优选20℃～50℃。反应时间因反应温度和所用试剂类而变化，但通常优选反应进行30分钟到12小时，更优选少于2小时。
II-2.由通式(II-B)的化合物合成通式(III)的化合物E-型没药固酮：
在反应路线8中，通式(II-B)的化合物与氧化剂反应，可以得到通式(III)的化合物E-型没药固酮。
反应路线(8)
Figure C20048001429000241
[步骤S]通式(III)的E型没药固酮的制备
通式(II-B)的化合物与铝氧化剂通过奥盆诺尔(Oppenauer)氧化反应，可以得到通式(III)的没药固酮。
作为奥盆诺尔氧化反应中所用的铝氧化剂，可以用三异丙氧基铝(Al[OCH(CH3)2]3)、三仲丁氧基铝(Al[OCH(CH3)CH2CH3]3)、三叔丁氧基铝(Al[OC(CH3)3]3)、三苯氧基铝(Al[OC6H5]3)。其中，优选三异丙氧基铝。铝氧化物的量通常是通式(II-B)的化合物的0.3～1.5当量，优选0.5～1.0当量。
该反应中适用的非水性溶剂包括苯、甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯。其中，优选苯和甲苯。
作为奥盆诺尔氧化反应所用的还原剂，可以用丙酮、甲乙酮、苯乙酮、苯甲酮和环己酮。其中，优选甲乙酮和环己酮。
反应温度因所用试剂的类型而变化，但通常为50℃～180℃。反应温度会影响终产物没药固酮的区域选择性。如果反应在50℃～100℃进行，则只得到E-型没药固酮，而反应在120℃～180℃进行时，则得到E型和Z型-没药固酮的混合物。
反应时间因反应温度和所用溶剂的类型而变化，但通常优选反应进行30分钟到4小时，更优选少于2小时。
III.合成通式(IV)的化合物：
由通式(III)的化合物E-型没药固酮合成通式(IV)的化合物Z-型没药固酮：
在反应路线9中，通式(III)的E-型没药固酮通过光化学反应、热化学反应或酸催化反应，可以得到通式(IV)的Z-型没药固酮。
反应路线(9)
Figure C20048001429000251
[步骤T]通式(IV)的Z-没药固酮的制备
作为E-型没药固酮光化学反应的光敏剂，可以使用亚甲蓝、亚甲绿和玫瑰红。光敏剂的量通常是通式(III)的化合物的0.01～0.2当量，优选0.05～0.1当量。
作为光源，通常可以使用60W～500W的钨灯，但优选使用150W～300W的钨灯。
该光化学反应中适用的溶剂包括蒸馏水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯和二甲苯。这些溶剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。其中，优选二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇和乙醇。特别优选氯仿和甲醇。
反应温度因所用试剂的类型而变化，但通常为-10℃～100℃，优选20℃～50℃。
反应时间因光源的强度、反应温度和所用光敏剂的类型而变化，但通常优选反应进行1小时到48小时，更优选少于10小时。
该热化学反应中适用的溶剂包括苯、甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯。其中，优选甲苯。
反应温度因所用溶剂的类型而变化，但通常为80℃～200℃，优选100℃～130℃。
反应时间因反应温度和所用溶剂类型而变化，但通常优选反应进行1小时到48小时，更优选少于2小时。
作为该酸催化反应中所用的酸性催化剂，可以使用对甲苯磺酸和稀盐酸(0.1～3.0N HCl)。酸性催化剂的量是通式(III)的化合物的0.01～0.5当量，优选0.05～0.2当量。
该酸催化反应中适用的溶剂包括乙腈、丙酮、四氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯和二甲苯。这些溶剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。其中，优选二氯甲烷、氯仿、乙腈、苯和甲苯。更优选分别将氯仿和苯用于对甲苯磺酸，将乙腈用于稀盐酸。
反应温度因所用溶剂的类型而变化，但通常为-10℃～160℃，优选30℃～80℃。
反应时间因反应温度和所用的酸性催化剂类型而变化，但通常优选反应进行30分钟到10小时，更优选少于1小时。
已知通式(III)的化合物E-型没药固酮和通式(VI)的化合物Z-型没药固酮是治疗人的高脂血症的药物。
实施例
通过以下的实施例将更具体地解释本发明。然而应当理解，这些实施例并不会以任何方式限制本发明。
实施例1：由通式(I-A)的化合物合成通式(I-A-1)的环-3-(1，2-亚乙基二硫缩醛)-4-雄烯-17-酮[步骤A]
在25℃将4-雄烯-3，17-二酮(I-A)(28.6g，100mmol)完全溶于冰醋酸(100ml)，再将1，2-乙二硫醇(10.4ml，110mmol)和对甲苯磺酸(8.6g，50mmol)连续加入上述溶液。该反应混合物在室温下进一步反应，将所得的混合物倒入蒸馏水(100ml)中，然后在室温下充分搅拌15分钟。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取所得的混合物，用盐水和蒸馏水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，将所得残余物采用乙酸乙酯/己烷(2/8)经柱色谱法纯化，从而得到标题化合物(27.2g，产率：75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：5.51(s，1H)，3.37(m，3H)，3.23(m，1H)，2.39(q，1H)，2.17-0.84(类固醇主体且1.04(s，3H)，0.88(s，3H)＝24H)
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：221.3，146.1，125.0，66.2，54.6，51.4，48.0，40.4，40.0，38.4，37.7，37.1，36.2，35.7，32.2，31.9，31.8，22.2，21.0，18.9，14.1
实施例2：由通式(I-A)合成通式(I-A-1)的环-3-(1，2-亚乙基二硫缩醛)-4-雄烯-17-酮[步骤A]
在0℃将4-雄烯-3，17-二酮(I-A)(28.6g，100mmol)完全溶于无水甲醇(150ml)，再将1，2-乙二硫醇(15ml，179mmol)加入该溶液，然后，缓慢加入酸性催化剂BF3·乙醚(14ml)。在20℃继续反应10小时。该反应完成后，将所得混合物减压蒸发以除去甲醇，用二氯甲烷(100ml)和5％的NaHCO3溶液处理所得混合物。用硫酸镁将有机层干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(33.4g，产率：92％)。
实施例3：由通式(I-A-1)合成通式(I-A-2)的环-3-(1，2-亚乙基二硫缩醛)-4，17(20)-顺-雄烯[步骤B]
