CN101671265A

CN101671265A - 新的苯并环丁烷,其制备方法与用途

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Publication number: CN101671265A
Application number: CN200810196090A
Authority: CN
Inventors: 刘昕; 蔡瞻; 杨玉社; 黄海燕; 李纬; 叶海; 储刚; 钟雪彬
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS; Nanjing Changao Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS; Nanjing Changao Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
Priority date: 2008-09-12
Filing date: 2008-09-12
Publication date: 2010-03-17
Anticipated expiration: 2028-09-12
Also published as: CN101671265B

Abstract

本发明涉及新的苯并环丁烷，其制备方法与用途。本发明提供一种盐酸依伐布雷定关键中间体(1S)－4，5－二甲氧基－1－(甲基氨基甲基)－苯并环丁烷及其加成盐的新的制备方法，同时提供一种新的苯并环丁烷化合物，它是用于制备(1S)－4，5－二甲氧基－1－(甲基氨基甲基)－苯并环丁烷的中间体，另外还提供制备该新的苯并环丁烷化合物的方法，同时提供在制备该新的苯并环丁烷化合物中的中间产物的拆分方法。

Description

新的苯并环丁烷，其制备方法与用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及新的苯并环丁烷，其制备方法与用途。

更具体地洗，本发明涉及新的(S)构型的式I-1化合物及其合成方法，所述式I-1化合物结构式如下：

根据本发明的方法获得的式I-1化合物是合成式I化合物的重要起始原料，所述式I的化合物是式II盐酸伊伐布雷定的重要中间体：

背景技术

盐酸伊伐布雷定化学名为3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)-氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐，是法国施维雅(servier)公司开发的选择性和特异性If通道阻滞剂，有单纯的降低心率作用，用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。目前已在欧洲多个国家上市，商品名

盐酸伊伐布雷定的化学结构式如下式II：

关于盐酸依伊伐布雷定的合成，目前文献报道的方法主要有以下两种：

美国专利US5296482将3-(2-碘代-乙基)-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮和(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷在碳酸钾中对接反应生成3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)-氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，然后再催化加氢反应得到伊伐布雷定终产品，如Scheme 3所示：

中国专利CN1683342先将3-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-乙基]-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮在异丙醇中加热催化加氢反应生成3-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-乙基]-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，再与(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷对接反应生成终产品伊伐布雷定，如Scheme 4所示：

在上述两种合成方法中，均以(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷作为反应物参与反应。(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷结构式如下式1所示：

目前已有两篇文献对式(I)的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成进行了报道。

在欧洲专利EP0534859说明书中描述了式I的化合物的合成方法，即通过在四氢呋喃中用BH3还原式III的外消旋腈，然后通过添加HCL来生成式外消旋胺的盐酸盐，再将其转化成氨基甲酸酯，再利用樟脑磺酸(camphorsulphonic acid)进行拆分，从而生成式I化合物。该方法仅以2～3％的非常低的收率生成式I化合物，该非常低的收率是由于式VI仲胺的拆分步骤的低收率(4～5％)造成的，该方法由于收率过低，将会导致成本增加，大规模工业化存在一定难度。该方法主要是利用樟脑磺酸作为拆分剂，从消旋的VI中拆分出式I化合物。

中国专利申请CN1699331A披露了合成式I化合物的合成方法，该方法从式III的化合物开始，将其还原以生成消旋胺，再与N-乙酰-L-谷氨酸反应，接着过滤或抽滤由此获得的悬浮液，以此生成的化合物与碱反应以生成对应的(S)构型的胺，再使其与氯甲酸乙酯反应以生后与碱反应生成对应的(S)构型的胺经与氯甲酸乙酯反应，生成的化合物将其氨基甲酸酯官能团还原，从而生成式I的化合物。该专利方法主要是以N-乙酰-L-谷氨酸作为拆分剂，从消旋的(IV)中拆分出式(VIII)化合物的化合物，通过进一步反应而制得式I的化合物。该方法从式III起始总收率为30％，其中，IV的拆分收率为40％。该方法虽然提高了拆分的收率，但拆分后剩余的母液无法消旋化并回收利用，收率未得到更进一步的提高，同时60％的式IV化合物被遗弃掉，这些遗弃掉的化合物对环境污染是一个潜在的影响因素，而且最后一步还原需要用锂铝氢作还原剂，且在回流的条件下进行反应，反应成本高、安全性差，给工业上大规模生产带来一定的难度。

上述两种合成式I的化合物的方法均以式III的化合物通过还原方法生成消旋的化合物，然后通过拆分的方法以及后续处理的方法获得目的产物，第一种方法拆分收率过低，第二种拆分方法收率未得到更进一步的提高，使用四氢锂铝氢化方法，整个反应过程对于工业化生产有一定的限制。

鉴于现有的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷合成的方法中收率低，工业化困难，本发明提供一种制备工艺简单，收率较高，成本低，适合工业化生产的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的新的制备方法，同时提供了一种新的合成(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的中间体。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸依伐布雷定关键中间体(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷及其加成盐的新的制备方法，同时提供一种新的苯并环丁烷化合物，它是用于制备(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的中间体，另外还提供制备该新的苯并环丁烷化合物的方法，同时提供在制备该新的苯并环丁烷化合物中的中间产物的拆分方法。

本发明涉及的一个方面是制备式I的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的方法，该方法包括：将式I-1的化合物进行酮羰基还原得到目标化合物。合成路线如Scheme1所示。

所述的将式I-1的化合物进行酮羰基还原得到式I的目标化合物，其中的还原方法为化学领域内惯用还原方法，可以通过化学还原来完成，也可以通过催化氢化来完成，例如可以用锂铝氢还原，也可以用钯碳催化氢化还原或硼氢化钠还原，优选硼氢化钠还原。

所述的以硼氢化钠还原进行还原反应条件的为反应条件：式I-1化合物在硼氢化钠和碘的存在下，在四氢呋喃中回流反应得到式I。

所述制备方法得到的油状的式I的化合物可以进一步与酸反应，制得成固体形态的其加成盐。所述的酸可以为草酸，制得相应的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷草酸盐。

本发明也涉及可用作合成(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的中间体的式I-1的苯并环丁烷。需要特别注意的是，所述的化合物I-1是新的。

制备式(I-1)的苯并环丁烷的方法，该方法包括：将S-构型的I-3的化合物通过酰胺化反应制得目标化合物I-1。合成路线如Scheme 2所示。

所述的酰胺化反应是式I-3先生成酰氯后再与甲胺盐酸盐反应生成I-1；或者所述的酰胺化反应是式I-3化合物在氯甲酸乙酯和甲胺盐酸盐同时存在下进行反应制得I-1。

本发明涉及的再一个方面是式I-3化合物的制备方法，该方法包括：将式(I-2)的外消旋羧酸化合物，与光学活性的有机碱在溶剂中反应，经分离纯化得到式I-4化合物，

式I-4化合物再与酸性物质反应以得到(S)构型的式I-3化合物：

所述的光学活性的有机碱为具有光学活性的有机胺，为R-(α)苯乙胺或(-)奎宁，优选为R-(α)苯乙胺。

所述的分离纯化为有机化学领域常用方法，如柱层析，重结晶。优选为重结晶。

所述的重结晶，通常以有机溶剂作为重结晶溶剂，为异丙醇、乙酸乙酯的一种或多种，重结晶过程可操作多次。

所述的式I-2的外消旋羧酸化合物与光学活性的有机碱在溶剂中反应，其中反应的溶剂为有机溶剂，特别是醇类溶剂，为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，优选为异丙醇。

所述的酸性物质优选为无机酸，其中最好为盐酸。

为提高I-3化合物的收率，在所述的分离纯化后，可对剩余物料进行回收利用。具体的讲，重结晶过程的所有母液浓缩去除有机溶剂后，通过无机酸进行酸化反应去除有机胺，再在强碱条件进行消旋化，然后通过酸化及纯化得到式I-2的外消旋羧酸化合物。其中也可以省去通过碱化反应去除有机胺这一步而直接进行下一步反应。所述的有机碱优选为乙醇钠、氢化钠或四氢锂铝。所述的回收利用过程可以重复操作多次。通过回收利用过程，I-3化合物的收率得到了极大的提高，并且高于50％的理想收率。

所述I-2化合物可通过将式III的外消旋腈化合物水解得到，所述水解方法为有机化学领域内常用方法，如，在水溶液中，以强碱进行水解反应。

本发明提供的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷合成方法，反应条件温和，合成操作步骤简单。该方法解决了专利方法1和专利方法2中式(III)被还原后产物为浆状物，还原成本较高和还原步骤操作繁琐的问题。本工艺重现性好，使用的原料和试剂容易获得且毒性小，制备得到的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷收率稳定且纯度高，异构体含量低(HPLC测定可小于1.5％)。

本发明提供的I-2的拆分方法，可以重复利用残余母液，得到的I-3的收率高，超过50％，由于拆分母液在碱性环境下回流可以消旋，可以再利用进行拆分，使得拆分收率大大提高。同时避免了原材料的浪费和废弃物对环境的污染。

本发明采用硼氢化钠将式I-1还原为式I，不但避免了氢化锂铝还原的危险和不易工业化的缺点，同时也避免了氢化锂铝还原易导致产物消旋的缺点，使所得产物的光学纯度更高。

本发明式I可以与草酸反应生成式I的草酸盐。由此以高于42％的总收率(从式III腈起始)获得式I化合物的草酸盐，且化学纯度和光学纯度均大于98％。

本发明提供的式I-1的苯并环丁烷，除可作为制备盐酸依伐布雷定的中间体外，也可作为用于制备盐酸依伐布雷定类似物的中间体。

具体实施方式

以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不限于此：

实施例(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷草酸盐的合成

步骤A：I-2(4，5-二甲氧基-1-羧基-苯并环丁烷)的合成

将4，5-二甲氧基-1-氰基-苯并环丁烷(200g，1.04mol)、氢氧化钾(1000g，18mol)和乙醇(4000ml)混合，搅拌回流反应5小时，反应结束。自然降至室温，加水(10L)溶解，减压蒸除乙醇，浓盐酸酸化，乙酸乙酯(1000ml×3)萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯(600ml)洗涤，干燥，得标题化合物208g，收率95％。mp 137-138℃。TLC：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，Rf值＝0.4。

步骤B：I-3((1S)-4，5-二甲氧基-1-羧基-苯并环丁烷)的合成

步骤B-1：将步骤A获得的化合物(200g，0.96mol)、R-(α)苯乙胺(115g，0.96mol)和异丙醇(2600ml)混合，搅拌回流2小时，自然放置室温过夜，析出白色固体，再用异丙醇重结晶三次，得到的白色固体溶于水(500ml)中，用10％HCl调PH值至2-3，用二氯甲烷萃取(500ml×3)，油层合并，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得标题化合物50.2克以及三次重结晶后母液。

步骤B-2：将上述三次重结晶后母液合并后蒸除溶剂，得到的固体溶于水(500ml)中，10％HCl调pH值至2-3，用二氯甲烷萃取(500ml×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得固体149克。将上述固体溶于乙醇(1500ml)，再加入乙醇钠(152g)，加热回流2天，反应结束。加入水(1500ml)，用10％盐酸调PH值至1-2。用二氯甲烷(1000ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得4，5-二甲氧基-1-羧基-苯并环丁烷149克。

步骤B-3：将步骤B-2所得的4，5-二甲氧基-1-羧基-苯并环丁烷149克以与步骤B-1相应的方法操作，得标题化合物37.5克。

步骤B-4：将步骤B-3中产生的三次重结晶后母液按照步骤B-2的相应方法操作，制得的4，5-二甲氧基-1-羧基-苯并环丁烷再按照步骤B-1的相应方法操作，制得标题化合物28.1克。

将步骤B-1、B-3和B-4的产品合并，共得标题化合物115.4克，收率57.7％。Mp 136-138℃。TLC：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，Rf＝0.4.

(c0.5，MeOH)。化学及光学异构体纯度均大于99％。

步骤C：I-1((1S)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)-苯并环丁烷)的合成

在I号反应瓶中将前一步骤获得化合物(20g，0.096mol)溶于四氢呋喃(200ml)中，搅拌下加入三乙胺(9.6g)，缓慢滴加氯甲酸乙酯(9.2ml)，滴加完毕，反应15分钟。在II号反应瓶中加入甲胺盐酸盐(20g，0.29mol)加入四氢呋喃(120ml)和水(80ml)，搅拌下加入三乙胺(30ml)，反应10分钟。将II号反应瓶中的反应液滴加入I号反应瓶中，继续搅拌反应20分钟。反应结束，减压蒸除四氢呋喃，加入水(300ml)，用二氯甲烷(200ml×3)萃取，萃取液依次用1N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得标题化合物20.0g，收率93％。Mp 144-146℃ TLC：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，Rf＝0.8.

(c0.5，MeOH)。1H-NMR(CDC13，300MHz)δ：2.82(3H，s)，3.18-3.20(1H，m)，3.48-3.55(1H，m)，3.82-3.92(6H，m)，4.12-4.16(1H，m)，6.76-6.80(2H，m)。

步骤D：(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基胺基甲基)-苯并环丁烷的合成：

将前一步骤获得化合物(30g，0.14mol)、硼氢化钠(15g，0.40mol)和与四氢呋喃(300ml)混合，冰浴下缓慢滴加碘(46g，0.18mol)的四氢呋喃溶液(200ml)，滴加完成，温度升至室温后，回流反应24小时，反应结束，降至室温，缓慢滴加1N盐酸溶液淬灭反应，再用1N氢氧化钠溶液调PH值8至9，减压蒸除四氢呋喃，加水(200ml)，用二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得油状的标题化合物25g，88％。TLC：二氯甲烷∶甲醇＝5∶1，Rf＝0.4.

(c0.5，CHCl₃)

步骤E：(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基胺基甲基)-苯并环丁烷草酸盐的合成：

将上述油状物(20g，0.096mol)溶于无水乙醇(2500ml)中，搅拌下加入草酸(135g，0.11mol)，搅拌1小时，过滤，固体用少量无水乙醇洗涤，干燥得标题化合物27.1g，收率95％。mp195-197℃。