CN113980017B - 一种c-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法 - Google Patents

一种c-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种C‑13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法，包括：在惰性气体保护下，将金属催化剂和手性配体于有机溶剂中充分络合；再依次加入原料13‑甲基小檗碱类生物碱、无机盐添加剂、酸添加剂，混匀；将得到的的反应液置于氢气环境中进行氢化还原反应地地道道产物。本发明以13‑甲基小檗碱类生物碱为原料，以金属为催化剂，在手性配体和添加剂的作用下氢化还原以大于90％的收率制得C‑13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物，工艺简单，生产成本低，产品收率高、纯度高；不需要价格昂贵的多种金属催化剂及过量的酸催化。

Description

一种C-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种C-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法。
背景技术
(13S,13aR)-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉[3,2-α]异喹啉主要来源是黄连的根茎提取物，它是一种C-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物，广泛分布在番荔枝科、罂粟科、小檗科等植物组织中。近年来对其的研究表明其具有广泛的药理活性，如抗癌、抗疟疾、抗乙酰胆碱酯酶、抗过敏、抗伤害、镇痛。因(13S,13aR)-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉[3,2-α]异喹啉具有良好的药用前景，实际生产中对其的需求量越来越大，用黄连的根茎提取来获得此类物质已经无法满足实际需求量，而目前此类化合物的合成方法在成本、安全性和产率等方面还存在诸多不足，影响了此类其实际应用和推广。
目前应用化学合成方法制备(13S,13aR)-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉[3,2-α]异喹啉的方法主要有以下几种方式。
其一以亚胺和邻羧基苯乙酸酐经缩合反应、酸介导的构型转化、用重氮甲烷对羧酸甲基化、消除还原后得到(13S,13aR)-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉[3,2-α]异喹啉(Cushman,Gentry,and Dekow.J.Org.Chem.,Vol.42,No.7,1977)。
Figure GDA0004159204880000021
其二以四氢异喹啉、TMS保护的乙炔及溴代苯甲醛为起始原料，依次经铜催化的Redox-A3反应、钯催化还原外碳环化、在关环后经铂催化氢化还原得(13S,13aR)-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉[3,2-α]异喹啉(Zhou,S.；Tong,R.Chem.Eur.J.2016,22,7084-7089)
Figure GDA0004159204880000022
其三以亚胺与邻位取代的苯甲酸直接耦合，再DIPEA作用下进一步发生亲核取代生成(±)-Cavidine。(C.Kitsiou et al./Tetrahedron,70,2014,7172-7180)
Figure GDA0004159204880000023
上述方法存在以下缺陷：1、合成步骤相对繁琐，操作复杂；2、制备需要价格昂贵的多种金属催化剂及过量的酸催化，因此产能低，价格昂贵。因此，开发一种工艺简单、成本低廉、环境友好的(13S,13aR)-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉[3,2-α]异喹啉的制备方法具有重要的意义。
发明内容
鉴于此，有必要针对上述问题提供一种C-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法。本发明的合成方法克服现有工艺的缺点，具有工艺简单，生产成本低，产品收率高纯度高的特点，实验条件简单。
本发明所述C-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物具体为(13S,13aR)-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉[3,2-α]异喹啉，结构式为：
Figure GDA0004159204880000031
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明的C-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物(A)的合成方法，以13-甲基小檗碱类生物碱(Ⅰ)为起始原料，其合成路径包括：
Figure GDA0004159204880000032
其中：
X为单取代或二取代位于其所在苯环上的任何可取代的位置上，并且X为氢、直链或支链C1～C5烷基、直链或支链C1～C5烷氧基或卤素；或者连接在一起形成环；
Y为单取代或二取代位于其所在苯环上的任何可取代的位置上，并且Y为氢、直链或支链C1～C5烷基、直链或支链C1～C5烷氧基或卤素；或者连接在一起形成环。
进一步的，本发明的合成方法，具体操作包括：
在惰性气体保护下，向反应器皿中加入金属催化剂和手性配体，加入有机溶剂，室温下搅拌30min使金属催化剂与手性配体充分络合；继续依次加入原料13-甲基小檗碱类生物碱、无机盐添加剂、酸添加剂，混匀；将得到的的反应液置于氢气环境中进行氢化还原反应。
本发明的合成方法，以13-甲基小檗碱类生物碱为原料，金属催化剂的用量范围为所述13-甲基小檗碱类生物碱原料的0.1％-10％；所述手性配体的用量为所述金属催化剂用量的两倍；所述有机溶剂的量为每1g金属催化剂和手性配体混合物对应使用25ml有机溶剂；搅拌速率为500-700r/min；所述无机盐添加剂的用量范围为所述13-甲基小檗碱类生物碱原料的10％-50％；所述酸添加剂的体积用量为有机溶剂的10％-20％。
优选的，将反应液使用饱和碳酸钠水溶液淬灭，用少量(如投料50mg，二氯甲烷用20ml/次)二氯甲烷萃取3次，收集有机层，无水硫酸钠干燥后旋干，经硅胶柱纯化后得到本发明的C-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物。
优选的，所述金属催化剂可以为氯化钯、氯化铑、醋酸钯、羰基铑、三苯膦羰基铑、双(1,5-环辛二烯)铂(0)、(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体、三[2-苯基吡啶-C2,N]铱(III)中的任意一种，更优选为(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体。
优选的，所述手性配体可以为CTH-(R)-P-Phos、(S)-SEGPHOS、(S)-MeO-BIPHEP、(R)-SYNPHOS、(R,R)-Me-Duphos、(R,R)-QuinoxP、(R)-(+)-DM-SEGPHOS、(S,S)-F-BINAPHANE、Mandyphos SL-M003-1或Josiphos SL-J004-2中的任意一种，更优选为(S)-SEGPHOS。
各手性配体的结构式如下：
Figure GDA0004159204880000051
优选的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、冰乙酸、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,4-二氧六环、正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、四氯化碳、乙醚及甲基叔丁基醚中的一种或多种。
优选的，所述13-甲基小檗碱类生物碱包括13-甲基小檗碱、13-甲基巴马汀碱、13-甲基黄连碱、13-甲基伪黄连碱或13-甲基伪小檗碱等。
优选的，所述酸添加剂为无水甲酸、冰乙酸、草酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、苯甲酸、丁二酸、柠檬酸、酒石酸、樟脑磺酸及硼酸中的任意一种或多种，更优选为冰乙酸。
优选的，所述无机盐添加剂可以为氯化亚铜、氯化亚铁、溴化亚铜、溴化亚铁、溴化锂、溴化钾、碘化亚铜、碘化锌、碘化钾、四丁基碘化铵、碘、碘化锂中的任意一种，更优选为溴化钾。
优选的，本发明的合成方法中，所述氢化还原反应的反应温度在-40℃～80℃，更优选为60℃。
优选的，本发明的合成方法中，所述氢化还原反应的氢气压力为0.1Mpa～10Mpa之间，更优选为8Mpa。
优选的，本发明的合成方法中，所述氢化还原反应的反应时间在12h～48h之间，更优选为12h。
本发明有益效果：
本发明能够以大于90％的收率制备(13S,13aR)-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉[3,2-α]异喹啉。
本发明提供的合成方法，以13-甲基小檗碱类生物碱为原料，以金属为催化剂，在手性配体和添加剂的作用下氢化还原制得(13S,13aR)-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉[3,2-α]异喹，合成步骤简化，易操作；不需要价格昂贵的多种金属催化剂及过量的酸催化，产能高，成本低。
具体实施方式
为了更好的说明本发明技术方案所要解决的问题、采用的技术方案和达到的有益效果，现结合具体实施方式进一步阐述。值得说明的是，本发明技术方案包含但不限于以下实施方式。
本发明实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购等途径获得的常规产品。
本发明的原料13-甲基小檗碱类生物碱(Ⅰ)来源不限。其中可采用以下列举的合成路径合成：
Figure GDA0004159204880000071
其中：
X为单取代或二取代位于其所在苯环上的任何可取代的位置上，并且X为氢、直链或支链C1～C5烷基、直链或支链C1～C5烷氧基或卤素；或者连接在一起形成环；
Y为单取代或二取代位于其所在苯环上的任何可取代的位置上，并且Y为氢、直链或支链C1～C5烷基、直链或支链C1～C5烷氧基或卤素；或者连接在一起形成环。
具体的，所述13-甲基小檗碱类生物碱的合成方法，包括：
反应a：在氩气环境中加入4AMS粉末，再将芳基乙胺(Ⅱ)和芳基甲醛(Ⅲ)按重量比为1：1加入其中，每1g混合物用10ml干燥的二氯甲烷分散均匀后置室温搅拌12小时，反应完全后，将反应液过分子筛，旋干溶液得西佛碱粗品。所述4AMS粉末的用量为化合物(II)和化合物(III)的总量。
在氩气保护下将所得的西弗碱粗品用溶剂(二氯甲烷与甲醇按照1：1体积比混合)分散后预冷，所述溶剂的用量为每1g西弗碱粗品用10ml溶剂分散；再向其中缓慢加入1.5个当量的硼氢化钠，反应完全后，将反应液在冰浴下用饱和氯化铵溶液淬灭，去除有机溶剂，再萃取得仲胺；此处加入硼氢化钠固体需要缓慢加入是为了防止反应液剧烈产气导致反应液喷出圆底烧瓶，因此需要少量多次缓慢加入。
将所得的仲胺用有机溶剂乙醇分散均匀后(有机溶剂用量为每g仲胺使用1ml有机溶剂乙醇分散)，放入-20℃预冷半小时，向其中缓慢(一滴每秒)加入盐酸乙醇(3mol/L，1.5个当量)，使其成盐酸盐，待成盐充分后滤出干燥得仲胺盐酸盐。
反应b：仲胺盐酸盐(Ⅳ)和丙酮醛(Ⅴ)在酸溶液中，在除水剂和氧化剂作用下，发生皮克特-施彭格勒反应/傅-克羟基烷基化/脱水反应/氧化反应(反应的温度-20℃～100℃)，反应液经淬灭，阴离子转化，萃取浓缩，打浆纯化后得到13-甲基小檗碱类生物碱(I)。
以下列举本发明合成方法可采用的几种13-甲基小檗碱类生物碱(Ⅰ)原料合成方法：
一、13-甲基小檗碱的制备：
Figure GDA0004159204880000091
所述步骤(a)具体操作：
一、将双颈瓶烘干后，再氩气保护下加入4AMS粉末，再将3，4-亚甲二氧基苯乙胺和2，3-二甲氧基苯甲醛加入其中，用干燥后的溶剂将其分散均匀后置室温搅拌12小时，待TLC检测反应完全后，将反应液用硅藻土滤除分子筛，旋干溶液得西佛碱粗品。
二、取双颈瓶，烘干后在氩气保护下将西弗碱粗品用溶剂分散后置冰浴中预冷，再向其中缓慢加入硼氢化钠，TLC检测反应。将反应液在冰浴下用饱和氯化铵溶液淬灭，旋除有机溶剂，再萃取得仲胺。
三、将仲胺用有机溶剂分散均匀后，放入-20℃预冷半小时，向其中缓慢加入盐酸乙醇，使其成盐酸盐，待成盐充分后滤出干燥得仲胺盐酸盐。
所述步骤(b)具体操作：
在封管中加入无水硫酸镁，烘干后加入甲酸分散均匀，再加入丙酮醛水溶液密封，于60℃搅拌活化30分钟。活化后依次加入仲胺盐酸盐和碘，密封后升温至100℃反应36小时，TLC检测反应完全后，将反应液用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，旋干溶剂，固体残渣用DCM复溶后，加入少量碱水转化其阴离子，用DCM萃取，收集有机层减压浓缩。浓缩液加入少量盐酸水溶液，将阴离子转化为氯离子，用DCM萃取水层，收集有机层，无水硫酸钠干燥除水后减压旋除溶剂，得到粗品。粗品用甲苯/乙醇混合比例溶剂打浆纯化得13-甲基小檗碱(黄色固体，83％收率)。
熔点：150.4-152.8℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.24-8.16(m,2H),7.47(s,1H),7.15(s,1H),6.18(s,2H),4.86-4.78(m,2H),4.09(d,J＝3.0Hz,6H),3.15-3.08(m,2H),2.93(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ150.32,148.95,146.38,144.06,143.97,135.89,133.74,132.93,130.02,125.89,121.37,120.73,120.36,110.62,108.16,102.02,62.03,57.02,56.66,27.25,17.68.
二、13-甲基巴马汀碱的制备：
Figure GDA0004159204880000101
所述步骤(a)中操作与实施例1相同，将芳基乙胺换成3，4-二甲氧基苯乙胺。
所示步骤(b)中操作与实施例1相同，得到黄色固体，收率85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.21(s,1H),8.19(d,J＝9.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.18(s,1H),4.89–4.82(m,2H),4.11(s,3H),4.09(s,3H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.14(d,J＝5.9Hz,2H),2.99(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ150.63,150.18,147.19,144.03,143.98,136.06,133.08,131.81,129.73,125.91,121.29,120.70,119.12,114.34,111.01,62.04,57.02,56.83,56.18,55.86,26.82,17.72.
三、13-甲基黄连碱的制备：
Figure GDA0004159204880000111
所述步骤(a)中操作与实施例1相同，芳基乙胺为3，4-亚甲二氧基苯乙胺，芳醛换成2，3-亚甲二氧基苯甲醛。
所示步骤(b)中操作与实施例1相同，得到黄色固体，收率81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.14(s,1H),6.56(s,2H),6.18(s,2H),4.78(t,J＝5.9Hz,2H),3.15–3.06(m,2H),2.91(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ148.93,147.09,146.36,144.75,143.09,135.42,133.71,132.24,130.74,120.39,120.12,119.51,110.84,110.73,108.16,104.71,102.02,56.51,27.19,18.14.
四、13-甲基伪小檗碱的制备：
Figure GDA0004159204880000112
所述步骤(a)中操作与实施例1相同，芳基乙胺为3，4-亚甲二氧基苯乙胺。芳醛换成3，4-二甲氧基苯甲醛。
所示步骤(b)中操作与实施例1相同，得到黄色固体，收率85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),7.76(s,1H),7.56(s,1H),7.47(s,1H),7.16(s,1H),6.18(s,2H),5.76(s,1H),4.73–4.62(m,2H),4.14(s,3H),4.01(s,3H),3.14–3.06(m,2H),2.91(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.29,151.92,148.94,146.32,144.29,136.77,136.42,133.65,127.98,121.19,120.55,110.62,108.21,107.37,103.71,102.00,56.89,56.38,55.99,54.93,27.44,17.82.
五、13-甲基伪黄连碱的制备：
Figure GDA0004159204880000121
所述步骤(a)中操作与实施例1相同，将芳基乙胺为3，4-亚甲二氧基苯乙胺，芳醛换成3，4-亚甲二氧基苯甲醛。
所示步骤(b)中操作与实施例1相同，得到浅黄色固体，收率90％。
熔点：285-286.3℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),7.81(s,1H),7.75(s,1H),7.47(s,1H),7.15(s,1H),6.45(s,2H),6.18(s,2H),4.67–4.64(m,2H),3.12–3.09(m,2H),2.84(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.23,150.44,149.05,146.33,144.57,138.78,137.27,133.70,128.59,122.65,120.36,110.60,108.18,104.33,103.98,102.02,101.48,55.89,27.34,18.10.
实施例1
4H-13-甲基小檗碱的制备：
Figure GDA0004159204880000131
具体操作：
一、将反应试管烘干后，再氩气保护下加入金属催化剂和手性配体，再将溶剂加入其中，在室温下搅拌30min使金属与配体充分络合。后在氩气保护下，依次加入化合物(Ⅱ)13-甲基小檗碱、无机盐添加剂、酸添加剂，最后将反应试管放入高压反应釜中，使用氢气抽换气三次，将氢气压力充至8Mpa后将反应釜至于60℃下反应12h。待TLC检测反应完全后，将反应液用饱和碳酸钠水溶液淬灭，用少量(20ml)二氯甲烷萃取，反复萃取3次,收集有机层，无水硫酸钠干燥后旋干，经硅胶柱纯化后得到产物(类白色固体，93％收率,95％ee)。
熔点：204-206℃,1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.58(s,1H),5.92(d,J＝7.0Hz,2H),4.19(d,J＝15.8Hz,1H),3.86(s,6H),3.66(s,1H),3.49(d,J＝15.8Hz,1H),3.23–3.12(m,2H),3.06(t,J＝16.2Hz,1H),2.58(dd,J＝12.1,6.9Hz,2H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ150.18,146.45,145.72,135.04,129.82,129.49,128.59,124.17,111.10,108.41,105.75,100.84,63.52,60.24,56.02,54.53,51.43,38.55,29.94,18.39.
实施例2
4H-13-甲基巴马汀碱的制备：
Figure GDA0004159204880000141
所述反应(a)中操作与实施例1相同，将化合物(Ⅱ)换成13-甲基巴马汀碱得到浅黄色固体，收率91％，95％ee。
熔点：138-140℃，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.61(s,1H),4.20(d,J＝15.8Hz,1H),3.87(s,6H),3.86(s,6H),3.69(s,1H),3.50(d,J＝15.9Hz,1H),3.27–3.14(m,2H),3.14–3.04(m,1H),2.65–2.55(m,2H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ150.0,147.6,147.1,144.8,134.9,128.5,128.45,128.35,124.0,111.1,110.9,108.7,63.0,60.1,56.1,55.9,55.8,54.4,51.4,38.3,29.3,18.3.
实施例3
4H-13-甲基黄连碱的制备：
Figure GDA0004159204880000142
所述步骤(a)中操作与实施例1相同，将化合物(Ⅱ)换成13-甲基黄连碱，得到类白色固体，收率87％，90％ee。
熔点：200-202℃，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(s,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(s,1H),5.98–5.90(m,4H),4.06(d,J＝15.2Hz,1H),3.70(s,1H),3.48(d,J＝15.2Hz,1H),3.25–3.16(m,1H),3.16–2.97(m,2H),2.59(dd,J＝15.2,7.6Hz,2H),0.95(d,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ146.3,145.6,144.7,143.0,135.9,129.6,129.3,121.3,116.7,108.3,106.8,105.6,101.0,100.7,63.5,53.3,51.2,38.7,29.8,18.4
实施例4
4H-13-甲基伪黄连碱的制备：
Figure GDA0004159204880000151
所述步骤(a)中操作与实施例1相同，将将化合物(Ⅱ)换成13-甲基伪黄连碱，得到白色固体，收率91％，99％ee。
熔点：168-170℃，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.68(s,1H),6.63(s,1H),6.58(s,1H),6.52(s,1H),5.90(s,2H),5.92(s,2H),3.91(d,J＝14.8Hz,1H),3.68(s,1H),3.58(d,J＝14.8Hz,1H),3.17–2.94(m,3H),2.58-2.48(m,2H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ146.3,146.0,145.7,145.6,134.4,129.5,129.3,126.9,108.6,108.3,105.8,105.5,100.7,100.6,63.6,58.9,51.1,38.9,29.7,18.1.
实施例5
4H-13-甲基伪小檗碱的制备：
Figure GDA0004159204880000161
所述步骤(a)中操作与实施例1相同，将化合物(Ⅱ)换成13-甲基伪小檗碱，得到白色固体，收率87％，86％ee。
熔点：124.2-126.5℃，1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.69(s,1H),6.66(s,1H),6.58(s,1H),6.55(s,1H),5.93(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(d,J＝1.2Hz,1H),3.93(d,J＝14.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.70–3.68(m,1H),3.61(d,J＝14.4Hz,1H),3.18-3.13(m,1H),3.11–3.03(m,2H),2.58–2.53(m,2H),0.98(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ146.46,145.72,133.48,129.80,129.45,126.08,111.71,108.91,108.41,105.71,100.84,63.86,58.65,56.08,51.32,38.69,29.87,18.12.
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.一种C-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：
在惰性气体保护下，将金属催化剂和手性配体于有机溶剂中充分络合；再依次加入原料13-甲基小檗碱类生物碱、无机盐添加剂、酸添加剂，混匀；将得到的反应液置于氢气环境中进行氢化还原反应；
合成路径为：
Figure FDA0004159204870000011
其中：
X为单取代或二取代位于其所在苯环上的任何可取代的位置上，并且X为氢、直链或支链C1～C5烷基、直链或支链C1～C5烷氧基或卤素；或者连接在一起形成环；
Y为单取代或二取代位于其所在苯环上的任何可取代的位置上，并且Y为氢、直链或支链C1～C5烷基、直链或支链C1～C5烷氧基或卤素；或者连接在一起形成环；
其中，所述手性配体为(S)-SEGPHOS；所述金属催化剂为(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体；
所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、冰乙酸、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,4-二氧六环、正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、四氯化碳、乙醚及甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述13-甲基小檗碱类生物碱包括13-甲基小檗碱、13-甲基巴马汀碱、13-甲基黄连碱、13-甲基伪黄连碱或13-甲基伪小檗碱；
所述酸添加剂为冰乙酸；
所述无机盐添加剂选自溴化钾或碘化钾中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的C-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法，其特征在于，将氢化还原反应后得到的反应液使用饱和碳酸钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥后旋干，再经硅胶柱纯化。
3.根据权利要求2所述的C-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法，其特征在于，所述用二氯甲烷萃取包括：采用20ml二氯甲烷萃取，反复萃取3次。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的C-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法，其特征在于，所述金属催化剂的用量范围为所述13-甲基小檗碱类生物碱的0.1％-10％；所述手性配体的用量为所述金属催化剂用量的两倍；所述有机溶剂的用量为每1g金属催化剂和手性配体混合物对应使用25ml有机溶剂；所述无机盐添加剂的用量范围为所述13-甲基小檗碱类生物碱的10％-50％；所述酸添加剂的体积用量为所述有机溶剂的10％-20％。
5.根据权利要求1至3任意一项所述的C-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法，其特征在于，所述金属催化剂和所述手性配体于有机溶剂中，在转速500-700r/min条件下搅拌30分钟，充分反应。
6.根据权利要求1至3任意一项所述的C-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法，其特征在于，所述氢化还原反应的氢气压力为0.1Mpa～10Mpa。
7.根据权利要求1至3任意一项所述的C-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法，其特征在于所述氢化还原反应的反应温度为-40℃～80℃，反应时间为12h～48h。
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