KR100446068B1

KR100446068B1 - 구굴스테론의 제조방법

Info

Publication number: KR100446068B1
Application number: KR10-2001-0065507A
Authority: KR
Inventors: 김영배; 이정권; 최선희; 강문석
Original assignee: 동방에프티엘 주식회사
Priority date: 2001-10-23
Filing date: 2001-10-23
Publication date: 2004-08-30
Also published as: KR20030033504A

Abstract

본 발명은 16-디하이드로프레그나론 아세테이트를 톨루엔, 크실렌, 큐멘 또는 메틸에틸케톤을 포함하는 유기용매 중에서 레드-알{소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, [CH₃OCH₂CH₂O)₂A1H₂]Na, 분자량 : 202.16, CAS NO:22722-98-1}로 환원시키고, 5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β 및 3β, 16β 디올을 사이클로펜타논과 아세톤의 혼합 수소수용체의 존재하에서 라니 니켈로 산화시켜 하기 화학식의 구굴스테론을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

구굴스테론의 제조방법{Process for preparation of gugulsterons}

본 발명은 피하지방 억제와 항비만 및 콜레스테롤 억제 활성을 지니는 하기 화학식 2a 및 2b로 표시되는 입체이성질체 Z와 E형태의 구굴스테론을 제조하는 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 16-디하이드로프레그나론 아세테이트를 톨루엔, 크실렌, 큐멘 또는 메틸에틸케톤을 포함하는 유기용매 중에서 레드-알{소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, [CH₃OCH₂CH₂O)₂A1H₂]Na, 분자량 : 202.16, CAS NO:22722-98-1}로 환원시키고, 5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β 및 3β, 16α디올을 사이클로펜타논과 아세톤의 혼합 수소수용체의 존재하에서 라니 니켈로 산화시켜 하기 화학식 2a 및 2b로 표시되는 입체이성질체 Z와 E형태의 구굴스테론을 제조하는 방법에 관한 것이다.

구굴레진/검(gum)은 코미포라 무쿨(후크) 나무로부터 얻는다. 구굴레진 수지는 산스크리트어로 '구굴루' 그리고 힌디어로 '구굴'로 알려져 있다. 인도특허 제148265호에는 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고 이를 분획추출해서 구굴스테론 화합물을 얻는 공정이 게시되어 있다. 에틸아세테이트를 사용해 구굴레진 수지로부터 친유성 추출물을 얻을 수 있고 이를 구굴리피드라 부른다. 상기 구굴리피드의 화학적 구성은 약 80:20의 비율로 케토스테로이드계통의 구글스테론-Z와 E의 이성질체로 이루어져 있다. 구굴리피드의 의학적 활성은 구굴리피드에 함유되어 있는 스테로이드의 영향에 의하여 나타난다. 구굴리피드는 다른 스테로이드들을 많이 함유하고 있고 비케토화합물은 케토분획물의 생물학적 활성에서 상조적 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

또한 구굴리피드는 디터페노이드 히드로카본을 함유한 것으로 알려져 있으며 알코올과 리그난(lignans)과도 관련 있다.

구굴리피드의 화학적 활성은 잘 알려진 클로피브레이트와 유사하다. 구굴리피드는 클로피브레이트에서 나타나는 부작용은 발생하지 않아서 더 안전하고 효과적인 화합물이다. 그러나 구굴스테론은 입체이성질체를 가지고 있기 때문에 코미포라 무쿨과 같은 나무의 구굴스테론-Z와 E형태가 정확한 비율로 함유하고 있는 나무가 많지 않으며 쉽게 이용할 수도 없다. 더 나아가 지용성으로 되어있는 구굴리피드는 알약이나 당의정의 형태로 조제가 쉽지 않다.

구굴스테론은 종래에는 합성에 의한 방법이 아니라 코미포라 무쿨이라는 목초에서 추출되어진 구굴리피드를 겔크로마토그래피법에 의해 제조하였다. 이러한 과정을 거쳐 얻어진 구굴스테론은 여러 단계의 정제과정을 다시 거쳐야 하는 번거로움이 있다. 따라서 구굴스테론을 직접 합성할 수 있는 방법이 요구되었다.

구굴스테론은 스테로이드계통의 화합물로써 그 제조 방법이 유럽특허 제0 447 706 A1호에 게시되어 있다. 구굴스테론의 제조공정의 첫 단계인 5, 16-프레그나디엔-3β-20 디올을 합성하는 공정에서 환원제로 사용되는 수소화알루미늄리튬은 공기중에서 폭발위험성이 있다. 따라서 질소나 아르곤을 사용하고 아주 낮은 온도에서 반응을 수행해야 하는 까다로운 반응조건이 필요하고 반응시 세심한 주의가 요구되며 수율이 현저하게 낮다.

또한 유럽특허 제0 447 706 A1호에는 유기용매의 존재하에서 수소 수용체(받게)를 이용하는 촉매를 사용하여 5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β와 3β, 16α 디올 혼합물로부터 구굴스테론 Z와 E 이성질체를 합성할 수 있는 방법이 공지되어 있다. 유럽특허 제0 447 706 A1호에는 유기용매는 톨루엔, 크실렌, 큐멘, 메틸 에틸 케톤 등을 사용하고, 촉매는 알루미늄 이소프로폭시드, 알루미늄 이소부톡시드, 알루미늄 페녹시드, 알루미늄 테트라부톡시드 등을 사용하고 수소수용체(받게)는 시클로헥사논, 시클로헵타논, 베모페논 등을 사용하는 오펜하우어 산화 방법으로 구굴스테론의 이성질체 혼합물 Z와 E를 합성하는 방법이 공지되어 있다.

본 발명은 구굴스테론을 제조하기 위한 중간 공정으로서 16-디하이드로프레그나론 아세테이트를 톨루엔, 크실렌, 큐멘 또는 메틸에틸케톤을 포함하는 유기용매 중에서 레드-알(알드리치 상품명: 톨루엔에 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드를 용해시킨 65중량% 용액)로 환원시켜 5,16-프레그나디엔-3β-20 디올을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다. 16-디하이드로프레그나론 아세테이트를 환원시켜 5,16-프레그나디엔-3β-20 디올을 제조하는데 있어서, 사용하는 환원제를 수소화알루미늄리튬을 대신에 레드-알{소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, [CH₃OCH₂CH₂O)₂A1H₂]Na, 분자량 : 202.16, CAS NO:22722-98-1}을 중간체의 환원제로 사용하는 경우 환원제를 수소화알루미늄리튬을 사용하는 것보다 반응이 안전하고 불순물이 제거되고 결정상태가 우수한 고순도(98.5%이상)의 결정체를 고수율로 얻을 수 있었다.

또한 본 발명은 5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β 및 3β, 16α 디올을 산화시켜 구굴스테론을 제조하는 방법에 있어서, 5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β 및 3β, 16α 디올을 사이클로펜타논과 아세톤이 혼합된 수소수용체(수소받게)의 존재하에서 라니 니켈로 산화시켜 구굴스테론을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다. 본 발명에서 사이클로펜타논과 아세톤이 혼합된 수소수용체(수소받게)의 존재하에서 라니 니켈을 산화제로 사용함으로써 불순물이 제거되어 결정상태가 우수한 고순도(99.5%이상)의 고체 결정체를 고수율로 얻을 수 있었다.

본 발명에서 제조된 구굴스테론의 Z와 E 이성질체 혼합물의 화학적 구성은 80:20의 비율을 갖는다는 것을 고성능액체크로마토그래피를 통해서 확인할 수 있었다. 본 발명에서 제조된 구굴스테론의 이성질체 혼합물은 피하지방 억제와 항비만 및 콜레스테롤 억제에 활성을 가지고 있다.

또한 본 발명에서 제조된 구굴스테론 이성질체 혼합물은 고체형태로 얻음으로서 알약이나 당의정과 같은 것으로 제조할 수 있는 이점이 있다.

본 발명은 16-디하이드로프레그나론 아세테이트를 톨루엔, 크실렌, 큐멘 또는 메틸에틸케톤을 포함하는 유기용매 중에서 레드-알{소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, [CH₃OCH₂CH₂O)₂A1H₂]Na, 분자량 : 202.16, CAS NO:22722-98-1}로 환원시켜 5,16-프레그나디엔-3β-20 디올을 제조한 후 상기 5,16-프레그나디엔-3β-20 디올을 p-톨루엔술폰산으로 산화시켜 5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β 와 3β, 16α디아세테이트 혼합물을 얻은 다음, 상기 5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β 와 3β, 16α 디아세테이트 혼합물을 메탄올에 수산화칼륨을 녹인 용액에 용해시킨 다음 환류하여 5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β및 3β, 16α 디올을 얻은 후 상기 5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β및 3β, 16α 디올을 사이클로펜타논과 아세톤의 혼합 수소수용체(수소받게)의 존재하에서 라니 니켈로 산화시켜 Z와 E 입체이성질체의 구성이 80:20의 구성을 갖는 구굴스테론을 제조하는 방법에 관한 것이다.

이하에 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명할 것이나, 본 발명의 범위가 이들에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

5,16-프레그나디엔-3β-20 디올의 제조

0℃에서 톨루엔에 녹아 있는 레드-알{소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, [CH₃OCH₂CH₂O)₂A1H₂]Na, 분자량 : 202.16, CAS NO:22722-98-1}로 용액 92.2㎖를 반응용기에 넣고 톨루엔 700㎖를 질소기류 하에서 가한 후 저어준다. 16-디하이드로프레그나론 아세테이트 50g을 톨루엔 500㎖에 녹여 반응용기에 0℃에서 적가한다. 50분간 적가 후 실온으로 맞춘다. 반응물을 30분 동안 저어준다. 25% 염산을 조제해서 0℃에서 첨가한 다음 실온에서 1시간 동안 저어준다. 반응물을 에틸아세테이트 1.25ℓ로 추출한다. 유기용매층을 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하여 용매를 제거한 뒤 5,16-프레그나디엔-3β-20 디올(46g)을 얻는다.

m.p. 179-181℃

¹H(CDCl3, 200MHz) 5.55, 5.33, 4.35, 3.65, 3.36, 2.82, 2.22

2.05-0.89(multi)

Mass: 316

[실시예 2]

5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β 및 3β, 16α 디아세테이트의 제조

반응용기에 5,16-프레그나디엔-3β-20 디올을 아세트산으로 용해시킨다. 초산무수물과 p-톨루엔술폰산을 가하고 18-26℃에서 72시간 동안 정치한다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 추출해 유기층을 분리하고 유기층을 3회 수세한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 용매를 제거한다. 시럼형태로 된 44.5g의 5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β및 3β, 16α 디아세테이트 혼합물을 얻었다.

¹H(CDCl₃, 200MHz) 5.76, 5.63, 2.85, 2.62-0.89(multi)

Mass: 400

[실시예 3]

5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β 및 3β, 16α 디올의 제조

5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β및 3β, 16α 디아세테이트 혼합물 45g을 메탄올 900㎖에 100g의 수산화칼륨을 녹인 용액에 용해시킨 다음 2시간 동안 환류한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 다음 물 300㎖를 가한 후 감압증류로 메탄올을 제거한다. 물 150㎖를 더 첨가하고 디클로로메탄 250㎖를 2회 추출한다. 유기층을 물 60㎖로 3회 세척하고 소금물 60ml로 3회 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시킨다. 5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β및 3β, 16α 디올 41g을 얻는다.

m.p. 174-178℃.

¹H(CDCl₃, 200MHz) 5.61, 5.39, 4.55, 2.81, 2.33 2.18-0.82(multi)

Mass: 316

[실시예 4]

Z와 E 입체이성질체의 구굴스테론(80:20)의 제조

벤젠은 수분을 제거한 후 사용하며 라니 니켈은 벤젠에 보관해서 사용한다. 벤젠 150㎖에 사이클로펜타논 50㎖, 아세톤 50㎖, 라니 니켈 15g 그리고, 5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β및 3β, 16α 디올 5g을 반응용기에 가한 후 48시간 동안 환류한다. 반응이 완료되면 촉매를 여과한다. 벤젠, 사이클로펜타논 및 아세톤을 감압증류로 제거한다. 잔유물에 에테르를 넣어 결정화시킨 후 여과하여 건조한다. 조품을 메탄올로 재결정하여 노란색의 고체화합물(89%)을 얻었다.

m.p. 180-183℃

¹H(CDCl₃, 300MHz) 5.75, 2.53, 2.38 2.22 2.05-0.96(multi)

Mass: 312

본 발명의 화합물은 피하지방 억제와 항비만 그리고 콜레스테롤 억제에 활성을 가지고 있기에 천연물로부터 추출이 아닌 합성을 통해 보다 효과적인 생산을 할 수 있으며, 합성에 의해 얻어진 구굴스테론 이성질체 혼합물을 결정화하여 알약이나 당의정과 같은 것으로 제조할 수 있는 이점이 있다.

Claims

16-디하이드로프레그나론 아세테이트를 환원시켜 5,16-프레그나디엔-3β-20 디올을 제조한 후 상기 5,16-프레그나디엔-3β-20 디올을 p-톨루엔술폰산으로 산화시켜 5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β및 3β, 16α 디아세테이트 혼합물을 얻은 다음, 상기 5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β및 3β, 16α 디아세테이트 혼합물을 메탄올에 수산화칼륨을 녹인 용액에 용해시킨 다음 환류하여 5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β및 3β, 16α 디올을 얻은 후 상기 5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β및 3β, 16α 디올을 산화시켜 Z와 E 입체이성질체의 구성이 80:20인 하기 화학식 (2a) 및 (2b)의 구굴스테론 혼합물을 제조하는 방법에 있어서, 16-디하이드로프레그나론 아세테이트를 톨루엔, 크실렌, 큐멘 또는 메틸에틸케톤을 포함하는 유기용매 중에서 레드-알{소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, [CH₃OCH₂CH₂O)₂A1H₂]Na, 분자량 : 202.16, CAS NO:22722-98-1}로 환원시키고, 5,17(20)-트란스프레그나디엔-3β, 16β및 3β, 16α 디올을 사이클로펜타논과 아세톤의 혼합 수소수용체의 존재하에서 라니 니켈로 산화시킴을 특징으로 하는 방법: