CN102993040A - 一种合成阿戈美拉汀的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成阿戈美拉汀的新方法。以7-甲氧基-1-萘乙酸乙酯(式2)为起始原料，经过还原得到7-甲氧基-1-萘乙醇(式3)，再通过甲磺酰化反应得到7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯(式4)，7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯(式4)再与叠氮钠反应制得1-(2-叠氮乙基)-7-甲氧基萘(式5)，最后1-(2-叠氮乙基)-7-甲氧基萘(式5)直接乙酰化得到终产品阿戈美拉汀。该方法原料易得，合成路线短，反应步骤少，反应条件温和，各中间体易于分离纯化，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体地说，涉及一种抗抑郁药阿戈美拉汀的制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，结构式为：
由法国Servier公司开发并于2009年首先在欧洲上市。它既是全球首个褪黑素受体的激动剂，同时也是5-HT2C受体的拮抗剂。阿戈美拉汀具有良好的抗抑郁效果，其起效快，对抑郁及其伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效，且不良反应少，安全性高，为临床治疗MDD提供了新方法，具有很高价值的药理性质。
Andrieux等于1991年在专利EP0447285中首次报导了阿戈美拉汀的制备方法，工艺路线如下所示：
该路线以7-甲氧基-1-四氢萘满酮(式6)为起始原料，在锌存在下通过Reformatsky反应与溴代乙酸乙酯反应，再用P2O5进行脱水制得7-甲氧基-3，4-二氢-1-(2H)-萘撑基乙酸乙酯(式7)；7在高温下经过硫脱氢异构化得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯(式2)；2进一步皂化得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酸(式8)；8与SOCl2、NH4OH反应得酰胺(式9)；9再用三氟乙酸酐进行脱水得对应的腈(式10)，Raney-Ni/H2进行还原得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(式11)，最后与乙酰氯在吡啶存在下生成阿戈美拉汀(式1)。
但该路线难以工业化生产，其主要原因是：反应步骤多；第一步反应工艺不稳定，重复性差，且需要用苯作溶剂；第三步皂化后的混合物难以纯化，需要柱层析；2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(式11)的合成需要高压氢化，在工业生产中难以实现。
专利CN200510071611.6报道的合成方法以7-甲氧基-1-四氢萘满酮(式6)与氰乙酸反应制得(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈(式12)，继以甲基丙烯酸烯丙酯为氢接受体，以Pd/C为催化剂，在甲苯中回流制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(式10)，再经还原、乙酰化共4步反应制得阿戈美拉汀(式1)。但该方法制备(7-甲氧基-1-萘基)乙腈时(式10)，使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢剂和200℃以上的高温，不但产生环境污染和能源消耗，且对人体有极大的危害。
同时，在现有文献报道的合成路线中，2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(式11)是制备阿戈美拉汀所需的关键中间体之一，其大多是由(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(式10)经还原反应得到。如CN200510071623.9利用高压氢化法在雷尼镍催化剂的作用下将(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(式10)还原为(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(式11)，此工艺需使用大量的氢气，对生产设备要求较高，具有一定的危险性，不利于工业化的大生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明提供了一种新的阿戈美拉汀的制备方法。该方法所需原料价廉易得；合成路线短、反应步骤少、操作简便；各步反应条件温和，无需特殊设备，各中间体易于分离纯化，适于工业化生产。
本发明采用如下反应路线：
更具体的本发明采用如下技术方案：
一种合成阿戈美拉汀(式1)的方法，包括如下步骤：
a)通过加热，将原料7-甲氧基-1-萘乙酸乙酯(式2)在金属硼氢化物/路易斯酸/四氢呋喃体系中还原为7-甲氧基-1-萘乙醇(式3)；
其中，金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾，路易斯酸选自三氟化硼溶液、三氯化铝、氯化锌、氯化钙和单质碘。反应温度为回流温度。
b)在二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂的条件下，将步骤a)得到的7-甲氧基-1-萘乙醇(式3)和甲基磺酰氯在室温下反应，得到7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯(式4)；
其中，7-甲氧基-1-萘乙醇(式3)、甲基磺酰氯及三乙胺三者的用量摩尔比为1∶1-3∶1-3。
c)将步骤b)得到的7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯(式4)和叠氮钠以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，加热至50℃-90℃反应5-15小时，得到1-(2-叠氮乙基)-7-甲氧基萘(式5)；
其中，7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯(式4)和叠氮钠的用量摩尔比为1∶1-2。
d)在有机溶剂中，有机碱为促进剂的条件下，将步骤c)得到的1-(2-叠氮乙基)-7-甲氧基萘(式5)和硫代乙酸反应，得到阿戈美拉汀(式1)；
其中，所用有机碱选自二乙胺、二丙胺、二丁胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶；所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或乙酸乙酯；化合物5、硫代乙酸及有机碱的用量摩尔比为1∶1-5∶1-5。反应温度为回流温度。
本发明所述制备阿戈美拉汀的方法具有以下优点：合成路线短、反应步骤少、产品收率高、操作简便；各步反应条件温和且无需特殊设备；所需原料、试剂易于购得，各中间体易于分离纯化。采用该方法所得终产品纯度较好，具有很高的工业应用价值。
具体实施方式
下面申请人将通过具体的实施例对本发明方法进行详细说明，但以下实施例仅用于说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。
实施例1制备阿戈美拉汀
本实施例的制备方法，包括以下步骤：
步骤1 7-甲氧基-1-萘乙醇的制备
将7-甲氧基-1-萘乙酸乙酯4.9g、NaBH4 1.6g、ZnCl2 2.7g的THF50ml溶液回流反应3小时，TLC显示反应完毕，冷却至室温，小心加入稀盐酸100ml淬灭反应；用乙酸乙酯200ml萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸出溶剂，得类白色固体3.8g，熔点83-85℃，收率95％。
步骤2 7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯的制备
将甲磺酰氯1.0ml在0℃下逐滴加入到7-甲氧基-1-萘乙醇1.6g、三乙胺1.5ml的二氯甲烷25ml溶液中。加毕后，升温至室温反应2小时，TLC显示反应完毕。加入50ml水，分出有机层；有机层依次用10％HCl25ml、饱和氯化钠25ml洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸出溶剂；残余物用乙醇重结晶，得固体2.2g，熔点58-60℃，收率92％。
步骤3 1-(2-叠氮乙基)-7-甲氧基萘的制备
将7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯2.88g、叠氮钠1.0g的N，N-二甲基甲酰胺30ml溶液70℃搅拌6h，TLC显示反应完毕。冷却至室温，加入60ml水，用乙酸乙酯150ml萃取，合并有机层；有机层依次用10％HCl 100ml、饱和氯化钠100ml洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸出溶剂，得清亮油状物2.2g。
步骤4 阿戈美拉汀的制备
将硫代乙酸2.0ml加入上步所得油状物、三乙胺3.6ml的氯仿50ml溶液中，回流反应12小时，TLC显示反应完毕。冷却至室温，反应混合物依次用10％HCl 25ml、饱和碳酸钠30ml、饱和氯化钠25ml洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸出溶剂；残余物异丙醚重结晶，得无色固体2.0g，两步收率82％，产品纯度98.6％。MS(EI+)：243[M+]
Claims (10)
1.一种合成阿戈美拉汀1的新方法：
该方法的特征在于将式2所示的化合物进行还原反应，
得到式3所示的化合物：
然后化合物3进行甲磺酰化，得到式4所示的化合物：
将化合物4与NaN3作用，得到式5所示的化合物：
化合物5直接用硫代乙酸乙酰化，得到式1所示的化合物。
2.权利要求1所述的合成式1化合物的方法，其特征在于应用金属硼氢化物和路易斯酸将化合物式2转化为化合物式3。
3.权利要求1所述的合成式1化合物的方法，其特征在于应用叠氮化钠将化合物式4转化为化合物式5。
4.权利要求1所述的合成式1化合物的方法，其特征在于应用硫代乙酸并在有机碱的促进下将化合物式5直接乙酰化得到化合物式1。
5.权利要求2所述的合成式1化合物的方法，其特征在于，所说的金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾，所说的路易斯酸选自三氟化硼溶液、三氯化铝、氯化锌、氯化钙和单质碘。
6.权利要求2所述的合成式1化合物的方法，其特征在于，所用溶剂为四氢呋喃，反应温度为回流温度。
7.权利要求3所述的合成式1化合物的方法，其特征在于，化合物4与叠氮钠的用量摩尔比为1∶1-2，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
8.权利要求4所述的合成式1化合物的方法，其特征在于，所用有机碱选自二乙胺、二丙胺、二丁胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶。
9.权利要求4所述的合成式1化合物的方法，其特征在于，所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或乙酸乙酯，反应温度为回流温度。
10.权利要求4所述的合成式1化合物的方法，其特征在于，化合物5、硫代乙酸及有机碱的用量摩尔比为1∶1-5∶1-5。
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