在0℃将乙基三苯基溴化(44.6g，120mmol)溶于干的四氢呋喃(200ml)，120ml(120mmol)。用15分钟向上述溶液中缓慢加入溶有叔丁氧钾的无水四氢呋喃(1mol溶液)。待加完后，该反应混合物在室温下进一步反应30分钟，并将溶有通式(I-A-1)的化合物(33.4g，92.1mmol)的四氢呋喃(150ml)在室温下缓慢加入其中，将该反应混合物在室温下搅拌2小时以便进一步反应。将所得混合物减压蒸发，加入250ml己烷和乙基酯(v/v＝10/1)的混合溶剂，生成副产物三苯基氧化膦(Ph3P＝O)沉淀物，过滤将沉淀除去。用盐水和蒸馏水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后减压过滤，从而得到标题化合物(33.1g，产率：96％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.51(s，1H)，5.11(m，1H)，3.40(m，3H)，3.25(m，1H)，2.21-0.77(类固醇主体且1.05(s，3H)，0.91(s，3H)＝28H)
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)：150.5，146.9，124.5，113.8，66.3，56.2，54.5，44.6，40.4，40.0，38.5，37.7，37.4，37.1，35.7，33.0，32.5，31.8，24.8，21.8，18.9，17.2，13.5
实施例4：由通式(I-A-1)合成通式(I-A-2)的环-3-(1，2-亚乙基二硫缩醛)-4，17(20)-顺-雄烯[步骤B]
在15℃将乙基三苯基溴化(37.1g，100mmol)溶于无水二甲基亚砜(150ml)，再向其中缓慢加入氢化钠(2.5g，105mmol)。加完后，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在室温下缓慢加入通式化合物(I-A-1)(30g，82.7mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将盐水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)倒入该反应混合物，并分离有机层。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将己烷和乙基酯(v/v＝10/1)(250ml)的混合物加入所得残余物中，生成副产物三苯基氧化膦(Ph3P＝O)沉淀物，过滤将沉淀除去。减压除去溶剂，从而得到标题化合物(28.2g，产率：91％)。
实施例5：由通式(I-A-2)的化合物合成通式(I-A-3)的4，17(20)-顺-孕二烯-3-酮)[步骤C]
在室温下将通式(I-A-2)的化合物(33g，88mmol)溶于冰醋酸(200ml)，立即向上述混合物中加入二氧化硒(4.8g，44mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌2小时，然后缓慢加入蒸馏水(300ml)。将反应混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取三次，并用10％的NaHCO3水溶液洗涤合并后的有机层。将该有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发至干燥。对残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(v/v＝3/7)洗脱，从而得到标题化合物(21.8g，产率：83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：5.74(s，1H)，5.14(q，1H)，2.44-0.8(类固醇主体且1.71(d，3H)，1.23(s，3H)，0.93(s，3H)＝28H)
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：199.9，171.7，150.0，124.21，114.1，56.0，54.2，44.5，39.0，37.2，36.1，35.5，34.4，33.3，32.3，31.7，24.8，21.6，17.7，17.2，13.5
实施例6：由通式(I-A-2)的化合物合成通式(I-A-3)的4，17(20)-顺-孕二烯-3-酮[步骤C]
在室温下将硝酸银(4.7g，30mmol)和3.8g碘化物(15mmol)加入溶有5％四氢呋喃的蒸馏水(200ml)中，接着搅拌1小时。在室温下将通式(I-A-2)的化合物(30g，80mmol)缓慢加入上述反应混合物，然后在室温下搅拌3小时。在0℃加入饱和的硫代亚硫酸钠(sodium thiosulfide)水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将所得的残余物采用乙酸乙酯/己烷(v/v＝3/7)经柱色谱法纯化，从而得到标题化合物(21g，产率：88％)。
实施例7：由通式(I-A-3)的化合物合成通式(II-A)的E-没药固醇[4，17(20)-E-孕二烯-3-酮-16α-醇[步骤D]
在室温下将二氧化硒(1.9g，18mmol)与二氯甲烷(100ml)充分混合，将叔丁基过氧化物(18ml)缓慢加入所述混合物，接着在室温下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至0℃，用10分钟加入溶有通式(I-A-3)的化合物(21g，70mmol)的二氯甲烷(100ml)。将该混合物加热至室温，并搅拌2小时。反应完成后，经减压蒸发除去溶剂，并用乙酸乙酯和蒸馏水萃取。将该有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(20g，产率：91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.75(s，1H)，5.61(m，1H)，4.46(s，1H)，2.44-0.94(类固醇主体且1.75(d，3H)，1.22(s，3H)，0.94(s，3H)＝27H)
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)：199.8，171.4，155.25，124.3，120.3，74.6，54.1，52.3，44.6，39.0，37.4，36.0，35.4，34.9，34.3，33.2，21.5，17.8，17.7，13.6
实施例8：由通式(I-A-3)的化合物合成通式(II-A)的E-没药固醇[4，17(20)-E-孕二烯-3-酮-16α-醇][步骤D]
在将二氧化硒(3.9g，35mmol)与二氯甲烷(100ml)混合的同时，逐滴加入叔丁基过氧化物(18ml)，接着在室温下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至0℃，用10分钟缓慢加入溶有通式(I-A-3)的化合物(21g，70mmol)的二氯甲烷(100ml)。将该反应混合物加热至室温，并搅拌1小时。反应完成后，经减压蒸发除去溶剂，并用乙酸乙酯和蒸馏水萃取。将合并后的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(21g，产率：93％)。
实施例9：由通式(I-A-3)的化合物合成通式(II-A)的E-没药固醇[4，17(20)-E-孕二烯-3-酮-16α-醇][步骤D]
在将二氧化硒(2g，18mmol)在0℃与二氧杂环己烷(150ml)混合的同时，缓慢加入N-甲基吗啉N-氧化物(6g，50mmol)，并搅拌1小时。缓慢加入通式(I-A-3)的化合物(9g，35mmol)，将反应物加热至室温，并搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压蒸发至干燥，将所得混合物溶于乙酸乙酯(100ml)。用盐水和蒸馏水洗涤所得混合物。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发至干燥。将该残余物采用乙酸乙酯/己烷(v/v＝1/1)经柱色谱法纯化，从而得到标题化合物(22g，产率：82％)。
实施例10：由通式化合物(I-B)合成通式(I-B-1)的5，17(20)-顺-孕二烯-3β-醇[步骤E]
在15℃将乙基三苯基溴化(130g，350mmol)溶于干的二甲基亚砜(400ml)，并缓慢加入氢化钠(8.6g，360mmol)。确定加完后，将反应混合物再搅拌1小时，在室温下向该反应混合物中加入通式(I-B)的DHEA(28.8g，100mmol)。将该反应物缓慢加热至80℃，并再搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用盐水(800ml)和乙酸乙酯(300ml)萃取三次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。向所得残余物中加入己烷和乙基酯(v/v＝10/1)(400ml)，形成副产物三苯基氧化膦(Ph3P＝O)沉淀物，过滤将沉淀除去，将滤液减压蒸发，从而得到标题化合物(28.6g，产率：95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.38(d，1H)，5.16(m，1H)，3.53(m，1H)，2.42-0.92(类固醇主体且1.70(d，3H)，1.04(s，3H)，0.92(s，3H)＝29H)
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)：150.6，141.2，122.0，113.9，72.1，56.9，50.6，44.4，42.7，37.6，37.4，37.0，32.1，32.0，31.9，31.8，24.9，21.6，19.8，17.0，13.5
实施例11：由通式(I-B)的化合物合成通式(I-B-1)的5，17(20)-顺-孕二烯-3β-醇[步骤E]
在15℃将乙基三苯基溴化(92.8g，250mmol)溶于干的二甲基亚砜(300ml)，再缓慢加入氢化钠(6.3g，260mmol)，将该反应混合物在室温下再搅拌1小时，在室温下缓慢加入通式(I-B)的DHEA(28.8g，100mmol)。将该反应混合物缓慢加热至80℃，并再搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用盐水(600ml)和乙酸乙酯(200ml)萃取三次。将合并后的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发至干燥。向所得混合物中加入己烷和乙基酯(v/v＝10/1)(300ml)溶液，形成副产物三苯基氧化膦(Ph3P＝O)沉淀物，过滤将沉淀除去。将过滤物减压蒸发至干燥，对残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(v/v＝3/7)洗脱，从而得到标题化合物(25.5g，产率：85％)。
实施例12：由通式(I-B)的化合物合成通式(I-B-1)的5，17(20)-顺-孕二烯-3β-醇[步骤E]
在15℃将乙基三苯基溴化(92.8g，250mmol)与干的四氢呋喃(300ml)混合，用15分钟缓慢加入溶有叔丁氧钾的干四氢呋喃(1mol)(280ml，280mmol)。加完后，将该反应混合物在室温下再搅拌1小时，在室温下缓慢加入通式(I-B)的DHEA(18.2g，63mmol)。将该反应物缓慢加热回流6小时。反应完成后，减压除去溶剂。向混合溶液中加入己烷和乙基酯(v/v＝10/1)(300ml)，形成副产物三苯基氧化膦(Ph3P＝O)沉淀物，过滤将沉淀除去。将滤液减压蒸发至干燥，对残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(v/v＝3/7)洗脱，从而得到标题化合物(15.7g，产率：83％)。
实施例13：由通式(I-B-1)的化合物合成通式(II-B)的5，17(20)-E-孕二烯-3β，16α-二醇[步骤F]
在25℃将二氧化硒(5.3g，476mmol)与二氯甲烷(200ml)充分混合，缓慢加入叔丁基过氧化物(36ml)。30分钟后，将反应物冷却至0℃，用10分钟加入溶有通式(I-B-1)的化合物(28.6g，95.2mmol)的二氯甲烷(100ml)，并再搅拌3.5小时。反应完成后，将合并后的有机层用盐水和蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(27.4g，产率：91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.60(q，1H)，5.38(s，1H)，4.46(s，1H)，3.55(m，1H)，2.30-0.91(类固醇主体且1.86(d，3H)，1.05(s，3H)，0.91(s，3H)＝28H)
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)：155.8，141.2，121.9，120.0，74.8，72.1，53.2，50.6，44.6，42.7，37.7，37.6，37.0，35.6，32.0，31.2，21.5，19.7，17.7，13.6
实施例14：由通式(I-B-1)的化合物合成通式(II-B)的化合物5，17(20)-E-孕二烯-3β，16α-二醇[步骤F]
在25℃将二氧化硒(9.2g，83.2mmol)与二氯甲烷(250ml)混合，向其中缓慢加入叔丁基过氧化物(36ml)。30分钟后，将该反应混合物冷却至0℃，用10分钟缓慢加入溶有通式(I-B-1)的化合物(25g，83.2mmol)的二氯甲烷(100ml)。在相同温度下将反应混合物再搅拌2小时。反应完成后，将有机层用盐水和蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸发其中的溶剂，从而得到标题化合物(25.8g，产率：98％)。
实施例15：由通式(I-B-1)的化合物合成通式(I-B-2)的5，17(20)-顺-孕二烯-3-酮[步骤G]
