CN101845016B - 一种铱催化不对称硅氢化合成手性四氢喹啉衍生物的方法 - Google Patents
一种铱催化不对称硅氢化合成手性四氢喹啉衍生物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种铱催化的不对称硅氢化合成手性四氢喹啉衍生物的方法，采用催化体系是原味生成的铱的手性双磷配合物。反应能在下列条件内进行，温度：室温；溶剂：四氢呋喃；金属前体：氯化环辛二烯铱；手性配体：手性双磷配体；催化剂的制备方法为：把铱的金属前体和手性双磷配体在四氢呋喃中室温搅拌，然后加入单质碘搅拌，最后加入喹啉底物、三乙基硅氢和水。对喹啉硅氢化能得到相应的手性四氢喹啉衍生物，其对映体过量可达到93％。本发明操作简便实用，原料易得，对映选择性高，产率好，而且可以避免使用氢气等危险品，安全可靠且反应对环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及一种铱催化不对称硅氢化合成手性四氢喹啉衍生物的方法。
背景技术
1，2，3，4-四氢喹啉及其衍生物不仅是一类重要的有机合成中间体和具有生理活性的化合物，而且是众多喹啉类生物碱的结构单元，因此引起人们广泛的关注。例如化合物6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉是抗菌剂Flumequine的重要中间体，(S)-构型的活性高于(R)-构型，目前只有通过拆分的方法来获取单一的对映异构体。
近年来，在南美洲的一种植物中人们提取出几十种四氢喹啉类生物碱(图1)。通过实验，人们发现这一类化合物具有治疗消化不良、痢疾以及慢性腹泻等疾病的功效，而且也逐步确定了这一类化合物的结构。然而目前为止，获得这一类化合物的方法主要是从植物体内用分离的方法得到单一对映体外，分离复杂，分离的量很少且成本很高。而通过对映选择性合成1，2，3，4-四氢喹啉衍生物的文献很少。
天然存在的四氢喹啉类生物碱
获得手性化合物的方法很多，主要有：(1)由天然产物分离和衍生，(2)手性酶拆分和生物合成；(3)催化不对称合成等。其中催化不对称合成技术是通过一个手性催化剂分子诱导产生大量的手性产物分子，实现手性增值，而且还可以通过改变配体的构型而获得不同构型的目标产物，因此受到人们广泛关注，已成为获得手性化合物最重 要的方法之一，也是目前最具吸引和挑战性的领域。
在所有催化的不对称合成反应中，不对称催化具有许多优点，通过不对称氢化喹啉衍生物可以获得上述1，2，3，4-四氢喹啉衍生物。在这一领域主要是由我们小组发展的通过不对称氢化喹啉衍生物得到这一类化合物。然而，由于使用氢气等危险品而且使用氢气的压力过大在工业上应用受到了一定的限制，因此，对于该技术的进一步发展和完善就显得非常迫切。因此，我们通过尝试其他的改进反应发现不对称硅氢化可以很好地实现这一目的。安全可靠并且避免了使用高压力的氢气，而且催化剂的活性非常高、产物的分离方便、副反应少等。
发明内容
本发明目的是提供一种铱催化不对称硅氢化合成手性四氢喹啉衍生物的方法，本发明操作简便实用、原料易得、对映选择性高、产率好，而且可以避免使用氢气等危险品，安全可靠且反应对环境友好。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种铱催化不对称硅氢化合成手性四氢喹啉衍生物的方法，反应式和条件如下，
式中：取代基R为C1-5烷基，羟基取代的C1-5烷基，苯基，苄基，甲氧基或亚甲基取代的苯乙基中的一种或多种；R’为H，甲基，甲氧基和氟取代基。
1)催化体系为原位生成的铱的手性双磷配体配合物，具体应用时：把氯化环辛二烯铱和手性双磷配体加入溶剂四氢呋喃中，室温搅拌5-30分钟，然后加入单质碘搅拌5-30分钟，形成配合物；氯化环辛二烯铱、手性双磷配体与碘的摩尔比为，1∶2-2.4∶5-10。
2)向上述溶剂体系中加入底物喹啉衍生物、水和三乙基硅氢，喹啉衍生物、水和三乙基硅氢的摩尔比为，1∶2∶6；室温搅拌反应24-72小时；
溶剂中喹啉衍生物的起始浓度为0.1-0.2M；底物与催化体系的摩尔比例是100∶0.5-2。
所述取代基R为C1-5烷基，羟基取代的C1-5烷基，苯基，苄基，甲氧基或亚甲基取代的苯乙基中的一种或多种；R’为H，甲基，甲氧基和氟取代基。
所述双磷配体为SynPhos、SegPhos、Me-DuPhos或MeO-BiPhep。
本发明具有以下优点
1.反应活性和对映选择性高，反应完全，生成产物专一，使得能分离方便，能获得高的对映体过量纯品，可以避免使用氢气等危险品， 安全可靠且反应对环境友好。
2.能得到各种类型的四氢喹啉衍生物，例如芳基、烷基和6位含有甲基、甲氧基以及含吸电子基团等取代基团的。
3.催化剂制备方便，反应操作简便实用。
4.反应条件温和，室温就能反应。
5、比较传统合成方法，此方法能用少量的手性催化剂得到大量手性四氢喹啉衍生物，实现手性增值，而且还可以通过改变配体的构型而获得不同构型的手性四氢喹啉衍生物。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：条件的优化
在反应瓶中加入铱前体(1.7mg，0.0025mmol)和手性配体(0.0055mmol)，氮气置换后加入1毫升四氢呋喃，室温搅拌10分钟。然后加入单质碘(6.4mg，0.025mmol)，室温搅拌10分钟。之后，加入底物1a(37mg，0.25mmol)，水(9mg，0.5mmol)和三乙基硅氢(174mg，1.50mmol)，最后再加入2毫升四氢呋喃，室温搅拌反应24小时。产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表1。反应式和配体结构如下：
表1.铱催化的2-甲基喹啉1a的不对称硅氢化条件优化
| 序号 | 配体(P-P*) | 产率(％) | 对映体过量(％) |
| 1 | (S)-SynPhos | 89 | 87 |
| 2 | (S)-SegPhos | 92 | 91 |
| 3 | (R，R)-Me-DuPhos | 41 | 2 |
| 4 | (S)-MeO-BiPhep | 89 | 83 |
实施例2：铱催化的不对称硅氢化合成四氢喹啉衍生物2
在反应瓶中加入铱金属前体(1.7mg，0.0025mmol)和手性配体(3.4mg，0.0055mmol)，氮气置换后加入1毫升四氢呋喃，室温搅拌10分 钟。然后加入单质碘(6.4mg，0.025mmol)，再室温搅拌10分钟。之后，加入底物1(0.25mmol)，水(9mg，0.5mmol)和三乙基硅氢(174mg，1.50mmol)，最后再加入2毫升四氢呋喃，室温搅拌TLC检测反应，待反应结束时停止搅拌。反应时间为24-72小时，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表2，反应式如下：
表2.铱催化的不对称硅氢化合成各种手性四氢喹啉衍生物2
本发明对喹啉衍生物的不对称硅氢化反应能得到相应的手性四氢喹啉衍生物，其对映体过量可达到93％。本发明操作简便实用，原料易得，对映选择性高，产率好，而且可以避免使用氢气等危险品，安全可靠且反应对环境友好。
Claims (1)
1.一种铱催化不对称硅氢化合成手性四氢喹啉衍生物的方法，其特征在于：反应式和条件如下，
式中：取代基R为C1-5烷基，羟基取代的C1-5烷基，甲氧基中的一种；R’为甲基，甲氧基或氟取代基；
1)催化体系为原位生成的铱的手性双磷配体配合物，具体应用时：把氯化环辛二烯铱和手性双磷配体加入溶剂四氢呋喃中，室温搅拌5-30分钟，然后加入单质碘搅拌5-30分钟，形成配合物；氯化环辛二烯铱、手性双磷配体与碘的摩尔比为1∶2-2.4∶5-10；
2)向上述溶剂体系中加入底物喹啉衍生物、水和三乙基硅氢，喹啉衍生物、水和三乙基硅氢的摩尔比为1∶2∶6；室温搅拌反应24-72小时；
溶剂中喹啉衍生物的起始浓度为0.1-0.2M；底物与催化体系的摩尔比例是100∶0.5-2；
所述双磷配体为SynPhos、SegPhos或MeO-BiPhep；其结构式如下：
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