CN105968030A - 一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种西他列汀中间体β‑氨基酸的制备方法，它包括下列步骤：2,4,5‑三氟苯乙醛2与L‑苯丙胺醇与三丁基烯丙基锡烷在催化剂A作用下经不对称烯丙基化反应，得到化合物3；化合物3氧化脱除手性辅助基得化合物4；化合物4保护氨基得到化合物5；化合物5双键氧化得到β‑氨基丁酸1。本发明所述的方法，具有原料价廉易得、反应路线短、操作简便、反应条件温和、对设备无特殊要求的特点，且收率高、选择性好，具有较好的工业应用和经济价值。

Description

一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种抗糖尿病药物西他列汀的中间体β-氨基酸的制备方法。
背景技术
西他列汀(sitagliptin)是一种新型抗2型糖尿病药物，其由默克公司研制开发，化学名：(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，结构式如下所示：
西他列汀主要由手性β-氨基酸和哌嗪衍生物两个片段合成得到，如下方程式所示，其中手性β-氨基酸是西他列汀的重要中间体，关于西他列汀的合成工作重点是围绕手性β-氨基酸的合成而展开。
目前文献报道此手性β-氨基酸的合成方法主要有以下几种：
文献(Org Pro Res Dev,2005,9(5):634-639)报道了酮酯在催化量氢溴酸中以手性钌为催化剂，经不对称氢化还原、水解、缩合、环合得到β-内酰胺类化合物，然后水解开环得到R-β-氨基丁酸，其方程式如下所示：
该路线使用了非常昂贵的手性催化剂(S)-联萘二苯膦-氯化钌和剧毒试剂偶氮化合物(DIAD)，且反应路线长，总产率低，成本较高的缺点。
专利WO2010078440报道了2,4,5-三氟苯乙酸经与丙二酸镁盐经缩合、烯胺化、保护氨基、不对称氢化还原制备得R-β-氨基丁酸酯，最后LiOH水解生成R-β-氨基丁酸，如下所示：
该路线用了一种新型不对称还原催化剂TangPhosRh(COD)BF4，虽然能取得较高的反应收率和ee值(>99％)，但是该手性催化剂非常昂贵且又不能回收套用，且不易制备和保存，从而增加了生产成本，限制了其工业化生产。
专利WO 2011049344报道了以S-环氧氯丙烷为原料，与2,4,5-三氟溴苯格氏试剂加成、环合产物再与乙烯基卤化镁反应得S-高烯丙醇，经磺酰化、叠氮取代，得到R-β-叠氮基丁酸，如下所示：
该路线加成反应条件苛刻、操作繁琐、产率低，从而使该路线的应用受到限制。
文献(Journal of Chemical Research,2010,34(9),517-519)报道了以天然L-天冬氨酸为原料，经酯化、氨基保护、水解、缩合得到Weinreb酰胺，再与2,4,5-三氟溴苯格氏试剂加成、脱苄、保护氨基、水解得到R-β-氨基丁酸，如下所示：
该路线由于2,4,5-三氟溴苯格氏试剂不易制备而且格氏加成反应收率低，反应条件苛刻，操作繁琐，不利于工业化生产。
专利CN102093245报道了2,4,5-三氟溴苯经格氏反应制成2,4,5-三氟苯硼酸，然后经偶联反应、水解反应生成R-β-氨基丁酸，如下所示：
该路线同样需要制备2,4,5-三氟溴苯格氏试剂，而且还使用价格昂贵的催化剂Pd(OAc)2且又不能回收套用，反应条件需要严格无水、无氧的条件下进行，整体反应收率很低，手性原料不易制备得到，使该合成路线应用受到了限制。
专利WO2011035725报道了2,4,5-三氟溴苯格氏试剂与醛加成、脱羟基、水解得到R-β-氨基丁酸，如下所示：
该路线第一步加成反应用到了格氏试剂和锂盐，需要在低温、无水无氧的条件下操作，反应条件苛刻，此外该路线中的手性原料醛35不易制备得到，加成反应收率低，羟基不易脱去等缺点使该合成路线的应用受到限制。
文献(Chinese Chemical Letters,2009,12,9-11.)报道了以三氟苯甲醛和N-乙酰甘氨酸经缩合、还原、生物酶拆分、水解、保护氨基、重氮化、Arndt-Fistert重排反应、水解得R-β-氨基丁酸，如下所示：
该合成路线原料价格低廉，成本相对较低，但是拆分消旋体后的另外一半S构型不能得到利用，从而降低了反应的原子经济性，此外反应中用到了有毒、有害试剂二氯亚砜，环境污染严重，以及剧毒、易爆试剂重氮甲烷，操作危险，从而使该合成路线的应用受到限制。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的不足，提供一种新的西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，该方法反应路线短，操作简便，反应条件温和。
所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，包括下列步骤：
本发明涉及的β-氨基酸、2,4,5-三氟苯乙醛、化合物3、化合物4、化合物5的结构式分别如式(1)、式(2)、式(3)、式(4)及式(5)所示：
步骤A：在有机溶剂A中，式(2)所示的2,4,5-三氟苯乙醛与L-苯丙胺醇、三丁基烯丙基锡烷在催化剂A作用下，采用一锅法经不对称烯丙基化反应后，再经后处理得到式(3)所示的化合物3；
步骤B：在有机溶剂B中碱性条件下将步骤A得到的化合物3用高碘酸氧化脱除手性辅助基L-苯丙胺醇得化合物4；
步骤C：在有机溶剂C中将步骤B得到的化合物4在碱性条件下与氨基保护剂反应得化合物5；
步骤D：在有机溶剂D中将步骤C得到的化合物5将双键氧化成羧基，得到手性β-氨基丁酸1；
所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤A中所述的催化剂A为二碘化镁、二溴化镁、二氯化镁、高氯酸镁或三氟甲磺酸镁，优选为二碘化镁或二溴化镁，最优为二碘化镁，有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、乙腈中的一种或任意几种的混合物。
所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤A中步骤A的反应温度为0℃～50℃，反应时间为0.5-8小时，优选反应的温度为20～40℃，优选时间为2～5h。
所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤A中化合物2、L-苯丙胺醇、三丁基烯丙基锡烷和催化剂A的投料摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～2.0:0.1～0.5，优选投料摩尔比为1:1.1:1.2:0.1。
所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤A中，所述的后处理过程包括萃取、分离步骤，萃取剂使用二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；分离包括浓缩及经柱层析分离。
所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤B中的有机溶剂为B为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈中的一种或任意几种的混合物，碱性条件反应所用的碱性化合物选自甲胺、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，其反应在10～40℃进行。
所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤B中，化合物3与高碘酸的投料摩尔比为1：1～5，优选为1：1～2。
所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤C中氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯，碱性条件所用的碱性化合物选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠；所述的有机溶剂C选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环或甲苯；化合物4、氨基保护剂及碱性化合物的投料摩尔比为1：1～3：1～3，优选为1：1.5～2.0：1.5～2.5。
所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤C中反应温度为-10-50℃，反应时间在1-6小时。
所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤D中的有机溶剂D为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、水中的一种或任意几种的混合物，反应温度为-20℃～25℃，反应时间为1-10小时，化合物5、高碘酸钠及三氯化钌的投料摩尔比为1：2～5：0.001～0.005，优选1：2.5～3.5：0.002～0.003。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明所述的西他列汀中间体化合物的制备方法，具有以下有益效果：手性原料价廉且易得，无需使用引入昂贵的手性催化剂，反应路线短，操作简便，反应条件温和，对设备无特殊要求，收率高，成本低，环保压力小，具有较好的工业应用和经济价值。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
实施例1化合物3的制备
将1.74g(10mmol)化合物2(2,4,5-三氟苯乙醛，下同)和1.66g(11mmol)L-苯丙胺醇用50mL二氯甲烷溶解，于20℃在氮气保护下加入二碘化镁278mg(1.0mmol)，搅拌10分钟后滴加4.0g(12mmol)三丁基烯丙基锡烷，在20℃反应，TLC检测反应结束，加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到2.86g化合物(3)，收率82％。
实施例2化合物3的制备
将1.4g(8mmol)化合物2和1.33g(8.8mmol)L-苯丙胺醇用40mL二氯甲烷溶解，于20℃在氮气保护下加入二溴化镁145mg(0.8mmol)，搅拌10分钟后滴加3.2g(9.6mmol)三丁基烯丙基锡烷。在20℃反应，TLC检测反应结束，加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到2.1g化合物(3)，收率75％。
实施例3化合物3的制备
将3.48g(20mmol)化合物2和3.32g(22mmol)L-苯丙胺醇用100mL二氯甲烷溶解。于20℃在氮气保护下加入高氯酸镁246mg(2.0mmol)。搅拌10分钟后滴加8.0g(24mmol)三丁基烯丙基锡烷，在20℃反应，TLC检测反应结束，加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到4.8g化合物(3)，收率70％。
实施例4化合物3的制备
将1.5g(8.6mmol)化合物2和1.43g(9.5mmol)L-苯丙胺醇用40mL二氯乙烷溶解，于20℃在氮气保护下加入二碘化镁240mg(0.86mmol)，搅拌10分钟后滴加3.4g(10mmol)三丁基烯丙基锡烷，在20℃反应，TLC检测反应结束，加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到2.3g化合物(3)，收率78％。
实施例5化合物3的制备
将2g(11.5mmol)化合物2和1.74g(11.5mmol)L-苯丙胺醇用60mL乙腈溶解，于20℃在氮气保护下加入二碘化镁334mg(1.2mmol)，搅拌10分钟后滴加4.6g(13.8mmol)三丁基烯丙基锡烷，在20℃反应，TLC检测反应结束，加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到3.0g化合物(3)，收率75％。
实施例6化合物3的制备
将1.74g(10mmol)化合物2(2,4,5-三氟苯乙醛，下同)和1.5g(1mmol)L-苯丙胺醇用50mL二氯甲烷溶解，于20℃在氮气保护下加入二碘化镁1390mg(5.0mmol)，搅拌10分钟后滴加6.67g(20mmol)三丁基烯丙基锡烷，在20℃反应，TLC检测反应结束，加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到2.44g化合物(3)，收率70％。
实施例7化合物4的制备
称取3.5g化合物3(10mmol)溶于100mL甲醇中，加入130mL甲胺、30mL水溶解的8.21g高碘酸(36mmol)。加毕，室温搅拌，TLC检测反应进程反应液中产物不再增加时，用二氯甲烷萃取后饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后得到1.72g化合物(4)，收率80％。
实施例8化合物4的制备
称取3.5g化合物3(10mmol)溶于100mL四氢呋喃中，加入130mL甲胺、30mL水溶解的4.56g高碘酸(20mmol)。加毕，室温搅拌，TLC检测反应进程反应液中产物不再增加时，用二氯甲烷萃取后饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后得到1.83g化合物(4)，收率85％。
实施例9化合物5的制备
将1.5g(7.0mmol)化合物4溶于二氯甲烷(15mL)中，在0℃加入1.4g(14mmol)三乙胺，2.2g(10mmol)二碳酸二叔丁酯，TLC检测反应进程，继续反应4h。加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，体积比10∶1)分离1.87g化合物(5)，收率85％。
实施例10化合物5的制备
将2g(9.3mmol)化合物4溶于二氯甲烷(20mL)中，在0℃加入1.8g(14mmol)二异丙基乙基胺，2.45g(11.2mmol)二碳酸二叔丁酯，TLC检测反应进程，继续反应4h。加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，体积比10∶1)分离2.46g化合物(5)，收率84％。
实施例11化合物5的制备
将2.15g(10mmol)化合物4溶于CH2Cl2(20mL)中，在0℃加入2.4g(20mmol)4-二甲氨基吡啶，2.62g(12mmol)二碳酸二叔丁酯，TLC检测反应进程，继续反应4h。加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，体积比10∶1)分离2.54g化合物(5)，收率81％。
实施例12化合物1的制备：
称取3.15g化合物5(10mmol)溶于乙腈和水中，在-10℃(冰盐浴)下依次加入7.48g高碘酸钠(35mmol)和4mg RuCl3(0.02mmol)。加毕，维持此温度搅拌2h。TLC检测反应结束，加入乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和硫代硫酸盐溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品后用正己烷/乙酸乙酯重结晶得2.3g白色固体(1)，收率70％。mp:116-118℃,[α]D 20＝+19.8(c＝1.0,CHCl3)；{lit.[35]mp:124–125℃；[α]D 20＝+32.3(c 1.0,CHCl3)}；1H NMR(DMSO,500MHz)δ:1.26(s,9H),2.40-2.51(m,2H),2.50-2.58(m,1H),2.81-2.85(m,1H),4.01(s,1H),6.77(d,J＝9.5Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),7.40-7.45(m,1H),12.19(s,1H)ppm；13C NMR(125MHz,DMSO)δ:172.2,157.3,156.9,155.1,148.9,146.8,144.6,122.6,119.3,105.3,77.6,39.1,33.1,28.0,27.7；EI-MS:C15H18NO4F3(M+1)+334.8。
实施例13化合物1的制备：
称取3.15g化合物5(10mmol)溶于乙腈和水中，在-10℃(冰盐浴)下依次加入4.27g高碘酸钠(20mmol)和2mg RuCl3(0.01mmol)。加毕，维持此温度搅拌2h。TLC检测反应结束，加入乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和硫代硫酸盐溶液和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品后用正己烷/乙酸乙酯重结晶得1.8g白色固体(1)，收率55％。mp:116-118℃,[α]D 20＝+19.8(c＝1.0,CHCl3)；{lit.[35]mp:124–125℃；[α]D 20＝+32.3(c 1.0,CHCl3)}；1H NMR(DMSO,500MHz)δ:1.26(s,9H),2.40-2.51(m,2H),2.50-2.58(m,1H),2.81-2.85(m,1H),4.01(s,1H),6.77(d,J＝9.5Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),7.40-7.45(m,1H),12.19(s,1H)ppm；13C NMR(125MHz,DMSO)δ:172.2,157.3,156.9,155.1,148.9,146.8,144.6,122.6,119.3,105.3,77.6,39.1,33.1,28.0,27.7；EI-MS:C15H18NO4F3(M+1)+334.8。

Claims (10)

1.一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，包括下列步骤：
本发明涉及的β-氨基酸、2,4,5-三氟苯乙醛、化合物3、化合物4、化合物5的结构式分别如式(1)、式(2)、式(3)、式(4)及式(5)所示：
步骤A：在有机溶剂A中，式(2)所示的2,4,5-三氟苯乙醛与L-苯丙胺醇、三丁基烯丙基锡烷在催化剂A作用下，采用一锅法经不对称烯丙基化反应后，再经后处理得到式(3)所示的化合物3；
步骤B：在有机溶剂B中碱性条件下将步骤A得到的化合物3用高碘酸氧化脱除手性辅助基L-苯丙胺醇得化合物4；
步骤C：在有机溶剂C中将步骤B得到的化合物4在碱性条件下与氨基保护剂反应得化合物5；
步骤D：在有机溶剂D中将步骤C得到的化合物5将双键氧化成羧基，得到手性β-氨基丁酸1；
2.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤A中所述的催化剂A为二碘化镁、二溴化镁、二氯化镁、高氯酸镁或三氟甲磺酸镁，优选为二碘化镁或二溴化镁，最优为二碘化镁，有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、乙腈中的一种或任意几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤A中步骤A的反应温度为0℃～50℃，反应时间为0.5-8小时，优选反应的温度为20～40℃，优选时间为2～5h。
4.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤A中化合物2、L-苯丙胺醇、三丁基烯丙基锡烷和催化剂A的投料摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～2.0:0.1～0.5，优选投料摩尔比为1:1.1:1.2:0.1。
5.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤A中，所述的后处理过程包括萃取、分离步骤，萃取剂使用二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；分离包括浓缩及经柱层析分离。
6.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤B中的有机溶剂为B为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈中的一种或任意几种的混合物，碱性条件反应所用的碱性化合物选自甲胺、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，其反应在10～40℃进行。
7.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤B中，化合物3与高碘酸的投料摩尔比为1：1～5，优选为1：1～2。
8.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤C中氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯，碱性条件所用的碱性化合物选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠；所述的有机溶剂C选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环或甲苯；化合物4、氨基保护剂及碱性化合物的投料摩尔比为1：1～3：1～3，优选为1：1.5～2.0：1.5～2.5。
9.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤C中反应温度为-10-50℃，反应时间在1-6小时。
10.根据权利要求1所述的一种西他列汀中间体β-氨基酸的制备方法，其特征在于步骤D中的有机溶剂D为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、水中的一种或任意几种的混合物，反应温度为-20℃～25℃，反应时间为1-10小时，化合物5、高碘酸钠及三氯化钌的投料摩尔比为1：2～5：0.001～0.005，优选1：2.5～3.5：0.002～0.003。
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