在0℃将通式(I-B-1)的化合物(25g，83mmol)溶于二氯甲烷(250ml)，然后加入4分子筛(3g)和氯铬酸吡啶(PCC，21.5g，100mmol)。在相同温度下将反应混合物搅拌2小时，加入乙醚(250ml)终止该反应。通过快速硅胶柱除去副产物而将所得混合物初步纯化，并将滤液蒸发至干燥。对残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(v/v＝3/7)洗脱，从而得到标题化合物(22.5g，产率：91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.38(t，1H)，5.17(m，1H)，3.28(d，1H)，2.85(q，1H)，2.82-0.80(类固醇主体且1.70(d，3H)，1.22(s，3H)，0.94(s，3H)＝26H)
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)：210.6，150.3，139.0，123.2，114.0，56.8，49.6，48.7，44.5，38.0，37.4，37.3，37.2，32.0，31.9，31.8，24.9，21.9，19.6，17.1，13.5
实施例16：由通式(I-B-1)的化合物合成通式(I-B-2)的5，17(20)-顺-孕二烯-3-酮[步骤G]
在10℃将通式(I-B-1)的化合物(5.0g，17mmol)溶于丙酮(100ml)，然后缓慢加入8N的琼斯试剂(3ml)。反应在相同温度下持续30分钟，将溶剂减压蒸发。随后，将所得混合物用乙酸乙酯和盐水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将所得混合物经柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷溶剂＝3/7)提纯，从而得到标题化合物(3.8g，产率：74％)。
实施例17：由通式(I-B-2)的化合物合成通式(I-B-3)的4，17(20)-顺-孕二烯-3-酮[步骤H]
在室温下将通式(I-B-2)的化合物(22g，73.7mmol)溶于甲醇(100ml)，然后将氢氧化钾(5g)溶于其中。将反应混合物加热回流40分钟，再冷却至室温。减压蒸发除去溶剂，并用乙酸乙酯和盐水萃取该混合物。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(20g，产率：91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.74(s，1H)，5.14(q，1H)，2.44-0.8(类固醇主体且1.71(d，3H)，1.23(s，3H)，0.93(s，3H)＝28H)
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：199.9，171.7，150.0，124.21，114.1，56.0，54.2，44.5，39.0，37.2，36.1，35.5，34.4，33.3，32.3，31.7，24.8，21.6，17.7，17.2，13.5
实施例18：由通式(I-B-2)的化合物合成通式(I-B-3)的4，17(20)-顺-孕二烯-3-酮[步骤H]
在10℃将通式(I-B-2)的化合物(15g，50mmol)溶于干的四氢呋喃(80ml)，然后用15分钟缓慢加入溶有叔丁氧钾的干的四氢呋喃(1M溶液，60ml，60mmol)。将反应物缓慢加热至室温，随后再搅拌1小时。随后，减压蒸除去溶剂并至干燥，将所得混合物用乙酸乙酯和盐水萃取。将所得有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(14.2g，产率：95％)。
实施例19：由通式(I-C)的化合物合成通式(I-C-1)的环-3-(1，2-亚乙基缩醛)-5-雄烯-17β-醇[步骤I]
在25℃将睾酮(I-C，28.8g，100mmol)溶于苯(200ml)，再向其中加入1，2-乙二醇(6.2ml，110mmol)和对甲苯磺酸(0.2g，1mmol)。将该混合物在迪安-斯达克(Dean-Stark)装置中加热回流3小时，以除去水分。反应完成后，将该反应混合物冷却至室温，再加入饱和的NaHCO3溶液(100ml)，以分离苯层，并将剩余的水层用乙酸乙酯(80ml)萃取三次。将合并后的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝3/7)纯化，从而得到标题化合物(25.3g，产率：76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：5.35(t，1H)，3.97(q，4H)，3.66(t，1H)，2.56(q，1H)，2.10-0.77(类固醇主体且1.06(s，3H)，0.78(s，3H)＝25H)
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：140.7，122.2，109.8，82.2，64.8，64.6，51.8，50.3，43.2，42.2，37.1，37.0，36.7，32.4，31.8，31.5，31.0，23.8，21.1，19.3，11.3
实施例20：由通式(I-C)的化合物合成通式(I-C-1)的环-3-(1，2-亚乙基缩醛)-5-雄烯-17β-醇[步骤I]
在25℃将睾酮(I-C，28.8g，100mmol)溶于苯(200ml)，再向其中加入1，2-乙二醇(18.6ml，330mmol)和对甲苯磺酸(1g，5mmol)。将该混合物在迪安-斯达克装置中加热回流3小时，以除去水分。反应完成后，将该反应混合物冷却至室温，再加入饱和的NaHCO3溶液(100ml)，以分离苯层，并将剩余的水层用乙酸乙酯(80ml)萃取三次。将合并后的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝3/7)纯化，从而得到标题化合物(29g，产率：87％)。
实施例21：由通式(I-C-1)的化合物合成通式(I-C-2)的环-3-(1，2-亚乙基二硫缩醛)-5-雄烯-17-酮[步骤J]
在0℃将通式(I-C-1)的化合物(28g，84mmol)溶于二氯甲烷(250ml)，再向其中加入4分子筛(3g)和氯铬酸吡啶(PCC，21.5g，100mmol)。将该反应混合物在相同温度下再搅拌2小时，通过加入乙醚(200ml)终止反应。使该反应混合物经过闪蒸塔，以除去副产物，经蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝3/7)纯化，从而得到标题化合物(23g，产率：83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.29(s，1H)，3.87(s，1H)，2.48(d，1H)，2.26(q，1H)，2.04-0.98(类固醇主体且0.98(s，3H)，0.81(s，3H)＝26H)
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)：221.2，140.7，121.7，109.6，64.8，64.6，52.0，50.1，47.8，42.1，37.1，36.6，36.1，31.8，31.8，31.3，31.0，30.1，22.2，20.7，19.2，13.9
实施例22：由通式(I-C-1)的化合物合成通式(I-C-2)的环-3-(1，2-亚乙基二硫缩醛)-5-雄烯-17-酮[步骤J]
在0℃将通式(I-C-1)的化合物(28g，84mmol)溶于二氯甲烷(300ml)，然后向其中加入4分子筛(5g)和氯铬酸吡啶(36g，168mmol)。将该反应混合物在相同温度下再搅拌2小时，通过加入乙醚(250ml)终止反应。使该反应混合物经过分子筛，以除去副产物，经蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝3/7)纯化，从而得到标题化合物(24.4g，产率：88％)。
实施例23：由通式(I-C-2)的化合物合成通式(I-C-3)的环-3-(1，2-亚乙基缩醛)-5，17(20)-顺-雄烯[步骤K]
在0℃将乙基三苯基溴化(37g，100mmol)溶于无水四氢呋喃(200ml)，然后用15分钟缓慢加入溶有叔丁氧钾的无水四氢呋喃(1mol溶液)(110ml，110mmol)。加完后，将反应混合物在室温下再反应30分钟，在室温下缓慢加入溶有通式(I-C-2)的化合物(24g，83.2mmol)的四氢呋喃(150ml)。将该反应混合物加热回流2小时。反应完成后，将反应冷却至室温。将该反应混合物减压蒸发，以至干燥，并将残余物倒入己烷和乙基酯(v/v＝10/1,250ml)的混合溶液，以沉淀三苯基氧化膦(Ph3P＝O)，并经过滤将沉淀除去。将有机层用盐水和蒸馏水洗涤，并用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/9)纯化，从而得到标题化合物(23.1g，产率：81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.38(t，1H)，5.16(q，1H)，3.97(m，4H)，2.57(q，1H)，2.23-0.89(类固醇主体且1.68(d，3H)，1.06(s，3H)，0.92(s，3H)＝27H)
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)：150.6，140.5，122.5，113.9，109.9，64.9，64.6，56.9，50.1，44.4，42.2，37.4，37.1，36.7，31.8，31.8，31.5，24.9，21.6，19.2，17.0，13.5
实施例24：由通式(I-C-2)的化合物合成通式(I-C-3)的环-3-(1，2-亚乙基缩醛)-5，17(20)-顺-雄烯[步骤K]
在10℃将乙基三苯基溴化(40g，105mmol)溶于无水四氢呋喃(250ml)，再缓慢加入氢化钠(2.6g，110mmol)。加完后，将该反应混合物在室温下继续搅拌30分钟，在室温下缓慢加入通式(I-C-2)的化合物(24g，83.2mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用盐水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)洗涤，分离有机层。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物倒入己烷和乙基酯(v/v＝10/1，250ml)的混合溶液，以沉淀三苯基氧化膦(Ph3P＝O)，并经过滤将沉淀除去。将滤液减压蒸发，从而得到标题化合物(26.5g，产率：93％)。
实施例25：由通式(I-C-3)的化合物合成通式(I-A-3)的4，17(20)-顺-孕二烯-3-酮[步骤L]
将通式(I-C-3)的化合物(26g，76mmol)溶于含5％蒸馏水的丙酮(200ml)，再加入对甲苯磺酸吡啶(PPTS，1.8g，7mmol)。将该反应混合物加热到40℃，保持2小时。反应完成后，减压除去丙酮，将该反应混合物用蒸馏水(100ml)和乙酸乙酯(150ml)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(21.3g，产率：94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.74(s，1H)，5.14(q，1H)，2.44-0.8(m，19H)，1.71(d，3H)，1.23(s，3H)，0.93(s，3H)
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：199.9，171.7，150.0，124.21，114.1，56.0，54.2，44.5，39.0，37.2，36.1，35.5，34.4，33.3，32.3，31.7，24.8，21.6，17.7，17.2，13.5
实施例26：由通式(I-C-3)的化合物合成通式(I-A-3)的4，17(20)-顺-孕二烯-3-酮[步骤L]
将通式(I-C-3)的化合物(5g，15mmol)与75％冰醋酸(45ml)混合，然后将混合物加热到60℃，保持30分钟。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用盐水(30ml)和乙酸乙酯(50ml×3)萃取反应混合物。通过加入饱和的NaHCO3水溶液和蒸馏水来除去有机层中残余的冰醋酸，将有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂，以至干燥。将所得残余物用柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝3/7)提纯，从而得到标题化合物(3.8g，产率：84％)。
实施例27：由通式(I-D)的化合物合成通式(II-B)的5，17(20)-E-孕二烯-3β，16α-二醇[步骤M]
在室温下将通式(I-D)的化合物(33.1g，100mmol)和氢氧化钾(50g)溶于二甘醇(200ml)，再将肼一水合物(97ml，2mol)加入其中。将该反应混合物加热至120℃回流1小时，除去冷凝器后，反应在160℃再进行2小时。通过TLC(薄层色谱法)确认反应完成后，将该反应冷却至室温。将该反应混合物与蒸馏水(200ml)混合，再用氯仿(200ml)萃取三次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发除去溶剂，从而得到标题化合物(28.8g，产率：91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.60(q，1H)，5.38(s，1H)，4.46(s，1H)，3.55(m，1H)，2.30-0.91(类固醇主体且1.86(d，3H)，1.05(s，3H)，0.91(s，3H)＝28H)
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)：155.8，141.2，121.9，120.0，74.8，72.1，53.2，50.6，44.6，42.7，37.7，37.6，37.0，35.6，32.0，32.0，31.2，21.5，19.7，17.7，13.6
实施例28：由通式(I-E)的化合物合成通式(I-E-1)的4-孕烯-3，20-二醇[步骤N]
在0℃将通式(I-E)的孕酮(31.5g，100mmol)溶于甲醇(300ml)，然后小心地加入硼氢化钠(NaBH4，7.6g，200mmol)。反应在20℃进行2小时，经减压蒸发除去溶剂。用乙酸乙酯和盐水萃取该反应混合物，然后将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(31.2g，产率：98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.30(s，1H)，4.16(s，1H)，3.74(d，1H)，2.22-0.77(类固醇主体且1.15(d，3H)，1.08(s，3H)，0.80(s，3H)＝29H)
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：148.0，123.8，70.9，68.3，59.0，56.1，54.9，42.8，40.4，37.8，36.3，35.8，33.6，32.6，29.9，26.0，24.9，24.0，21.3，19.3，12.8
实施例29：由通式(I-E)的化合物合成通式(I-E-1)的4-孕烯-3，20-二醇[步骤N]
在-78℃将通式(I-E)的孕酮(31.5g，100mmol)溶于无水二氯甲烷(300ml)，然后小心地加入溶有1.0M二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的己烷(220ml)。该反应在相同温度下进行2小时后，将反应物加热到-20℃，并加入乙酸乙酯(5ml)，随后再搅拌20分钟。将反应物加热至0℃，然后经缓慢加入蒸馏水(1ml)除去过多的还原剂。将有机层用10％硫酸萃取，再用蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥。对其进行过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(30.6g，产率：96％)。
实施例30：由通式(I-E-1)的化合物合成通式(I-E-2)的20-羟基-4-孕-3-酮[步骤O]
在室温下将通式(I-E-1)的化合物(30g，94mmol)溶于二氯甲烷(300ml)，然后立即加入活性氧化锰(81g，940mmol)。将该反应物加热到40℃，并剧烈搅拌2小时。反应完成后，使反应混合物通过快速硅胶柱，以除去氧化锰。经减压蒸发除去溶剂，从而得到标题化合物(27.4g，产率：92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.74(s，1H)，3.74(d，1H)，2.40-0.79(类固醇主体且1.20(s，3H)，1.15(d，3H)，0.82(s，3H)＝30H)
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：200.0，171.8，124.2，70.9，58.8，55.8，54.2，42.8，40.1，39.0，36.1，35.9，34.4，33.3，32.5，26.0，24.8，24.1，21.3，17.8，12.8
实施例31：由通式(I-E-1)的化合物合成通式(I-E-2)的20-羟基-4-孕-3-酮[步骤O]
在室温下将通式(I-E-1)的化合物(30g，94mmol)溶于二氯甲烷(300ml)，然后立即加入活性氧化锰(163g，1.88mol)。将该反应物加热到40℃，并剧烈搅拌1小时。反应完成后，使反应混合物通过快速硅胶柱，以除去氧化锰。经减压蒸发除去溶剂，从而得到标题化合物(28.6g，产率：96％)。
实施例32：由通式(I-E-2)的化合物合成通式(I-E-3)的20-(对甲苯磺酰基)-4-孕-3-酮[步骤P]
在0℃将通式(I-E-2)的化合物(28g，88.5mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，21.6g，177mmol)溶于无水二氯甲烷(350ml)，然后缓慢加入对甲苯磺酰氯(TsCl，25.3g，133mmol)。将反应加热至室温，并搅拌4小时。经TLC确认反应完成后，用氯化铵水溶液(150ml)萃取有机层。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(35.8g，产率：86％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.79(d，2H)，7.32(d，2H)，5.74(s，1H)，4.15(d，1H)，2.45-0.80(类固醇主体且1.15(s，3H)，0.83(s，3H)＝32H)
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：200.0，171.2，144.7，130.1，130.1，127.9，126.9，124.2，82.6，56.0，55.7，54.1，42.6，39.0，38.6，36.1，35.9，34.4，33.2，32.4，25.8，24.4，22.0，21.9，21.2，20.9，17.8，12.2
实施例33：由通式(I-E-2)化合物合成通式(I-E-3)的20-(甲磺酰基)-4-孕-3-酮[步骤P]
在0℃将通式(I-E-2)的化合物(28g，88.5mmol)和三乙胺(TEA)(17ml，124mmol)溶于无水二氯甲烷(250ml)，并缓慢加入甲基磺酰氯(MsCl，8.2ml，106mmol)。将该反应混合物加热至室温，反应持续4小时。反应完成后，用氯化铵水溶液(NH4Cl)(100ml)萃取有机层。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(33.2g，产率：95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.74(s，1H)，4.12(d，1H)，3.07(s，3H)，2.45-0.80(类固醇主体且1.18(s，3H)，1.03(d，3H)，0.95(s，3H)＝29H)
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：200.0，171.2，144.7，130.1，130.1，127.9，126.9，124.2，82.6，56.0，55.7，54.1，42.6，39.0，38.6，36.1，35.9，34.4，33.2，32.4，25.8，24.4，22.0，21.9，21.2，20.9，17.8，12.2
实施例34：由通式(I-E-3)的化合物合成通式(I-E-4)的4，17(20)-孕二烯-3-酮的顺反混合物[步骤Q]
在室温下将通式(I-E-3)的化合物(-Ots，35g，74mmol)溶于吡啶(100ml)。将反应混合物加热到120℃回流3小时。反应完成后，减压除去吡啶溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯(150ml)，用1N HCl溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(21.4g，产率：97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.74(s，1H)，5.14(q，1H)，2.44-0.8(类固醇主体且1.71(d，3H)，1.23(s，3H)，0.93(s，3H)＝28H)
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：199.9，171.7，150.0，124.21，114.1，56.0，54.2，44.5，39.0，37.2，36.1，35.5，34.4，33.3，32.3，31.7，24.8，21.6，17.7，17.2，13.5
实施例35：由通式(I-E-3)的化合物合成通式(I-E-4)的4，17(20)-孕二烯-3-酮的顺反异构体混合物[步骤Q]
在室温下将通式(I-E-3)的化合物(-Ots，17.5g，37mmol)溶于无水甲醇(80ml)。向上述溶液中加入甲氧基钠(6g，111mmol)，将该反应混合物加热回流4小时。反应完成后，减压除去溶剂。将反应混合物溶于乙酸乙酯(100ml)，并用盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(10.1g，产率：91％)。
实施例36：由通式(I-E-3)的化合物合成通式(I-E-4)的4，17(20)-孕二烯-3-酮的顺反异构体混合物[步骤Q]
在室温下将通式(I-E-3)的化合物(-Oms，20g，51mmol)溶于吡啶(80ml)。将该反应混合物加热到120℃，回流2小时。反应完成后，减压除去吡啶溶剂。将所得反应混合物溶于乙酸乙酯(100ml)，并用1N HCl溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(14.5g，产率：95％)。
实施例37：由通式(I-E-3)的化合物合成通式(I-E-4)的4，17(20)-孕二烯-3-酮的顺反异构体混合物[步骤Q]
在室温下将通式(I-E-3)的化合物(-Ots，10g，25.5mmol)溶于无水甲醇(80ml)。向上述溶液中加入甲氧基钠(5.5g，102mmol)，将该反应混合物加热回流4小时。反应完成后，减压除去溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯(100ml)，并用盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(7.1g，产率：93％)。
实施例38：由通式(II-A)的化合物合成通式(III)的E-没药固酮[4，17(20)-E-孕二烯-3，16-二酮][步骤R]
在室温下将通式(II-A)的E-没药固醇(22g，70mmol)溶于二氯甲烷(200ml)。立即向上述溶液中加入活性二氧化锰(MnO2，60g，700mmol)，然后剧烈搅拌2小时。反应完成后，经过滤除去多余的二氧化锰。减压蒸发除去溶剂，从而得到标题化合物(20.6g，产率：94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.52(q，1H)，5.76(s，1H)，2.50-1.08(类固醇主体且1.89(d，3H)，1.25(s，3H)，1.08(s，3H)＝26H)
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：206，199.6，170.5，147.8，129.9，124.5，53.8，49.9，43.5，39.0，38.2，36.4，35.9，34.7，34.3，32.9，32.2，21.1，17.9，17.7，13.6
实施例39：由通式(II-A)的化合物合成通式(III)的E-没药固酮[4，17(20)-E-孕二烯-3，16-二酮][步骤R]
在室温下将通式(II-A)的E-没药固醇(22g，70mmol)溶于二氯甲烷(300ml)。立即向上述溶液中加入活性二氧化锰(MnO2，120g，1.4mol)，并剧烈搅拌1小时。反应完成后，经过滤除去多余的二氧化锰。减压蒸发除去溶剂，从而得到标题化合物(21.4g，产率：98％)。
实施例40：由通式(II-B)的化合物合成通式(III)的E-没药固酮[4，17(20)-E-孕二烯-3，16-二酮][步骤S]
在室温下将通式(II-B)的化合物(25g，79mmol)溶于苯(200ml)。向上述溶液中顺序加入环己酮(82ml)和异丙氧基铝(8.1g，40mmol)。将反应混合物在80℃加热回流2小时。上述混合物冷却至室温后，加入10％硫酸水溶液(50ml)，然后在室温下剧烈搅拌15分钟。分离苯层，用乙酸乙酯(150ml)萃取残余水层。将合并后的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(22.8g，产率：92％，单一的E-没药固酮)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.52(q，1H)，5.76(s，1H)，2.50-1.08(类固醇主体且1.89(d，3H)，1.25(s，3H)，1.08(s，3H)＝26H)
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)：206，199.6，170.5，147.8，129.9，124.5，53.8，49.9，43.5，39.0，38.2，36.4，35.9，34.7，34.3，32.9，32.2，21.1，17.9，17.7，13.6
实施例41：由通式(II-B)的化合物合成通式(III)的E-没药固酮[4，17(20)-E-孕二烯-3，16-二酮][步骤S]
在室温下将通式(II-B)的化合物(25g，79mmol)溶于甲苯(200ml)。向上述溶液中顺序加入环己酮(82ml)和异丙氧基铝(8.1g，40mmol)。将反应混合物加热至120℃，回流2小时。上述混合物冷却至室温后，加入10％硫酸水溶液(50ml)，然后在室温下剧烈搅拌15分钟。分离苯层，用乙酸乙酯(150ml)萃取残余水层。将合并后的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(23.3g，产率：94％，E∶Z＝7∶3没药固酮)。
实施例42：由通式(II-B)的化合物合成通式(III)的E-没药固酮[4，17(20)-E-孕二烯-3，16-二酮][步骤S]
在室温下将通式(II-B)的化合物(25g，79mmol)溶于甲苯(200ml)。向上述溶液中顺序加入环己酮(82ml)和三仲丁氧基铝(10g，40mmol)。将反应混合物加热至120℃，回流2小时。上述混合物冷却至室温后，加入10％硫酸水溶液(50ml)，然后在室温下剧烈搅拌15分钟。分离苯层，用乙酸乙酯(150ml)萃取残余水层。将合并后的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(22.5g，产率：91％，E∶Z＝3∶1没药固酮)。
实施例43：由通式(II-B)的化合物合成通式(III)的E-没药固酮[4，17(20)-E-孕二烯-3，16-二酮][步骤S]
在室温下将通式(II-B)的化合物(8.3g，26mmol)溶于苯(100ml)。向上述溶液中依次加入甲乙酮(60ml)和异丙氧基铝(3g，13mmol)。将反应混合物加热至80℃，回流4小时。上述混合物冷却至室温后，加入10％硫酸水溶液(15ml)，然后在室温下剧烈搅拌15分钟。分离苯层，用乙酸乙酯(50ml)萃取残余水层。将合并后的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，从而得到标题化合物(2.6g，产率：32％，单一的E-没药固酮)。
实施例44：由通式(III)的化合物合成通式(IV)的Z-没药固酮[4，17(20)-Z-孕二烯-3，16-二酮][步骤T]
在室温下将通式(III)的E-没药固酮(1g，3.2mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，然后将亚甲蓝(5mg)溶于其中。将反应混合物冷却至0℃，用300W的钨灯照射6小时。将所得混合物通过快速硅胶柱，经减压蒸发除去溶剂。对残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(v/v＝3/7)洗脱，从而得到标题化合物(433mg，产率：43.3％)，回收未反应的E-没药固酮(560mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.73(m，2H)，2.43-0.75(类固醇主体且2.08(d，3H)，1.22(s，3H)，0.96(s，3H)＝26H)
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)：208.2，199.6，170.7，148.2，130.9，124.5，54.0，49.4，43.4，39.7，39.1，35.9，35.0，34.3，33.0，32.2，21.0，19.9，17.7，14.5
实施例45：由通式(III)的化合物合成通式(IV)的Z-没药固酮[4，17(20)-Z-孕二烯-3，16-二酮][步骤T]
在室温下将通式(III)的E-没药固酮(1g，3.2mmol)溶于甲苯(100ml)。用氮气吹扫反应装置并将其完全封闭。反应在160℃持续2小时，再冷却至室温。减压除去溶剂。对所得混合物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(v/v＝3/7)洗脱，从而得到标题化合物(586mg，产率：58.6％)，回收未反应的E-没药固酮(410mg)。
实施例46：由通式(III)的化合物合成通式(IV)的Z-没药固酮[4，17(20)-Z-孕二烯-3，16-二酮][步骤T]
在室温下将通式(III)的E-没药固酮(1g，3.2mmol)溶于含有对甲苯磺酸(100mg)的苯(100ml)中。将反应混合物加热至80℃，回流1小时，然后冷却至室温，再减压蒸发。将所得混合物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(v/v＝3/7)洗脱，从而得到标题化合物(664mg，产率：64.4％)，回收未反应的E-没药固酮(350mg)。
工业实用性
根据本发明，可以低成本高产率地制备通式(III)的4，17(20)-E-孕二烯-3，16-二酮(E-没药固酮)及其对映异构体以及通式(IV)的4，17(20)-Z-孕二烯-3，16-二酮(Z-没药固酮)，它们的作用是，有效地降低高的低密度脂蛋白(LDL)水平和高的胆固醇水平，以及提高低的高密度脂蛋白水平。

Claims (10)

1.一种制备下述通式(IV)的4，17(20)-Z-孕二烯-3，16-二酮的方法，该方法包括，将下述通式(II)的化合物氧化得到下述通式(III)的4，17(20)-E-孕二烯-3，16-二酮，使所得的上述通式(III)的4，17(20)-E-孕二烯-3，16-二酮进行选自光化学反应、热化学反应或酸催化反应中的任何一种反应，
Figure C2004800142900002C1
其中，C代表氢氧基(-OH)或氧基(＝O)，虚线表示在C-4或C-5位置上有双键。
2.如权利要求1所述的方法，其中，通过选自亚甲蓝、亚甲绿或玫瑰红中的光敏剂进行所述光化学反应。
3.如权利要求1所述的方法，其中，通过将溶剂苯、甲苯、二甲苯或1，3，5-三甲基苯在80℃～200℃加热回流1小时到48小时来进行所述热化学反应。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述酸性催化剂为对甲苯磺酸。
5.如权利要求1所述的制备通式(II)的化合物的方法，该方法包括，用1，2-乙二硫醇保护通式(I-A)的化合物，从而得到通式(I-A-1)的化合物，使所得的通式(I-A-1)的化合物进行维蒂希反应，得到通式(I-A-2)的化合物，除去保护基团，得到通式(I-A-3)的化合物，使所得化合物与二氧化硒(SeO2)反应。
Figure C2004800142900003C1
6.如权利要求1所述的制备通式(II)的化合物的方法，该方法包括使通式(I-B)的化合物进行维蒂希反应，得到通式(I-B-1)的化合物，使所得通式(I-B-1)的化合物与二氧化硒(SeO2)反应。
Figure C2004800142900003C2
7.如权利要求1所述的制备通式(II)的化合物的方法，该方法包括，使通式(I-B)的化合物进行维蒂希反应，得到通式(I-B-1)的化合物，用氯铬酸吡啶(PCC)氧化所得化合物，得到通式(I-B-2)的化合物，使所得化合物在碱存在下反应，得到通式(I-B-3)的化合物，使所得产物与二氧化硒反应。
Figure C2004800142900004C1
8.如权利要求1所述的制备通式(II)的化合物的方法，该方法包括，用1，2-乙二硫醇在酸性催化剂的存在下保护通式(I-C)的化合物，得到通式(I-C-1)的化合物，使所得化合物在强碱存在下与乙基三苯基卤化进行维蒂希反应，得到通式(I-C-3)的化合物，将通式(I-C-3)的化合物的酮基去保护，得到通式(I-A-3)的化合物，用二氧化硒(SeO2)氧化所得产物。
Figure C2004800142900004C2
9.如权利要求1所述的制备通式(II)的化合物的方法，该方法包括，在160℃以及在碱的存在下，使通式(I-D)的化合物与肼反应2小时。
Figure C2004800142900004C3
10.如权利要求1所述的制备通式(II)的化合物的方法，该方法包括，还原通式(I-E)的化合物，得到通式(I-E-1)的化合物，用具有选择性的氧化剂氧化所得化合物，得到通式(I-E-2)的化合物，给所得通式(1-E-2)的化合物引入对甲苯磺酰基或甲磺酰基，得到通式(I-E-3)的化合物，使该产物与碱反应，得到通式(I-E-4)的化合物，使通式(I-E-4)的化合物与二氧化硒(SeO2)反应。
Figure C2004800142900005C1
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