CN113372273A - 一种伊伐布雷定中间体化合物iv - Google Patents

一种伊伐布雷定中间体化合物iv Download PDF

Info

Publication number
CN113372273A
CN113372273A CN202010162487.9A CN202010162487A CN113372273A CN 113372273 A CN113372273 A CN 113372273A CN 202010162487 A CN202010162487 A CN 202010162487A CN 113372273 A CN113372273 A CN 113372273A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
stirring
reaction
ivabradine
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010162487.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113372273B (zh
Inventor
霍领雁
时江华
刘忠
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Original Assignee
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lunan Pharmaceutical Group Corp filed Critical Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority to CN202010162487.9A priority Critical patent/CN113372273B/zh
Publication of CN113372273A publication Critical patent/CN113372273A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113372273B publication Critical patent/CN113372273B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种伊伐布雷定中间体化合物IV。本发明制备伊伐布雷定中间体化合物IV的方法包括：将7,8‑二甲氧基‑1,3,4,5‑四氢‑苯并氮杂卓‑2‑酮溶解于有机溶剂中，加入碱搅拌，所得溶液滴入(3‑氯‑丙基)‑甲基‑氨基甲酸叔丁酯得化合物IV。本发明提供了一种伊伐布雷定新中间体化合物IV，并提供了一种利用该化合物简便高效制备伊伐布雷定的新方法，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高，更适合工业化生产。

Description

一种伊伐布雷定中间体化合物IV
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种伊伐布雷定中间体化合物IV。
背景技术
伊伐布雷定(ivabradine),化学名3-(3-{[((7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基]甲氨基}丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0002406289730000011
-2-酮，首个选择性特异性IF(控制窦房结内的自发舒张去极化和调节心率)抑制剂，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用；2005年10月25日获欧洲医药评审局(EMA)批准上市，商品名为Procoralan，用于治疗伴有正常窦性心律，对β受体阻滞剂禁忌或者不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗，结构如下：
Figure BDA0002406289730000012
目前关于伊伐布雷定及其相关中间体的合成方法逐渐成为各药企研究的热点之一。目前主要的合成方法主要是对来自原研公司申请的专利的优化和改进，如中国专利申请CN101851204A以4,5-二甲氧基-1-腈基-苯并环丁烷及7,8-二甲氧基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1,3,4,5-四氢-苯并氮杂卓-2-酮为原料在过渡金属或镧系元素盐的存在下进行反应，再进行还原反应得到消旋的或旋光的伊伐布雷定，反应式如下：
Figure BDA0002406289730000013
该反应中用到过渡金属或镧系元素盐及金属催化剂，易造成重金属污染不适合工业化生产，且用该方法得到的伊伐布雷定收率较低仅有33％。
作为其关键中间体的7,8-二甲氧基-3-(3-甲基氨基-丙基)-1,3,4,5-四氢-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法的报道较少，文献(J.Med.Chem.1991，34(3),942-947)中报道了以3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮及甲胺为原料的合成方法，但该反应需要在高温下进行，不适合工业化生产：
Figure BDA0002406289730000021
因此伊伐布雷定制备方法中存在路线长，收率低，纯度低，技术要求高，环境污染严重，生产成本高等问题；因此为伊伐布雷定成探究一条操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
发明内容
为了解决现有技术中伊伐布雷定制备过程杂中路线长、操作繁琐，收率低，纯度低；或技术要求高、环境污染严重、生产成本高等问题，本发明提供了一种伊伐布雷定中间体IV，并提供了该化合物的制备方法；以及利用该化合物合成伊伐布雷定的新方法，该方法反应路线短，操作简便，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。
本发明具体通过如下技术方案实现：
一种如式IV所示伊伐布雷定中间体化合物：
Figure BDA0002406289730000022
一种伊伐布雷定中间体化合物IV的制备方法，包括如下步骤：室温下将化合物II即7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-苯并氮杂卓-2-酮溶解于有机溶剂中，加入碱搅拌，所得溶液滴入化合物III即(3-氯-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯得化合物IV：
Figure BDA0002406289730000023
优选方案，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基氨基锂中的一种或其组合，其中特别优选叔丁醇钾。
优选方案，所述的化合物II、化合物III、碱的投料摩尔比为1:1.1～2.0:1.1～2.0，其中特别优选1:1.3:1.2。
优选方案，所述的有机溶剂选自二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯中的一种或其组合。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应完毕，加冰水稀释，搅拌析出固体，抽滤，加入有机溶剂打浆，抽滤，干燥即得化合物IV；所述打浆溶剂为丙酮、乙醚中的一种或其组合。
所述化合物IV用于制备伊伐布雷定的用途。
所述化合物IV用于制备伊伐布雷定的用途，制备方法包括如下步骤：步骤1化合物IV在酰氯作用下得到中间体VI；步骤2中间体VI与化合物VII反应得中间体化合物VIII；步骤3中间体化合物VIII经还原得伊伐布雷定；其合成路线如下：
Figure BDA0002406289730000031
优选的，在以下部分进一步详细的描述以上步骤：
步骤1化合物Ⅴ的制备：
化合物Ⅴ的制备方法包括如下步骤：低温下将乙酰氯加入到醇类有机溶剂中，加入化合物IV，室温继续搅拌至反应结束得到中间体Ⅴ。
优选方案，所述醇类有机溶剂选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或其组合，特别优选乙醇。
优选方案，所述的化合物IV、乙酰氯的投料摩尔比为：1:8.0～12.0，特别优选1:10。
优选方案，所述的滴加乙酰氯温度为-5℃～5℃，特别优选0℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应液减压浓缩掉约3/4体积，搅拌下加入有机溶剂萃取，过滤，滤饼以少量有机溶剂洗涤，浓缩有机溶剂，真空干燥得中间体V；所述有机萃取溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或其组合。
步骤2化合物VII的制备：
化合物VII的制备方法包括如下步骤：将化合物V加入到有机溶剂中，加入碱，低温下加入化合物VI，室温下继续反应，得中间体化合物VII。
优选方案，所述碱选自氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、碳酸氢钠中的一种或两种，特别优选碳酸钠。
优选方案，所述反应有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯、1.4-二氧六环中的一种或其混合，特别优选四氢呋喃。
优选方案，所述反应化合物Ⅴ、VI及碱的投料摩尔比为：1:1.1～2.0:1.1～2.0，特别优选1:1.2:1.2。
优选方案，所述的加入化合物VII的温度为-5℃～5℃，特别优选0℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应液加去离子水，经有机溶剂萃取，有机层依次用2％的稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，干燥得中间体化合物VII；所述萃取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或其组合。
步骤3伊伐布雷定的制备
惰性气体保护，将中间体化合物VII加入有机溶剂中，搅拌溶解，控温，分批向反应液中加入还原剂，加料完毕控温搅拌得伊伐布雷定。
优选方案，所述反应有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲苯、1.4-二氧六环中的一种或其混合，特别优选四氢呋喃。
优选方案，所述还原剂剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、腈基硼氢化钠、二乙基(3-吡啶基)-硼烷中的一种或其混合，特别优选硼氢化钾。
优选方案，所述反应化合物ⅤII、还原剂的投料摩尔比为：1:3.0～6.0，特别优选1:4.0。
优选方案，所述的反应温度为35℃～55℃，特别优选45℃。
优选方案，所述的加入还原剂温度为-10℃～10℃，特别优选0℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：TLC检测原料反应完全，向反应液中缓慢加入水淬灭反应，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得伊伐布雷定。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、提供了一种伊伐布雷定新中间体化合物IV，并提供了一种利用该化合物简便高效制备伊伐布雷定的新方法，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；
2、所得新中间体化合物IV结构简单，在下反应中无新杂质产生，收率高、纯度高。
综上所述，本发明提供了一种新化合物及利用该化合物合成伊伐布雷定的新方法，该方法避免使用危险化学试剂，且合成的中间体不会产生新的杂质，以绿色催化剂代替传统催化剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
对本发明得到的新化合物结构确证：
Figure BDA0002406289730000051
化合物IV的高分辨质谱：ESI-HRMS:m/z＝393.2395[M+H]+,1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.47(s,1H),6.38(s,1H),4.33(s,3H)3.83(s,3H),3.82(s,3H),3.73(m,2H),3.56(s,2H),3.37-3.23(m,2H),2.97-3.29(m,2H),2.78(t,J＝4.2Hz,2H),1.85-1.92(m,2H),1.32-1.38(s,9H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:178.8,174.2,154.5,148.8,147.7,131.4,126.6,116.4,112.4,79.6,56.1,52.2,50.9,48.8,43.3,36.5,35.9,28.6,24.2.
化合物IV的制备
实施例1
室温下将化合物II即7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-苯并氮杂卓-2-酮(44.3g,0.2mol)溶解于250ml DMSO，分批加入叔丁醇钾(26.9g，0.24mol)，搅拌10min，冰浴下滴入化合物III即(3-氯-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(53.9g,0.26mol)与DMSO(120ml)的混合溶液，反应完毕后将反应液倒入纯水(150ml)中，搅拌析出固体，抽滤，加入200ml丙酮打浆，抽滤至无滤液流出，40℃真空干燥得化合物IV，收率99.8％，HPLC纯度99.85％。
实施例2
室温下将化合物II即7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-苯并氮杂卓-2-酮(44.3g,0.2mol)溶解于250ml DMSO，分批加入叔丁醇钠(23.1g，0.24mol)，搅拌10min，冰浴下滴入化合物III即(3-氯-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(45.6g,0.22mol)与DMSO(120ml)的混合溶液，反应完毕后将反应液倒入纯水(150ml)中，搅拌析出固体，抽滤，加入200ml丙酮打浆，抽滤至无滤液流出，40℃真空干燥得化合物IV，收率94.3％，HPLC纯度99.81％。
实施例3
室温下将化合物II即7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-苯并氮杂卓-2-酮(44.3g,0.2mol)溶解于250ml苯，分批加入碳酸钾(33.2g，0.24mol)，搅拌10min，滴入化合物III即(3-氯-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(82.9g,0.40mol)与苯(120ml)的混合溶液，反应完毕将反应液倒入纯水(150ml)中，搅拌析出固体，抽滤，加入200ml丙酮打浆，抽滤至无滤液流出，40℃真空干燥得化合物IV，收率95.6％，HPLC纯度99.76％。
实施例4
室温下将化合物II即7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-苯并氮杂卓-2-酮(44.3g,0.2mol)溶解于250ml DMSO，分批加入异丙基氨基锂(25.8g，0.24mol)，搅拌10min，滴入化合物III即(3-氯-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(41.5g,0.20mol)与DMSO(120ml)的混合溶液中，反应完毕后将反应液倒入纯水(150ml)中，搅拌析出固体，抽滤，加入200ml丙酮打浆，抽滤至无滤液流出，40℃真空干燥得化合物IV，收率90.2％，HPLC纯度99.70％。
实施例5
室温下将化合物II即7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-苯并氮杂卓-2-酮(44.3g,0.2mol)溶解于250ml DMSO，分批加入氢化钠(5.8g，0.24mol)，搅拌10min，滴入化合物III即(3-氯-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(91.1g,0.44mol)与DMSO(120ml)的混合溶液，反应完毕后将反应液倒入纯水(150ml)中，搅拌析出固体，抽滤，加入200ml丙酮打浆，抽滤至无滤液流出，40℃真空干燥得化合物IV，收率89.3％，HPLC纯度99.65％。
实施例6
室温下将化合物II即7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-苯并氮杂卓-2-酮(44.3g,0.2mol)溶解于200ml乙腈，分批加入叔丁醇钾(24.7g，0.22mol)，搅拌10min，滴入化合物III即(3-氯-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(53.9g,0.26mol)与乙腈(120ml)的混合溶液，反应完毕后将反应液倒入纯水(150ml)中，搅拌析出固体，抽滤，加入200ml丙酮打浆，抽滤至无滤液流出，40℃真空干燥得化合物IV，收率93.8％，HPLC纯度99.78％。
实施例7
室温下将化合物II即7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-苯并氮杂卓-2-酮(44.3g,0.2mol)溶解于230ml甲苯，分批加入叔丁醇钾(44.9g，0.40mol)，搅拌10min，滴入化合物III即(3-氯-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(53.9g,0.26mol)与甲苯(120ml)的混合溶液，反应完毕后将反应液倒入纯水(150ml)中，搅拌析出固体，抽滤，加入200ml乙醚打浆，抽滤至无滤液流出，40℃真空干燥得化合物IV，收率92.4％，HPLC纯度99.69％。
实施例8
室温下将化合物II即7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-苯并氮杂卓-2-酮(44.3g,0.2mol)溶解于250ml四氢呋喃，分批加入叔丁醇钾(22.5g，0.20mol)，搅拌10min，滴入化合物III即(3-氯-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(53.9g,0.26mol)与四氢呋喃(120ml)的混合溶液，反应完毕后将反应液倒入纯水(150ml)中，搅拌析出固体，抽滤，加入200ml乙醚打浆，抽滤至无滤液流出，40℃真空干燥得化合物IV，收率86.4％，HPLC纯度99.70％。
实施例9
室温下将化合物II即7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-苯并氮杂卓-2-酮(44.3g,0.2mol)溶解于220ml对二甲苯，分批加入叔丁醇钾(49.4g，0.44mol)，搅拌10min，滴入化合物III即(3-氯-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(53.9g,0.26mol)与对二甲苯(120ml)的混合溶液，反应完毕后将反应液倒入纯水(150ml)中，搅拌析出固体，抽滤，加入200ml乙醚打浆，抽滤至无滤液流出，40℃真空干燥得化合物IV，收率87.6％，HPLC纯度99.67％。
化合物V的制备
实施例10
将无水乙醇(1000ml)冷却至0℃，缓慢滴入乙酰氯(157.0g,2mol)，滴毕反应10min,加入上化合物IV(78.4g,0.2mol)，加入完毕，自然升至室温，反应约20h，反应液减压浓缩掉约3/4体积，搅拌下加入乙酸乙酯500ml，加完搅拌约0.5h,过滤滤饼，以少量乙酸乙酯洗涤，真空干燥得中间体化合物V，收率98.6％，HPLC纯度99.88％。
实施例11
将无水乙醇(1000ml)冷却至0℃，缓慢滴入乙酰氯(125.6g,1.6mol)，滴毕反应10min,加入上化合物IV(78.4g,0.2mol)，加入完毕，自然升至室温，反应约20h，反应液减压浓缩掉约3/4体积，搅拌下加入二氯甲烷450ml，加完搅拌约0.5h,过滤滤饼，以少量二氯甲烷洗涤，真空干燥得中间体化合物V，收率94.7％，HPLC纯度99.81％。
实施例12
将无水乙醇(1000ml)冷却至-5℃，缓慢滴入乙酰氯(188.4g,2.4mol)，滴毕反应10min,加入上化合物IV(78.4g,0.2mol)，加入完毕，自然升至室温，反应约20h，反应液减压浓缩掉约3/4体积，搅拌下加入二氯甲烷450ml，加完搅拌约0.5h,过滤滤饼，以少量二氯甲烷洗涤，真空干燥得中间体化合物V，收率95.2％，HPLC纯度99.77％。
实施例13
将无水乙醇(1000ml)冷却至5℃，缓慢滴入乙酰氯(109.9g,1.4mol)，滴毕反应10min,加入上化合物IV(78.4g,0.2mol)，加入完毕，自然升至室温，反应约20h，反应液减压浓缩掉约3/4体积，搅拌下加入三氯甲烷400ml，加完搅拌约0.5h,过滤滤饼，以少量三氯甲烷洗涤，真空干燥得中间体化合物V，收率87.4％，HPLC纯度99.71％。
实施例14
将无水乙醇(1000ml)冷却至6℃，缓慢滴入乙酰氯(204.1g,2.6mol)，滴毕反应10min,加入上化合物IV(78.4g,0.2mol)，加入完毕，自然升至室温，反应约20h，反应液减压浓缩掉约3/4体积，搅拌下加入三氯甲烷400ml，加完搅拌约0.5h,过滤滤饼，以少量三氯甲烷洗涤，真空干燥得中间体化合物V，收率88.9％，HPLC纯度99.68％。
化合物VII的制备
实施例15
将中间体化合物V(65.6g,0.20mol)加入500L乙醚溶液中，搅拌，加入碳酸钠(25.5g,0.24mol)，搅拌10min，降温至0℃，将入化合物VI(54.3g，0.24mol)的200ml乙醚溶液滴入上述溶液，滴入完毕，室温搅拌，TLC检测反应结束，加入水300ml，乙酸乙酯萃取，有机层依次用2％的稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，40℃真空干燥得化合物VII，收率98.9％，HPLC纯度99.87％。
实施例16
将中间体化合物V(65.6g,0.20mol)加入500ml乙醚溶液中，搅拌，加入氢化钠(5.6g,0.24mol)，搅拌10min，降温至0℃，加入化合物VI(49.8g，0.22mol)的200ml乙醚溶液滴入上述溶液，滴入完毕，室温搅拌约4h，TLC检测反应结束，加入水300ml，乙酸乙酯萃取，有机层依次用2％的稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，40℃真空干燥得化合物VII，收率95.9％，HPLC纯度99.81％。
实施例17
将中间体化合物V(65.6g,0.20mol)加入500L乙醚溶液中，搅拌，加入三乙胺(24.3g,0.24mol)，搅拌10min，降温至-5℃，加入化合物VI(90.5g，0.40mol)的200ml乙醚溶液滴入上述溶液，滴入完毕，室温搅拌约4h，TLC检测反应结束，加入水300ml，二氯甲烷萃取，有机层依次用2％的稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，40℃真空干燥得化合物VII，收率94.4％，HPLC纯度99.75％。
实施例18
将中间体化合物V(65.6g,0.20mol)加入500ml乙醚溶液中，搅拌，加入吡啶(19.0g,0.24mol)，搅拌10min，降温至5℃，加入化合物VI(45.2g，0.20mol)的200ml乙醚溶液滴入上述溶液，滴入完毕，室温搅拌约4h，TLC检测反应结束，加入水300ml，乙酸乙酯萃取，有机层依次用2％的稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，40℃真空干燥得化合物VII，收率89.9％，HPLC纯度99.70％。
实施例19
将中间体化合物V(65.6g,0.20mol)加入500ml乙醚溶液中，搅拌，加入碳酸氢钠(20.2g,0.24mol)，搅拌10min，降温至6℃，加入化合物VI(99.4g，0.44mol)的200ml乙醚溶液滴入上述溶液，滴入完毕，室温搅拌约4h，TLC检测反应结束，加入水300ml，乙酸乙酯萃取，有机层依次用2％的稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，40℃真空干燥得化合物VII，收率88.8％，HPLC纯度99.67％。
实施例20
将中间体化合物V(65.6g,0.20mol)加入500ml四氢呋喃溶液中，搅拌，加入碳酸钠(23.4g,0.22mol)，搅拌10min，降温至0℃，加入化合物VI(54.3g，0.24mol)的200ml乙醚溶液滴入上述溶液，滴入完毕，室温搅拌约4h，TLC检测反应结束，减压浓缩溶剂，加入水300ml，三氯甲烷萃取，有机层依次用2％的稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，40℃真空干燥得化合物VII，收率94.3％，HPLC纯度99.78％。
实施例21
将中间体化合物V(65.6g,0.20mol)加入500ml乙腈溶液中，搅拌，加入碳酸钠(42.4g,0.40mol)，搅拌10min，降温至-6℃，加入化合物VI(54.3g，0.24mol)的200ml乙醚溶液滴入上述溶液，滴入完毕，室温搅拌约4h，TLC检测反应结束，减压浓缩溶剂，加入水300ml，乙酸乙酯萃取，有机层依次用2％的稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，40℃真空干燥得化合物VII，收率93.8％，HPLC纯度99.74％。
实施例22
将中间体化合物V(65.6g,0.20mol)加入500ml甲苯溶液中，搅拌，加入碳酸钠(10.6g,0.20mol)，搅拌10min，降温至-5℃，加入化合物VI(54.3g，0.24mol)的200ml乙醚溶液滴入上述溶液，滴入完毕，室温搅拌约4h，TLC检测反应结束，加入水300ml，乙酸乙酯萃取，有机层依次用2％的稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，40℃真空干燥得化合物VII，收率86.3％，HPLC纯度99.70％。
实施例23
将中间体化合物V(65.6g,0.20mol)加入500ml1.4-二氧六环溶液中，搅拌，加入碳酸钠(46.6g,0.44mol)，搅拌10min，降温至0℃，加入化合物VI(54.3g，0.24mol)的200ml乙醚溶液滴入上述溶液，滴入完毕，室温搅拌约4h，TLC检测反应结束，减压浓缩溶剂，加入水300ml，乙酸乙酯萃取，有机层依次用2％的稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，40℃真空干燥得化合物VII，收率87.7％，HPLC纯度99.66％。
伊伐布雷定的制备
实施例24
于500ml反应瓶中，氮气体保护下，加入200ml无水四氢呋喃，加入中间体化合物VII(48.3g,0.1mol)，搅拌溶解，降温至0℃，分批向反应液中加入的硼氢化钾(21.6g,0.4mol)，加料完毕，45℃搅拌反应，TLC检测原料反应完全，向反应液中缓慢加入100ml水淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯(250ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得伊伐布雷定，收率97.7％，HPLC纯度99.86％。
实施例25
于500ml反应瓶中，氮气体保护下，加入200ml无水乙腈，加入中间体化合物VII(48.3g,0.1mol)，搅拌溶解，降温至-10℃，分批向反应液中加入的硼氢化钾(16.2g,0.3mol)，加料完毕，35℃搅拌反应，TLC检测原料反应完全，向反应液中缓慢加入100ml水淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷(250ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得伊伐布雷定，收率94.2％，HPLC纯度99.77％。
实施例26
于500ml反应瓶中，氮气体保护下，加入200ml无水甲苯，加入中间体化合物VII(48.3g,0.1mol)，搅拌溶解，降温至-5℃，分批向反应液中加入的硼氢化钾(32.4g,0.6mol)，加料完毕，55℃搅拌反应，TLC检测原料反应完全，向反应液中缓慢加入100ml水淬灭反应，减压浓缩，用三氯甲烷(250ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得伊伐布雷定，收率93.4％，HPLC纯度99.70％。
实施例27
于500ml反应瓶中，氮气体保护下，加入200ml无水1.4-二氧六环，加入中间体化合物VII(48.3g,0.1mol)，搅拌溶解，降温至-15℃，分批向反应液中加入的二乙基(3-吡啶基)-硼烷(36.8g,0.25mol)，加料完毕，30℃搅拌反应，TLC检测原料反应完全，向反应液中缓慢加入100ml水淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯(250ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得伊伐布雷定，收率87.5％，HPLC纯度99.65％。
