CN102557955B - 一种硝基取代手性化合物的绿色合成方法 - Google Patents

一种硝基取代手性化合物的绿色合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式(1)所示的硝基取代手性化合物的绿色合成方法：以如式(2)所示的1，3-二羰基化合物和如式(3)所示的硝基烯烃衍生物为原料，在手性催化剂的作用下，在无溶剂下进行球磨反应；反应结束后，将釜内反应后得到的固体用有机溶剂洗涤并溶解，取洗涤液减压浓缩，再用硅胶柱层析分离，以石油醚∶乙酸乙酯体积比1～10∶1的混合溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，得到含有硝基取代的手性加成产物，这类可以作为一类重要的有机中间体应用于医药、农药等领域。本发明提供绿色合成方法，其溶剂污染小、反应速度快、收率高、不对称选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得，具有重要的应用价值。

Description

一种硝基取代手性化合物的绿色合成方法
(一)技术领域
本发明涉及硝基取代手性化合物的合成方法，尤其是一种在球磨条件下通过1，3-二羰基化合物与硝基烯烃催化不对称Michael加成合成硝基取代手性化合物的绿色合成方法。
(二)背景技术
不对称催化是当今化学发展最为活跃的领域之一，是开发手性药物、材料及香料等化学品的强大理论基础和学术依据。酶和金属络合物是两类最主要和最有效的催化剂，其中金属络合物是研究的最为普遍的化学催化剂，并且取得世人瞩目的成就，有些已被应用于工业生产，2001年的诺贝尔化学奖授予了在有机金属催化不对称反应方面作出杰出贡献的William S.Knowles，Ryoji Noyori和K.Barry Sharpless三人，足以表明不对称催化合成的重要意义。通过近十年的发展，不对称有机催化(Asymmetric organocatalysis)，已经发展成为不对称催化的重要分支之一，已经成为有机金属催化和酶催化两种传统方法的重要补充(A.Berkesseland H.Asymmetric Organocatalysis，Wiley VCH，Weinheim，2005.；P.I.Dalko，Enantioselective Organocatalysis，Wiley-VCH，Weinheim，2007.)。
近年来，以球磨反应为代表的机械力化学作为无溶剂有机反应的重要分支之一(Chem.Soc.Rev.，2012，41，413-447.；Chem.Soc.Rev.，2011，40，2317-2329.；Adv.Synth.Catal.，2007，349，2213-2233.)，因其能有效减少有毒有害溶剂的使用以及高效的反应过程而受到广泛关注。其中，球磨中的催化反应尤其具有重要的研究和实用价值，目前的研究来说，其包括金属催化的偶联反应以及不对称有机催化两个方面。对于球磨中不对称有机催化，目前仅局限于脯氨酸及其衍生物催化的aldol反应(Angew.Chem.Int.Ed.，2006，45，6924-6926.；Chem.Eur.J.，2007，13，4710-4722.；Tetrahedron，2011，67，6953-6959.；J.Org.Chem.，2011，76，1464-1467.；Tetrahedron，2012，68，92-97.)，因此，发展更多的基于其他机理的不对称有机催化的球磨工艺过程，具有重要的理论和实际意义。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种球磨中进行的硝基取代手性化合物的绿色合成方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种式(1)所示硝基取代手性化合物的绿色合成方法，所述的方法是以如式(2)所示的1，3-二羰基化合物和如式(3)所示的硝基烯烃衍生物为原料，在手性催化剂的作用下，在无溶剂下进行球磨反应；薄板层析跟踪反应直至反应完全，反应结束后，将釜内反应后得到的固体用常规能够将产物溶解的有机溶剂洗涤并溶解，取洗涤液减压浓缩，再用硅胶柱层析分离，以石油醚：乙酸乙酯体积比1～10∶1的混合溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，得到加成产物，即式(1)所示硝基取代手性化合物；
所述的手性催化剂为以叔胺、硫脲或氮方酸为功能基团的手性催化剂(可以是含有一个或一个以上的叔胺、硫脲或氮方酸功能基团的手性催化体系)；
式(2)或式(1)中，R1、R2各自独立为H、C1～C20的烷基、或取代苯基A，所述取代苯基A的取代基为甲基、甲氧基或卤素；
R3为H、C1～C20的烷基、C1～C20的烷氧基或取代苯基B，所述取代苯基B的取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或卤素；
式(3)或式(1)中的R4为H、C1～C20的烷基、呋喃基、噻吩基、苯基或取代苯基C，所述取代苯基C的取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或卤素；；
反应式如下：
Figure BDA0000131954710000021
本发明所述的方法，优选所述的球磨反应温度为0～80℃，优选球磨转速为100～1000转/分钟。
再进一步，所述的球磨反应优选中途停顿10秒-10分钟以释放热量，再继续球磨反应，通常球磨反应时间在1分钟-12小时范围内。
本发明所述的球磨反应所用的球体的材质可为不锈钢、玛瑙或二氧化锆等。再进一步，所述的球磨反应所用的球体的直径为0.5mm～100mm。
本发明方法中所用的催化剂是本领域通常选用的手性催化剂，所述的手性催化剂优选为下列所示的化合物之一：
上述式(4)、(5)中：标有*的碳原子为手性碳原子。
式(4)中，R5为C1～C20的烷基、取代苯基D，所述的取代苯基D的取代基为三氟甲基、硝基或卤素；所述的R6，R7各自独立为C1～C10烷基。
式(5)中，所述的R11，R12各自独立为C1～C10烷基。
式(6)中，R8为氢原子、羟基或甲氧基；R9为乙基或乙烯基；R10为C1～C20的烷基或取代苯基E，所述的取代苯基E的取代基为三氟甲基、硝基或卤素；
式(7)中，R13为氢原子、羟基或甲氧基；R14为乙基或乙烯基；R15为C1～C20直链或支链的烷基或取代苯基F，所述的取代苯基F的取代基为三氟甲基、硝基或卤素；
式(8)中，R16为氢原子、羟基或甲氧基；R17为乙基或乙烯基；
式(9)中，R18为氢原子、羟基或甲氧基；R19为乙基或乙烯基；
所述手性催化剂更优选为下列之一：
Figure BDA0000131954710000041
本发明所述的绿色合成方法，所述的1，3-二羰基化合物与硝基烯烃的物质的量之比为0.2～5∶1，所述手性催化剂与1，3-二羰基化合物的物质的量之比为0.01～100∶100。
更进一步，本发明反应结束后，用于溶解产物的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、甲醇或乙醇。
具体的，所述的球磨反应结束后，用乙酸乙酯洗涤球磨及球体，蒸除洗涤溶剂，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10∶1的洗脱液为洗脱剂、进行柱层析分离提纯得到手性Michael加成产物。
本发明的方法以分别含有一个或一个以上的叔胺或氮方酸为功能基团的手性催化剂为催化体系，在球磨条件下进行反应，后处理分离得到的一种含有硝基取代的手性加成产物，可以作为一类重要的有机中间体应用于医药、农药等领域。本发明提供的这种硝基取代手性化合物的绿色合成方法，其溶剂污染小、反应速度快、收率高、不对称选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得，具有重要的应用价值。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
反应实施例1：
反应式为：
Figure BDA0000131954710000051
在45mL球磨反应器中放入80颗直径为2mm的不锈钢球，依次加入催化剂(6)-c(0.04mmol)，乙酰丙酮(16mmol)，β-硝基苯乙烯(8mmol)，投料完毕，将反应器密闭，置入球磨中，球磨转速为400转/钟，以转5分钟、停顿2分钟为一个循环，一个循环之后，β-硝基苯乙烯消耗完毕，用乙酸乙酯将反应器中固体物洗出来，将洗液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10∶1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体加成物(收率95％)，1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.36-7.26(m，3H)，7.21-7.15(m，2H)，4.69-4.57(m，2H)，4.37(d，J＝10.8Hz，1H)，4.24(ddd，J＝10.8，7.9，4.8Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.94(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.75，200.97，136.08，129.34，128.55，127.96，78.19，70.76，42.83，30.40，29.54；通过手性HPLC分析，具体条件为(AS-H，15％iPrOH in hexane，flow rate 1.0ml/min)：tR(主)＝17.4min，tR(次)＝27.8min，99％ee。
取相同的反应物，相同的操作步骤下，分别各0.04mmol以下催化剂替代催化剂(6)-c进行球磨反应结果如下表所示：
  编号   催化剂   球磨时间   产率(％)c   ee值(％)d
  1   (4)-a   40   65   76
  2   (5)-a   40   61   83
  3   (6)-a   10   87   89
  4   (6)-b   10   89   95
  5   (6)-c   10   95   99
  6   (7)-a   10   85   -82
  7   (7)-b   10   83   -84
  8   (8)-a   10   82   75
  9   (8)-b   10   82   79
  10   (8)-c   10   79   84
  11   (9)-a   10   76   -76
  12   (9)-b   10   72   -71
  13   (9)-c   10   85   -78
反应实施例2：
反应式为：
Figure BDA0000131954710000061
反应在常规溶剂二氯甲烷(10ml)中进行，依次加入催化剂(6)-c(0.04mmol)，乙酰丙酮(16mmol)，β-硝基苯乙烯(8mmol)，投料完毕，搅拌反应，用薄板层析跟踪反应，反应8小时，反应结束，用乙酸乙酯将反应器中固体物洗出来，将洗液减压浓缩，上硅胶层析柱，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10∶1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体加成物(收率90％)，1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.36-7.26(m，3H)，7.21-7.15(m，2H)，4.69-4.57(m，2H)，4.37(d，J＝10.8Hz，1H)，4.24(ddd，J＝10.8，7.9，4.8Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.94(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.75，200.97，136.08，129.34，128.55，127.96，78.19，70.76，42.83，30.40，29.54；通过手性HPLC分析，具体条件为(AS-H，15％iPrOH in hexane，flow rate 1.0ml/min)：tR(主)＝17.4min，tR(次)＝27.8min，93％ee。
反应实施例3：
Figure BDA0000131954710000071
与反应实施例1不同之处在于：所用的球为10颗直径为8mm的不锈钢球，硝基烯烃为β-硝基邻甲氧基苯基乙烯，球磨时间为5个循环，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率94％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.28-7.08(m，1H)，7.08(d，J＝7.7Hz，1H)，6.95-6.79(m，2H)，4.78(dd，J＝12.1，7.9Hz，1H)，4.67-4.54(m，2H)，4.49(ddd，J＝10.9，7.9，4.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.28(s，3H)，1.94(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝202.22，201.52，157.03，130.22，129.70，123.58，121.12，111.25，76.52，68.95，55.40，38.97，30.36，28.76；通过手性HPLC分析，具体条件为(AD-H，1％iPrOH in hexane，flow rate 1.0ml/min)：tR(主)＝47.2min，tR(次)＝55.3min.，98％ee.
反应实施例4：
Figure BDA0000131954710000081
与反应实施例1不同之处在于：所用的硝基烯烃为β-硝基对甲氧基苯基乙烯，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率94％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，4.66-4.49(m，2H)，4.33(d，J＝10.9Hz，1H)，4.20-4.19(m，1H)，3.77(s，3H)，2.29(s，3H)，1.94(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.84，201.14，159.53，129.07，127.70，114.68，78.43，70.91，55.21，42.13，30.32，29.45；通过手性HPLC分析，具体条件为(AD-H，10％iPrOHin hexane，flow rate 1.0ml/min)：tR(主)＝20.4min，tR(次)＝30.9min，98％ee.
反应实施例5：
Figure BDA0000131954710000082
与反应实施例1不同之处在于：所用的球为80颗直径为2mm的二氧化锆球，硝基烯烃为β-硝基对氟基苯基乙烯，球磨时间为2个循环，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率88％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.21-7.14(m，2H)，7.07-6.99(m，2H)，4.61(d，J＝6.3Hz，2H)，4.33(d，J＝10.8Hz，1H)，4.25(dt，J＝10.8，6.3Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.97(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.47，200.75，163.46，161.49，131.87，131.84，129.75，129.68，116.40，116.23，78.11，70.66，42.06，30.37，29.63；通过手性HPLC分析，具体条件为(OD-H，5％iPrOH in hexane，flow rate 1.0ml/min)：tR(主)＝44.7min，tR(次)＝52.2min，99％ee.
反应实施例6：
Figure BDA0000131954710000091
与反应实施例1不同之处在于：所用的球为10颗直径为10mm的玛瑙球，硝基烯烃为β-硝基邻氯基苯基乙烯，球磨时间为2个循环，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率89％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.47-7.39(m，1H)，7.30-7.21(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)，4.84(dd，J＝12.4，6.8Hz，1H)，4.78-4.72(m，1H)，4.67(dd，J＝12.4，4.0Hz，1H)，4.60(d，J＝9.9Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.04(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.84，200.83，133.77，133.52，130.64，129.68，129.03，127.63，76.19，68.90，38.88，30.85，28.60；通过手性HPLC分析，具体条件为(AD-H，1％iPrOH in hexane，flow rate 1.0ml/min)：tR(主)＝36.3min，tR(次)＝42.5min，99％ee.
反应实施例7：
与反应实施例1不同之处在于：所用的球为8颗直径为10mm的不锈钢球，硝基烯烃为β-硝基间氯基苯基乙烯，球磨时间为2个循环，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率93％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.39-7.24(m，2H)，7.20(s，1H)，7.12-7.04(m，1H)，4.73-4.54(m，2H)，4.34(d，J＝10.6Hz，1H)，4.22(ddd，J＝10.6，7.8，4.8Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.00(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.32，200.45，138.28，135.20，130.58，128.85，128.19，126.15，77.74，70.37，42.37，30.46，29.76；通过手性HPLC分析，具体条件为(AS-H，15％iPrOH in hexane，flowrate 1.0ml/min)：tR(主)＝19.4min，tR(次)＝40.5min，99％ee.
反应实施例8：
Figure BDA0000131954710000101
与反应实施例1不同之处在于：所用的硝基烯烃为β-硝基对氯基苯基乙烯，球磨时间为2个循环，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率91％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.31(d，J＝5.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，4.68-4.51(m，2H)，4.33(d，J＝10.7Hz，1H)，4.23(ddd，J＝10.7，7.5，5.1Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.98(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.38，200.56，134.61，134.58，129.57，129.34，77.92，70.55，42.16，30.42，29.66；通过手性HPLC分析，具体条件为(AS-H，15％iPrOH in hexane，flow rate 1.0ml/min)：tR(主)＝17.0min，tR(次)＝33.9min，95％ee.
反应实施例9：
Figure BDA0000131954710000102
与反应实施例1不同之处在于：所用的硝基烯烃为β-硝基邻溴基苯基乙烯，球磨时间为4个循环，其他反应条件与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率83％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.63(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.29(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.21-7.04(m，2H)，4.84(dd，J＝12.4，6.4Hz，1H)，4.77-4.71(m，1H)，4.67(dd，J＝12.4，4.1Hz，1H)，4.60(d，J＝9.7Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.05(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.91，200.83，135.11，134.00，129.94，128.82，128.24，124.55，76.25，69.08，41.08，30.95，28.43；通过手性HPLC分析，具体条件为(OD-H，5％iPrOH in hexane，flow rate0.8ml/min)：tR(主)＝40.9min，tR(次)＝52.6min，98％ee.
反应实施例10：
Figure BDA0000131954710000111
与反应实施例1不同之处在于：所用的球为8颗直径为10mm的二氧化锆球，硝基烯烃为β-硝基间溴基苯基乙烯，球磨时间为2个循环，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率87％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(t，J＝1.5Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，4.66-4.59(m，2H)，4.35(d，J＝10.6Hz，1H)，4.22(ddd，J＝10.6，7.7，5.0Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.01(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.32，200.52，138.57，131.73，131.06，130.82，126.65，123.24，77.72，70.25，42.30，30.50，29.84；通过手性HPLC分析，具体条件为(AS-H，15％iPrOH in hexane，flow rate 1.0ml/min)：tR(主)＝19.5min，tR(次)＝40.5min，99％ee.
反应实施例11：
Figure BDA0000131954710000121
与反应实施例1不同之处在于：所用的硝基烯烃球为10颗直径为8mm的玛瑙球，为β-硝基对溴基苯基乙烯，球磨时间为2个循环，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率93％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，4.62(d，J＝6.4Hz，2H)，4.33(d，J＝10.7Hz，1H)，4.22(dt，J＝10.7，6.4Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.98(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.35，200.60，135.21，132.46，129.67，122.58，77.82，70.35，42.21，30.44，29.77；通过手性HPLC分析，具体条件为(OD-H，10％iPrOH in hexane，flow rate 0.8ml/min)：tR(主)＝40.5min，tR(次)＝44.5min，94％ee.
反应实施例12：
Figure BDA0000131954710000122
与反应实施例1不同之处在于：所用的硝基烯烃为β-硝基邻硝基苯基乙烯，球磨时间为3个循环，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率75％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.93(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.53-7.43(m，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，4.98(dd，J＝13.3，7.1Hz，1H)，4.84(dd，J＝13.3，3.7Hz，1H)，4.78-4.70(m，1H)，4.67(d，J＝8.8Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.13(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.55，200.50，149.82，138.63，133.45，131.25，129.34，129.23，125.51，76.54，69.06，37.14，31.21，29.31；通过手性HPLC分析，具体条件为(OD-H，10％iPrOH in hexane，flow rate 1.0ml/min)：tR(主)＝42.6min，tR(次)＝77.9min，99％ee.
反应实施例13：
Figure BDA0000131954710000131
与反应实施例1不同之处在于：所用的硝基烯烃为β-硝基2，4-二氯基苯基乙烯，球磨时间为6个循环，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率72％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.46(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，4.83(dd，J＝12.4，6.7Hz，1H)，4.72-4.67(m，1H)，4.64(dd，J＝12.4，4.1Hz，1H)，4.55(d，J＝9.8Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.07(s，3H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.54，200.50，135.06，134.52，132.17，130.46，127.97，75.96，68.80，38.46，30.84，28.63；通过手性HPLC分析，具体条件为(AD-H，10％iPrOH inhexane，flow rate 1.0ml/min)：tR(主)＝11.7min，tR(次)＝14.7min，98％ee.
反应实施例14：
Figure BDA0000131954710000132
与反应实施例1不同之处在于：所用的硝基烯烃为β-硝基邻萘基乙烯，球磨时间为2个循环，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率86％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.84-7.77(m，3H)，7.65(s，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.30(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，4.72(qd，J＝12.5，6.2Hz，2H)，4.49(d，J＝10.7Hz，1H)，4.45-4.36(m，1H)，2.31(s，3H)，1.94(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.76，200.92，133.40，133.30，133.01，129.36，127.94，127.71，127.51，126.74，126.66，125.04，78.14，70.71，42.92，30.46，29.61；通过手性HPLC分析，具体条件为(AD-H，10％iPrOH inhexane，flow rate 1.0ml/min)：tR(主)＝21.0min，tR(次)＝26.9min，91％ee.
反应实施例15：
Figure BDA0000131954710000141
与反应实施例1不同之处在于：所用的硝基烯烃为β-硝基呋喃基乙烯，球磨时间为5个循环，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率63％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.36(d，J＝1.2Hz，1H)，6.30(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，6.18(d，J＝3.3Hz，1H)，4.67(d，J＝5.7Hz，2H)，4.39(d，J＝9.8Hz，1H)，4.36-4.32(m，1H)，2.28(s，3H)，2.08(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.47，200.82，149.50，142.86，110.79，108.79，75.81，67.82，36.56，30.59，29.32；通过手性HPLC分析，具体条件为(AD-H，10％iPrOH in hexane，flow rate 1.0ml/min)：tR(主)＝13.8min，tR(次)＝16.3min，94％ee.
反应实施例16：
Figure BDA0000131954710000151
与反应实施例1不同之处在于：所用的硝基烯烃为β-硝基噻吩基乙烯，球磨时间为6个循环，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率92％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.24(s，1H)，6.91(d，J＝18.1Hz，2H)，4.66(d，J＝3.9Hz，2H)，4.54(d，J＝4.0Hz，1H)，4.41(d，J＝9.6Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.07(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.44，200.64，138.52，127.35，126.98，125.70，78.49，71.00，38.23，30.51，29.64；通过手性HPLC分析，具体条件为(AD-H，10％iPrOH inhexane，flow rate 1.0ml/min)：tR(主)＝16.4min，tR(次)＝22.1min，92％ee.
反应实施例17：
Figure BDA0000131954710000152
与反应实施例1不同之处在于：所用的1，3二羰基化合物为乙酰乙酸甲酯，球磨时间为2个循环，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率90％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.34-7.25(m，3H)，7.22-7.18(m，2H)，4.87-4.80(m，0.32H)，4.79-4.75(m，1.73H)，4.26-4.18(m，1H)，4.14(d，J＝9.6Hz，0.8H)，4.05(d，J＝9.8Hz，0.15H)，3.77(s，0.44H)，3.52(s，2.58H)，2.29(s，2.58H)，2.05(s，0.45H)；13CNMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.05，200.24，167.95，167.33，136.40，136.27，129.09，128.90，128.30，128.20，127.82，127.79，77.71，77.59，61.76，61.34，52.85，52.65，42.55，42.25，30.26，30.12；通过手性HPLC分析，具体条件为(AD-H，5％iPrOH in hexane，flow rate 1.0ml/min)：dr＝1.6∶1，主非对映异构体：tR(主)＝20.3min，tR(次)＝38.6min，次非对映异构体：tR(主)＝36.4min，tR(次)＝31.1min，99％ee.
反应实施例18：
Figure BDA0000131954710000161
与反应实施例1不同之处在于：所用的1，3二羰基化合物为乙酰乙酸乙酯，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率95％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.33-7.25(m，3.48H)，7.23-7.18(m，2.24H)，4.88-4.79(m，0.93H)，4.75(d，J＝6.5Hz，1.32H)，4.26-4.17(m，2H)，4.15-4.01(m，1.47H)，3.97(q，J＝7.2Hz，1.32H)，2.30(s，2H)，2.04(d，J＝10.0Hz，1.83H)，1.27(dt，J＝10.5，7.1Hz，1.89H)，1.0(t，J＝7.1Hz，2H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.12，200.43，167.53，166.87，136.50，136.48，129.08，128.86，128.28，128.20，128.03，127.92，77.89，77.80，62.15，62.00，61.88，61.60，42.57，42.32，30.24，29.95，13.91，13.60；通过手性HPLC分析，具体条件为(AD-H，1％iPrOHin hexane，flow rate 0.8ml/min)：dr＝1.5∶1，主非对映异构体：tR(主)＝48.2min，tR(次)＝82.1min，次非对映异构体：tR(主)＝145.1min，tR(次)＝99.7min，99％ee.
反应实施例19：
Figure BDA0000131954710000171
与反应实施例1不同之处在于：所用的1，3二羰基化合物为乙酰乙酸叔丁酯，球磨时间为5个循环，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率86％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.27-7.31(m，3H)，7.21-7.22(m，2H)，4.77-4.65(m，2H)，4.14(m，1H)，4.02(d，J＝10.3Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.16(s，9H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝201.34，165.86，136.65，128.82，128.25，128.18，82.91，78.35，63.05，42.35，29.66，27.34；通过手性HPLC分析，具体条件为(AD-H，5％iPrOH inhexane，flow rate 1.0ml/min)：dr＝1.4∶1，主非对映异构体：tR(主)＝25.4min，tR(次)＝18.9min，次非对映异构体：tR(主)＝10.5min，tR(次)＝15.9min，90％ee.
反应实施例20：
Figure BDA0000131954710000172
与反应实施例1不同之处在于：所用的1，3二羰基化合物为丙二酸二甲酯，球磨时间为6个循环，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率80％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.34-7.26(m，3H)，7.23(dd，J＝5.3，3.1Hz，2H)，4.90(qd，J＝13.2，7.0Hz，2H)，4.25(td，J＝9.0，5.1Hz，1H)，3.87(d，J＝9.1Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.56(s，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝167.83，167.23，136.18，129.00，128.40，127.86，77.39，54.76，52.96，52.77，42.94；通过手性HPLC分析，具体条件为(OD-H，10％iPrOH in hexane，flow rate 1.0ml/min)：tR(主)＝24.0min，tR(次)＝26.5min，91％ee.
反应实施例21：
Figure BDA0000131954710000181
与反应实施例1不同之处在于：所用的1，3二羰基化合物为苯甲酰乙酸甲酯，球磨时间为10个循环，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率75％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝8.05(d，J＝7.1Hz，2H)，7.61(d，J＝6.7Hz，1H)，7.49(t，J＝6.8Hz，2H)，7.30(s，5H)，4.93(d，J＝9.7Hz，1H)，4.77(q，J＝12.4Hz，2H)，4.49(s，1H)，3.86(d，J＝3.8Hz，2H)，0.89(t，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝192.77，166.98，136.28，135.85，134.23，128.89，128.30，77.98，61.93，57.04，43.13，13.57；通过手性HPLC分析，具体条件为(OD-H，10％iPrOH in hexane，flowrate 1.0ml/min)：dr＝1.7∶1，主非对映异构体：tR(主)＝19.6min，tR(次)＝17.0min，次非对映异构体：tR(主)＝21.9min，tR(次)＝38.1min，96％ee.
反应实施例22：
Figure BDA0000131954710000182
与反应实施例1不同之处在于：所用的1，3二羰基化合物为乙酰基丁内酯，球磨时间为4个循环，其他反应条件及操作步骤与反应实施例1相同，得到白色固体加成物(收率73％)。1H NMR(500MHz，DMSO)：δ＝7.47(d，J＝7.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝14.2，6.7Hz，4H)，5.22(t，J＝12.4Hz，1H)，5.00-4.89(m，1H)，4.41-4.31(m，1H)，4.10(dd，J＝15.9，8.2Hz，0.5H)，4.01(dd，J＝16.5，8.1Hz，0.5H)，3.73(dt，J＝8.6，5.0Hz，1H)，2.80(ddd，J＝13.5，8.1，5.1Hz，0.5H)，2.64-2.57(m，0.5H)，2.56-2.46(m，1H)，2.38(s，2H)，2.34(s，2H)；13CNMR(126MHz，DMSO)：δ＝201.64，201.55，174.52，173.33，134.85，134.64，129.26，128.86，128.74，128.57，128.47，128.32，76.63，75.13，66.15，66.07，64.01，63.71，45.44，45.14，28.08，26.08，26.01，25.45；通过手性HPLC分析，具体条件为(OD-H，20％EtOH in hexane，flow rate 1.0ml/min)：dr＝5.3∶1，主非对映异构体：tR(主)＝13.2min，tR(次)＝19.9min，次非对映异构体：tR(主)＝17.6min，tR(次)＝44.7min，96％ee.。

Claims (8)

1.一种式（1）所示硝基取代手性化合物的绿色合成方法，其特征在于，所述的方法是以如式（2）所示的1,3-二羰基化合物和如式（3）所示的硝基烯烃衍生物为原料，在手性催化剂的作用下，在无溶剂下进行球磨反应；薄板层析跟踪反应直至反应完全，反应结束后，将釜内反应后得到的固体用有机溶剂洗涤并溶解，取洗涤液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离，以石油醚：乙酸乙酯体积比1～10:1的混合溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，得到加成产物，即式（1）所示硝基取代手性化合物；
所述的手性催化剂为式（4）～（9）所示的化合物之一：
式（2）或式（1）中，R1、R2各自独立为H、C1～C20的烷基、或取代苯基A，所述取代苯基A的取代基为甲基、甲氧基或卤素；
R3为H、C1～C20的烷基、C1～C20的烷氧基或取代苯基B，所述取代苯基B的取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或卤素；
式（3）或式（1）中的R4为H、C1～C20的烷基、呋喃基、噻吩基、苯基或取代苯基C，所述取代苯基C的取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或卤素；
Figure FDA0000396841320000011
Figure FDA0000396841320000021
式(4)、(5)中：标有*的碳原子为手性碳原子；
式(4)、(5)中，R5为C1～C20的烷基、取代苯基D，所述的取代苯基D的取代基为三氟甲基、硝基或卤素；所述的R6，R7各自独立为C1～C10烷基；
式(5)中，所述的R11，R12各自独立为C1～C10烷基；
式(6)中，R8为氢原子、羟基或甲氧基；R9为乙基或乙烯基；R10为C1～C20的烷基或取代芳香苯基E，所述的取代苯基E的取代基为三氟甲基、硝基或卤素；
式(7)中，R13为氢原子、羟基或甲氧基；R14为乙基或乙烯基；R15为C1～C20的烷基或取代苯基F，所述的取代苯基F的取代基为三氟甲基、硝基或卤素；
式(8)中，R16为氢原子、羟基或甲氧基；R17为乙基或乙烯基；
式(9)中，R18为氢原子、羟基或甲氧基；R19为乙基或乙烯基。
2.如权利要求1所述的绿色合成方法，其特征在于所述的球磨反应温度为0～80℃。
3.如权利要求1所述的绿色合成方法，其特征在于所述的球磨转速为100～1000转/分钟。
4.如权利要求1所述的绿色合成方法，其特征在于所述的球磨反应中途停顿10秒～10分钟以释放热量，再继续球磨反应。
5.如权利要求1所述的绿色合成方法，其特征在于所述的球磨反应时间1分钟-12小时。
6.如权利要求1所述绿色合成方法，其特征在于所述的球磨反应所用的球体的直径为0.5mm～100mm。
7.如权利要求1所述的绿色合成方法，其特征在于所述的1,3-二羰基化合物与硝基烯烃的物质的量之比为0.2～5:1，所述手性催化剂与1,3-二羰基化合物的物质的量之比为0.01～100：100。
8.如权利要求1所述的绿色合成方法，其特征在于所述的反应结束后，用于溶解固体的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、甲醇或乙醇。
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