实施例28
于500ml反应瓶中，氮气体保护下，加入200ml无水四氢呋喃，加入中间体化合物VIII(48.3g,0.1mol)，搅拌溶解，降温至10℃，分批向反应液中加入的氰基硼氢化钠(40.8g,0.65mol)，加料完毕，60℃搅拌反应，TLC检测原料反应完全，向反应液中缓慢加入100ml水淬灭反应，减压浓缩，用二氯甲烷(250ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得伊伐布雷定，收率88.2％，HPLC纯度98.70％。

Claims (10)

1.一种如式IV所示的伊伐布雷定中间体化合物：
Figure FDA0002406289720000011
2.根据权利要求1所述的中间体化合Ⅳ，其特征在于，制备方法包括如下步骤：室温下将化合物II即7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-苯并氮杂卓-2-酮溶解于有机溶剂中，加入碱搅拌，加入化合物III即(3-氯-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯得化合物IV：
Figure FDA0002406289720000012
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基氨基锂中的一种或其组合。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物II、化合物III、碱的投料摩尔比为1:1.1～2.0:1.1～2.0。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯中的一种或其组合。
6.权利要求1所述的化合物IⅤ用于制备加兰他敏的用途。
7.一种权利要求1所述的化合物V制备加兰他敏的方法，包括如下步骤：
步骤1：化合物IV和乙酰氯作用得到中间体V；
步骤2：中间体V与化合物VI反应得中间体化合物VII；
步骤3：中间体化合物VII经还原得伊伐布雷定，其合成路线如下：
Figure FDA0002406289720000013
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的化合物IV、乙酰氯的投料摩尔比为：1:8.0～12.0。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述化合物Ⅴ、VI及碱的投料摩尔比为：1:1.1～2.0:1.1～2.0。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤3中所述还原剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、腈基硼氢化钠、二乙基(3-吡啶基)-硼烷中的一种或其混合；化合物ⅤII、还原剂的投料摩尔比为：1:3.0～6.0。
CN202010162487.9A 2020-03-10 2020-03-10 一种伊伐布雷定中间体化合物iv Active CN113372273B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010162487.9A CN113372273B (zh) 2020-03-10 2020-03-10 一种伊伐布雷定中间体化合物iv

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010162487.9A CN113372273B (zh) 2020-03-10 2020-03-10 一种伊伐布雷定中间体化合物iv

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113372273A true CN113372273A (zh) 2021-09-10
CN113372273B CN113372273B (zh) 2023-05-09

Family

ID=77568799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010162487.9A Active CN113372273B (zh) 2020-03-10 2020-03-10 一种伊伐布雷定中间体化合物iv

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113372273B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101386594A (zh) * 2007-09-11 2009-03-18 瑟维尔实验室 1,2,4,5-四氢-3h-苯并氮杂䓬化合物、其制备方法与包含它们的药物组合物
CN101671265A (zh) * 2008-09-12 2010-03-17 中国科学院上海药物研究所 新的苯并环丁烷,其制备方法与用途
CN101759643A (zh) * 2008-12-24 2010-06-30 瑟维尔实验室 合成伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐的方法
CN101851204A (zh) * 2009-03-31 2010-10-06 瑟维尔实验室 伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新合成方法
CN102300849A (zh) * 2009-02-04 2011-12-28 瑟维尔实验室 合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的新方法
CN108947800A (zh) * 2018-06-20 2018-12-07 安徽美诺华药物化学有限公司 一种(1s)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101386594A (zh) * 2007-09-11 2009-03-18 瑟维尔实验室 1,2,4,5-四氢-3h-苯并氮杂䓬化合物、其制备方法与包含它们的药物组合物
CN101671265A (zh) * 2008-09-12 2010-03-17 中国科学院上海药物研究所 新的苯并环丁烷,其制备方法与用途
CN101759643A (zh) * 2008-12-24 2010-06-30 瑟维尔实验室 合成伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐的方法
CN102300849A (zh) * 2009-02-04 2011-12-28 瑟维尔实验室 合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的新方法
CN101851204A (zh) * 2009-03-31 2010-10-06 瑟维尔实验室 伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新合成方法
CN108947800A (zh) * 2018-06-20 2018-12-07 安徽美诺华药物化学有限公司 一种(1s)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MANFRED REIFFEN，等: "Specific Bradycardic Agents. 1. Chemistry, Pharmacology, and Structure-Activity Relationships of Substituted Benzazepinones, a New Class of Compounds Exerting Antiischemic Properties", 《J. MED. CHEM.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113372273B (zh) 2023-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113717176B (zh) 一种制备瑞马唑仑的方法
JPH0261476B2 (zh)
CN113372274B (zh) 一种伊伐布雷定的制备方法
CN113372273A (zh) 一种伊伐布雷定中间体化合物iv
CN101735300B (zh) 一种6β，7β-亚甲基-甾体-3β，5β-二醇的制备方法
CN107935866B (zh) 盐酸达泊西汀杂质的制备方法
CN114195712B (zh) 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法
CN106554333B (zh) 一种药物中间体的合成方法
CN114105872A (zh) 一种用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法
CN103570698B (zh) 用于制备维拉佐酮的化合物及其中间体和应用
WO2020171073A1 (ja) ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体
CN112250586A (zh) 一种硫酸特布他林及其b晶型的制备方法
CN102079720B (zh) 一种制备1-苄基-4-哌啶甲醛的方法
CN112679411B (zh) 一种手性5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-Boc甲磺酸盐的制备方法
CN112724001B (zh) 一种伊伐布雷定手性中间体化合物
CN112521364B (zh) 一种加兰他敏中间体化合物v
CN109180564A (zh) 一种哌啶及其衍生物的制备方法
JP5711669B2 (ja) スピロケタール誘導体の製造方法
CN115385831B (zh) 一种含硒催化体系氧化制备炔砜类化合物的方法
EP3904340B1 (en) Synthesis method for halofuginone and intermediate thereof
CN112521395B (zh) 一种加兰他敏的制备方法
CN114369062A (zh) 一种伊伐布雷定基因毒性杂质的制备方法
CN117800913A (zh) 一组格尔德霉素衍生物及其应用
KR20240024937A (ko) Cyp11a1 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법
CN115124583A (zh) 一种通过选择性还原或氧化反应合成灵芝酸的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant