JPH037281A - 新規イミダゾール誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規かつ医薬品等として有用なイミダゾール誘
導体及びその薬理学上許容される塩ならびにその医薬用
途に関する。

〔従来技術〕

イミダゾール誘導体は、トロンボキサンＡ２合成酵素阻
害作用に起因する血小板凝集抑制作用及び血管拡張作用
等の薬理作用を有し、血栓症、脳卒中、心筋梗塞等の循
環器障害の予防及び治療に有用であることが知られてい
る。しかしながら、これらの誘導体の創製及び薬理学的
研究は未だ十分とは言い難いのが実情である。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は極めて優れた薬理活性、即ち過酸化脂質
生成抑制作用、トロンボキサンＡ２合成酵素阻害作用に
起因する血小板凝集抑制作用及び血管拡張作用等の優れ
た薬理作用を有し、かつ低毒性の新規イミダゾール誘導
体及びその薬理学上許容される塩を提供することである
。

本発明のその他の目的は、トロンボキサンＡ。

及び／または過酸化脂質によって誘発される疾病、例え
ば喘息、血栓症、塞栓痙、動脈硬化症、高血圧、高脂血
症、脳卒中、心筋梗塞、痴呆症、糖尿病等の疾病の予防
・治療剤を提供することである。

〔課題を解決するための手段〕

上記の目的は本発明、すなわち下記■、■および■発明
によって解決される。

■−一般 式式中、Ｒ＋　は水素原子またはエステル残基を、Ｉｎ
は置換されていてもよいインドリンを、Ａは直接結合、
アルキレンまたはアルキレンオキシを、Ｂは直接結合、
アルキレンまたはオキシアルキレンを意味する） で表わされるイミダゾール誘導体〔以下、イミダゾール
誘導体（Ｉ）という〕およびその薬理学上許容される塩
。

■イミダゾール誘導体（１）およびその薬理学上許容さ
れる塩を有効成分とするトロンボキサンＡ。

によって誘発される疾病用予防・治療剤。

■イミダゾール誘導体（１）およびその薬理学上許容さ
れる塩を有効成分とする過酸化脂質によって誘発される
疾病用予防・治療剤。

本明細書において、各記号および各基は次のことを意味
するか、または次のものが例示される。

Ｒ１に関して、エステル残基とは一般式（１）における
カルボキシル基とともにエステルを形成している基であ
り、例えば低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎブチル、ｔ−ブチル
等の炭素数１〜４のもの）、■−アルカノイルオキシア
ルキル、ｌ−アルコキシカルボニルオキシアルキル、フ
タリジル、５−メチル−１，３ジオキソレン−２−オン
−４−イルメチル等が例示される。

ここに１−アルカノイルオキシアルキルにおけるアルカ
ノイル部分の炭素数は通常１〜ｌＯ１好ましくは１〜７
であり、アルキル部分の炭素数は通常１〜３、好ましく
は１または２である。かかる基としては例えば、アセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリル
オキシメチル、１ｓｏ−ブチリルオキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、ｎ−バレリルオキシメチル、２−メ
チルブチリルオキシメチル、１ｓｏ−バレリルオキシメ
チル、ｎ−ヘキサノイルオキシメチル、３−メチルバレ
リルオキシメチル、ネオヘキサノイルオキシメチル、２
−メチルヘキサノイルオキシメチル、２．２−ジメチル
ブチリルオキシメチル、ジエチルアセトキシメチル、ジ
プロピルアセトキシメチル、２゜２−ジメチルバレリル
オキシメチル、ネオヘプタノイルオキシメチル、シクロ
ヘキサンカルボニルオキシメチル、シクロへキシルアセ
トキシメチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニ
ルオキシエチル、１−ｎ−ブチリルオキシエチル、１−
１ｓｏ−ブチリルオキシエチル、ｌ−ｎ−バレリルオキ
シエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１ｉｓｏ−バ
レリルオキシエチル％１　　ｎ−ヘキサノイルオキシエ
チル、ｌ−シクロヘキサンカルボニルオキシエチル等が
挙げられる。

また、１−アルコキシカルボニルオキシアルキル基にお
けるアルコキシ部分の炭素数は好ましくは１〜ｌＯ１よ
り好ましくは１〜７で、アルキル部分の炭素数は、好ま
しくは１〜３、より好ましくは１または２である。かか
る基としては、例えば１−メトキシカルボニルオキシエ
チル、■−エトキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−
プロポキシカルボニルオキシエチル、Ｉ　−４ｓｏ−プ
ロポキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−ブトキシカ
ルボニルオキシエチル、１　　ｊｅｒｋ−ブトキシカル
ボニルオキシエチル、１−ペンチルオキシカルボニルオ
キシエチル、１−シクロへキシルオキシカルボニルオキ
シエチル等が挙げられる。

Ｒ１がエステル残基である場合のエステルとしては、ア
セトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチ
リルオキシメチル、１ｓｏ−バレリルオキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル、■−アセトキシエチル、１−プ
ロピオニルオキシエチル、１−４ｓｏ−ブチリルオキシ
エチル、１−ｎ〜バレリルオキシエチル、１−ｉｓｏ−
バレリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、
フタリジル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１
−シクロへキシルオキシカルボニルオキシエチルおよび
５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４＝イ
ルメチル等が挙げられる。

Ｉｎは次式 （式中、Ｒ１は水素原子またはアルキルを、Ｒ１は水素
原子、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンま
たはアミノを、Ｒ４は水素原子、アルキル、アシル、ア
ルコキシカルボニル、アラルキルを意味する。） で表わされる。

アルキルは鎖状（直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよ
い）、環状のいずれでもよく、好ましくは炭素数１〜１
０の鎖状アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、
５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１ｓｏ−
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル等の直鎖状または分枝鎖状のものが
挙げられ、特に炭素数３〜８の鎖状アルキルが好適であ
る。これらのアルキルの末端に更に、環状アルキルを有
していてもよく、例エバ、シクロプロピルメチル、シク
ロブチルエチル、シクロペンチルメチル等が挙げられる
。また、環状アルキルとしてはシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数３
〜６の環状アルキルが好ましい。

アルコキシは直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよ（、
好ましくは炭素数１〜１５のもの、例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ゛ブトキシ・
１ｓｏ−ブトキシ、５ｅｅ−）゛トキシ、ｔｅｒｔ−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオ
キシ、オクチルオキシ、ノナニルオキシ、デカニルオキ
シ、ウンデカニルオキシ、ドデカニルオキシ、トリデカ
ニルオキシ、テトラデカニルオキシ、ペンタデカニルオ
キシ等が挙げられ、特に炭素数５〜９のアルコキシが好
適であハロゲンとしてはフッ素、塩素、シュウ素、ヨウ
素が例示される。

アミノ基は置換基を有していてもよい、当該置換基はア
ミノ基にモノ置換していてもよく、またジ置換していて
もよい、ジ置換している場合それぞれの置換基は、同一
であっても異なるものであってもよい。当該置換基とし
ては、例えば低級アルキル（直鎖状、分枝鎖状のいずれ
でもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１
ｓｏ−プロピル、ローブチル、１ｓｏ−ブチル等の炭素
数１〜４のものが例示される）、環状アルキル（シクロ
プロピル、シクロブチル等の炭素数３〜６のものが例示
される）、アミノアルキル（ここにアルキル部分は、上
記の低級アルキルと同様のものが例示される）等が例示
される。当該アミノ基は環状アミノ基であってもよく、
かかる環状アミノ基は一個の窒素原子の他に、更に他の
へテロ原子、例えば酸素原子、窒素原子等を有していて
もよく、また低級アルキル等の置換基を有していてもよ
い、環状アミノ基としては、５〜６員環が例示される。

他のへテロ原子の数は０〜ｌである。

上記アミノ基は下式で表わされる基であることが好まし
い。

−Ｎ　（Ｒ，）（Ｒ，） （式中、Ｒ，およびＲｌｌは同一もしくは異なって水素
原子、低級アルキル、アミノアルキル、環状アルキル、
またはＲ１とＲ１が隣接する窒素原子とともに環状アミ
ノを形成し、その場合隣接窒素原子の他に別の窒素原子
、酸素原子等を含んでいてもよい、） Ｒ１およびＲ１に関して、低級アルキルは炭素数１〜４
が好ましく、アミノアルキルにおけるアルキルは炭素数
１〜４が好ましく、環状アルキルは炭素数３〜６が好ま
しい。

当該アミノ基の具体例としては、例えばアミノ、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピ
ルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピ
ペラジニル、メチルピペラジニル、アミノエチルアミノ
等が例示される。

アラルキルとしては、具体的にはベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル等が挙げられる。

アシルとしては脂肪族アシル、芳香族アシルの何れでも
よい、アシルの好適な具体例としては、例えばホルミル
、アセチル、プロピオニル、ブチリル等の炭素数１〜４
の脂肪族アシル（特に、アルカノイル）、ベンゾイル、
フェニルアセチル、シンナモイル等の炭素数７〜１０の
芳香族アシルが例示される。

アルコキシカルボニルにおけるアルコキシ部分はとして
は炭素数１〜４のものが好ましい。

アルキレンおよびオキシアルキレンにおけるアルキレン
部分は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、例え
ばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン
、メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、ジメ
チルメチレン、ジメチルエチレン等の炭素数１〜５のも
のが例示される。当該アルキレンは置換されていてもよ
く、置換基としては、例えばフェニル、ベンジル、フヱ
ネチル、アリル等が例示される。

一般式（１）において、インドリン骨格上に置換される
Ｒ２およびＲ３の置換数は、好ましくは無置換または１
〜３個であり、更に好ましくは、無置換または１〜２個
であり、当該置ｔｉ基は同−又は異なるものである。

また、本発明のイミダゾール誘導体Ｎ）およびその薬理
学上許容される塩は、一般式（１）中でＩｎで表される
インドリン骨格の２位あるいは３位にＲ１、ＡまたはＢ
が置換されている場合、光学異性体が存在するが当該各
光学異性体も本発明に包含される。

本発明のイミダゾール誘導体（１）の薬理学上許容され
る塩としては、塩酸、シュウ化水素酸、硫酸等の無機酸
及び酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、
メタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩あるいはナト
リウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム等の金泥
との塩、グリシン、アラニン等のアミノ酸との塩等が例
示される。

本発明のイミダゾール誘導体（１）およびその薬理学上
許容される塩は極めて強い薬理活性を有するものである
０例えば、Ｒ１が水素、メチル、エチル、Ａは直接結合
、メチレン、エチレンおよびエチレンオキシ、Ｂはメチ
レン、エチレン、トリメチレンおよびオキシメチレンで
あり、インドリンは無置換であるか、２−メチル体であ
るイミダゾール誘導体（１）およびその薬理学上許容さ
れる塩はより顕著な活性を有するので好ましい化合物で
ある。

本発明のイミダゾール誘導体（１）およびその薬理学上
許容される塩としては、とりわけ次の骨格を有する化合
物が特に好ましい。

（ＪＨｇ）ｎｃＯＯＲ’ （式中、ｍおよびｎはそれぞれ１〜３の整数を、Ｒ１は
水素原子またはエステル残基を示し、インドリン骨格上
に炭素数１〜ｌＯのアルキル、炭素数１−１５のアルコ
キシから選ばれる少なくとも１つの置換基を有していて
もよい） で表わされるイミダゾール誘導体（Ａ）、そのエステル
またはその薬理学上許容される塩。

本発明の化合物としては、好適には次の化合物が例示さ
れる。

＄３−（（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）＝１
−インドリン酪酸 ＊３−（（Ｉｆ（−イミダゾール−Ｉ−イルメチル）＝
１−インドリン酪酸エチルエステル ＄３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル
）−］−インドリン酢酸 ＊３−　（２−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）エ
チルゴー１−インドリン酢酸エチルエステル＊３−　（
２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１−
インドリンプロピオン酸＊３−　（２−（ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イル）エチル〕−１−インドリンプロピオ
ン酸エチルエステル ＊３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル
〕−１−インドリン酪酸 ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−１−インドリン酪酸エチルエステル＊３−　（２
−（ＩＨ〜イミダゾール−１−イル）プロピルクー１−
インドリン酢酸 ＊３−　［２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロ
ピル〕−１−インドリン酢酸エチルエステル ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル）−５−メトキシ−１−インドリン酢酸＊３−　（２
−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル〕−５−メ
トキシー１−インドリン酢酸エチルエステル ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−５−メトキシー１−インドリンプロピオン酸 ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル］−５−メトキシー１−インドリンプロピオン酸エチ
ルエステル ＊５−エトキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１
−イル）エチルゴー１−インドリン酢酸＊５−エトキシ
−３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル
〕−１−インドリン酢酸エチルエステル ＊５−エトキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１
−イル）エチル）−１−インドリンプロピオン酸 ＊５−エトキシ−３−（２−（ｌ　Ｈ−イミダゾール−
１−イル）エチル〕−１−インドリンプロピオン酸エチ
ルエステル ＊３−　（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−５−プロポキシー１−インドリン酢酸 ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルツー５−プロポキシ−１−インドリン酢酸エチルエス
テル ＊３−（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチル
〕−５−プロポ牛シー１−インドリンプロピオン酸 ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−５−プロポキシー１−インドリンプロピオン酸エ
ステル ＊５−ブトキシ−３−［２−（ＬＨ−イミダゾール−１
−イル）エチル］−１−インドリン酢酸＊５−ブトキシ
−３−（２−（Ｉｆ（−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−１−インドリン酢酸エチルエステル ＊５−ブトキシ−３−（２−（ＬＨ−イミダゾール−１
−イル）エチルツー１−インドリンプロピオン酸 ＊５−ブトキシ−３−（２−（ＬＨ−イミダゾール−１
−イル）エチル〕−１−インドリンプロピオン酸エチル
エステル ＊３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル
］−５−ペンチルオキシ−１−インドリン酢酸 ＊３−　（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル］−５−ペンチルオキシ−１−インドリン酢酸エチル
エステル ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−５−ペンチルオキシ−１−インドリンプロとオン
酸 ＊３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル
〕−５−ペンチルオキシ−１−インドリンプロピオン酸
エチルエステル ＊５−へキシルオキシ−３−（２−（ＩＨ〜イミダゾー
ル−１−イル）エチルゴー１−インドリン酢酸 ＊５−へキシルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）エチル〕−１−インドリン酢酸エチルエ
ステル ＊５−へキシルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）エチルツー１−インドリンプロピオン酸 ＊５−へキシルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）エチル）−１−インドリンプロピオン酸
エチルエステル ＊５−へブチルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）エチル］−１−インドリン酢酸 ＊５−へブチルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダシ−
ルー１−イル）エチル〕−１−インドリン酢酸エチルエ
ステル ＊５−へブチルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダソー
ル−ｌ−イル）エチル〕−１−インドリンプロピオン酸 ＊５−へブチルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダソー
ル−ｌ−イル）エチル］−１−インドリンプロピオン酸
エチルエステル ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルツー５−オクチルオキシ−１−インドリン酢酸 ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルツー５−オクチルオキシ−１−インドリン酢酸エチル
エステル ＊３−　（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルツー５−オクチルオキシ−１−インドリンプロピオン
酸 ＊３−　（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルツー５−オクチルオキシ−１−インドリンプロピオン
酸エチルエステル ＊３−Ｃ（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチルツー
５−オクチルオキシ−１−インドリンプロピオン酸 ＄３−（（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
５−オクチルオキシ−１−インドリンプロピオン酸エチ
ルエステル ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルツー４−ノナニルオキシ−１−インドリン酢酸 ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル］−４−ノナニルオキシ−１−インドリン酢酸エチル
エステル ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル］−４−ノナニルオキシ−１−インドリンプロピオン
酸 ＊３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル
ツー４−ノナニルオキシ−１−インドリンプロピオン酸
エチルエステル ＄３−（（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）メチル）−
４，−ノナニルオキシ−１−インドリンプロピオン酸 ＊３−（（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−
４−ノナニルオキシ−１−インドリンプロピオン酸エチ
ルエステル ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルゴー５−ノナニルオキシ−１−インドリン酢酸 ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルゴー５−ノナニルオキシ−１−インドリン酢酸エチル
エステル ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルゴー５−ノナニルオキシ−１−インドリンプロピオン
酸 ＊３−　（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルゴー５−ノナニルオキシ−１−インドリンプロピオン
酸エチルエステル ＊３−　（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルゴー６−ノナニルオキシ−１−インドリン酢酸 ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルゴー６−ノナニルオキシ−１−インドリン酢酸エチル
エステル ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルゴー６−ノナニルオキシ−１−インドリンプロピオン
酸 ＊３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル
ゴー６−ノナニルオキシ＝１−インドリンプロピオン酸
エチルエステル ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−７−ノナニルオキシ−１−インドリン酢酸 ＊３−　（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−７−ノナニルオキシ−１−インドリン酢酸エチル
エステル ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−７−ノナニルオキシ−１−インドリンプロピオン
酸 ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−７−ノナニルオキシ−１−インドリンプロピオン
酸エチルエステル ＊５−デカニルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）エチル〕−１−インドブン酢酸 ＊５−デカニルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾー
ル−ｌ−イル）エチルツー１−インドリン酢酸エチルエ
ステル ＊５−デカニルオキシ−３−（２−（ＬＨ−イミダソー
ル−１−イル）エチルツー１−インドリンプロピオン酸 ＊５−デカニルオキシ−３−（２−（Ｉ　Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）エチルクー１−インドリンプロピオン
酸エチルエステル ＊５−ドデカニルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル）エチル）−１−インドリン酢酸 ＊５−ドデカニルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミタソ
ールーＩ−イル）エチルツー１−インドリン酢酸エチル
エステル ＊５−ドデカニルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル）エチルツー１−インドリンプロピオン
酸 ＊５−ドデカニルオキシ−３−（２−（Ｉ　Ｈ−イミダ
ソール−１−イル）エチルクー１−インドリンプロピオ
ン酸エチルエステル ＊５−シクロヘキシルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミ
ダゾールー１−イル）エチルゴー１−インドリン酢酸 ＊５−シクロヘキシルオキシ−３−（２−（ＬＨ−イミ
ダゾール−ニーイル）エチル〕＝１−インドリン詐酸エ
チルエステル ＊５−シクロヘキシルオキシ−３−（２−（ＬＨ−イミ
ダゾール−１−イル）エチルツー１−インドリンプロピ
オン酸 ＊５−シクロヘキシルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミ
ダゾール−１−イル）エチルクー１−インドリンプロピ
オン酸エチルエステル ＊５−ベンジルオキシ−３−（２−（ＬＨ−イミダゾー
ル−１−イル）エチルゴー１−インドリン酢酸 ＊５−ベンジルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）エチル）−１−インドリン酢酸エチルエ
ステル ＊５−ベンジルオキシ−３−（２−（Ｉ　Ｈ−イミダゾ
ール−１酸 ＊５−ベンジルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）エチルクー１−インドリンプロピオン酸
エチルエステル ＊３−　Ｃ２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルツー５−フヱネチルオキシ−１−インドリン酢酸 ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルゴー５−フェネチル芽キシ−１−インドリン酢酸エチ
ルエステル ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−Ｉ−イノリエチ
ル〕−５−フェネチルオキシ−１−インドリンプロピオ
ン酸 ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−５−フェネチルオキシ−１−インドリンプロピオ
ン酸エチルエステル ＊５−ヒドロキシ−３−（２−（ＬＨ−イミダゾール−
１−イル）エチルゴー１−インドリン酢酸 ＊５−ヒドロキシ−３−（２−（１１（−イミダゾール
−１−イル）エチルツー１−インドリン酢酸エチルエス
テル ＊５−ヒドロキシ−３−Ｃ２−（ＩＨ−イミダゾール−
１−イル）エチルツー１−インドリンプロピオン酸 ＊５−ヒドロキシ−３−（２−（ＬＨ−イミダゾール〜
！−イル）エチルクー１−インドリンプロピオン酸エチ
ルエステル ＊５−アリルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）エチル）−１−インドリン酢酸 ＊５−アリルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）エチルツー１−インドリン酢酸エチルエス
テル ＊５−アリルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）エチル〕−１−インドリンプロピオン酸 ＊５−アリルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）エチル〕−１−インｌ’　ＩＪンブロピオ
ン酸エチルエステル ＊３−　（２−（１Ｍ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル）−５−メチル−１−インドリン酢酸＊３−　Ｃ２−
（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチルツー５−メチ
ル−１−インドリン酢酸エチルエステル ＊３−　（２−（１１（−イミダゾール−１−イル）エ
チル］−５−メチルー１−インドリンプロピオン酸 ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルゴー５−メチル−１−インドリンプロピオン酸エチル
エステル ＊３−（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチル
〕−５−プロピルー１−インドリン酢酸＊３−　（２−
（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル〕−５−プロ
ピルー１−インドリン酢酸エチルエステル ＊３−　（２−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）ｘ
チル〕−５−プロピル−１−インドリンフ”。

ピオン酸 ＊３−　（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル］−５−プロピルー１−インドリンプロピオン酸エチ
ルエステル ＊３−（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチル
］−５−ブチルー１−インドリン酢酸＊３−　（２−（
ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−ブチル
−１−インドリン酢酸エチルエステル ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルツー５−ブチル−１−インドリンプロピオン酸 ＊３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル
）−５−７’チル−１−インドリンプロピオン酸エチル
エステル ’に３−（２＝（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−５−ベンチルー１−インドリン酢酸＊３−　（２
−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル〕−５−ペ
ンチルー１−インドリン酢酸エチルエステル ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−５−ペンチルー１−インドリンプロピオン酸 ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル］−５−ベンチルー１−インドリンプロピオン酸エチ
ルエステル ＊３−　（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルゴー５−ヘキシル−１−インドリンプロピオン酸 ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−５−へキシル−１−インドリンプロピオン酸エチ
ルエステル ＊３−　（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル］−５−オクチルー１−インドリン酢酸＊３−　（２
−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル〕−５−オ
クチルー１−インドリン酢酸エチルエステル ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−５−オクチルー１−インドリンプロピオン酸 ＊３−（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチル
〕−５−オクチルー１−インドリンプロピオン酸エチル
エステル ＊５−シクロペンチル−３−（２−（Ｉ　Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）エチルツー１−インドリン酢酸 ＊５−シクロペンチル−３−（２−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）エチル）−１−インドリン酢酸エチルエ
ステル ＊５−シクロペンチル−３−（１−（Ｉ　Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）エチル〕−１−インドリンプロピオン
酸 ＊５−シクロペンチルー３＝　（２−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル）エチル〕−１−インドリンプロピオン
酸エチルエステル ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−５−メトキシー２−メチル−１−インドリン酢酸 ＊３−　（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルツー５−メトキシ−２−メチル−１−インドリン酢酸
エチルエステル ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルツー５−メトキシ−２−メチル−１−インドリンプロ
ピオン酸 ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ルツー５−メトキシ−２−メチル−１−インドリンプロ
ピオン酸エチルエステル ＊３−（（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
２−メチルー５−プロポキシ−１−インドリン酢酸 ＊３−［（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
２−メチルー５−プロポキシ−１−インドリン酢酸エチ
ルエステル １３−（（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
２−メチルー５−プロポキシ−１−インドリンプロピオ
ン酸 ＄３−（（［Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルツー
２−メチル−５−プロポキシ−１−インドリンプロピオ
ン酸エチルエステル ＊３−〔（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−
２−メチルー５−ペンチルオキシ−１インドリン酢酸 ＄３−（（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−
２−メチルー５−ペンチルオキシ−１−インドリン酢酸
エチルエステル ＊３−（（１）ｆ−イミダゾール−１−イル）メチル〕
−２−メチルー５−ペンチルオキシ−１−インドリンプ
ロピオン酸 ＊３−　（（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）メチル〕
−２−メチルー５−ペンチルオキシ−１−インドリンプ
ロピオン酸エチルエステル＊３−　（２−（ＬＨ−イミ
ダゾール−１−イル）エチル〕−６−メドキシー５−ペ
ンチルオキシ−１−インドリンプロピオン酸 ＄３−（（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−
２−メチル−６−メドキシー５−ペンチルオキシ−１−
インドリンプロピオン酸＄３−（（ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）メチルクー５−ペンチルオキシ−１−イン
ドリン酪酸 ＄３−（（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）メチル）−
５−ペンチルオキシ−１−インドリン酪酸エチルエステ
ル ＄３−（３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロピ
ルツー５−ペンチルオキシ−１−インドリン酢酸 ＊３−　（３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロ
ピル〕−２−メチルー５−ペンチルオキシ−１−インド
リン酢酸エチルエステル ＄３−（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチル
）−４，６−シメチルー５−ベンチルオ牛シー１−イン
ドリンプロピオン酸 ＝３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル）−２，４，６−）ツメチル−５−ペンチルオキシ−
１−インドリンプロピオン酸＄３−（（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル）−２，４，６−ドリメチルー
５−ペンチルオキシ−１−インドリンプロピオン酸 ＊３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−５−インドリンカルボン酸 ＊４−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エトキ
シツー１−インドリン酢酸 ＊４−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エト
キシツー１−インドリン酢酸エチルエステル ＄５−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−１−
インドリン酢酸 ＊５−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−１−
インドリン酢酸エチルエステル １．５−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エト
キシツー１−インドリン酢酸 ＊５−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エト
キシツー１−インドリン酢酸エチルエステル ＊５−　（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕−１−インドリンカルボン酸＊５−　（２−（Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ〕−１−インド
リンカルボン酸エチルエステル ＊５−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕−１−インドリンプロピオン酸＊５−　（２−（
ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エトキシ〕−１−イン
ドリンプロピオン酸エチルエステル ＊１−　（２−（ＩＨ−イミダゾ−・ルー１−イル）エ
トキシクー１−インドリン酢酸 ＊７−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ）−１−インドリン酢酸メチルエステル ＊７−　Ｃ２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ］−１−インドリンプロピオン酸＊７−　（２−（
ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］−１−イン
ドリンプロピオン酸メチルエステル ＊　［１−（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エ
チル〕インドリンー５−イルオキシ〕酢酸＊　（１−（
２−（ＩＴ（−イミダゾール−１−イルエチル〕インド
リンー５−イルオキシ〕酢酸メチルエステル ＊　（１−（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エ
チル］インドリンー４−イルオキシ〕酢酸＊　（１−（
２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル〕インド
リンー４−イルオキシ〕酢酸メチルエステル ＊　（５−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）インドリ
ン−１−イル〕酢酸 ＊　（５−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）インドリ
ン−１−イル〕酢酸エチルエステル＄１−（２−（ＩＨ
−イミダゾール−１−イル）エチル〕−３−インドリン
酢酸 ＊１−　Ｃ２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−３−インドリン酢酸メチルエステル＊５−　（２
−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エトキシ〕−２−
メチルー１−インドリン酢酸＊５−　（２−（ＩＨ−イ
ミダゾール−１−イル）エトキシ〕−２−メチルー１−
インドリン酢酸メチルエステル ＊５−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕−２−メチルー１−インドリンカルボン酸 ＊５−　（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エト
キシツー２−メチル−１−インドリンカルボン酸エチル
エステル およびこれら化合物の薬理学上許容される塩。

本発明のイミダゾール誘導体（１）およびその薬理学上
許容される塩は、例えば次の方法により製造できる。

方法１ 式（１）において、インドリン骨格の１位に、−ＢＣＯ
ＯＲ’が置換されている化合物は次の方法で製造できる
。

式 （式中、Ａ、Ｉｎは前記と同意義） で表される化合物（［［［）と式 ％式％（） （式中、Ｘはアミノ基と反応性の基を示し、Ｂ。

Ｒ１は前記と同意義） で表される化合物（ＩＶ）とを、好ましくは塩基の存在
下に反応させる方法。

Ｘに関してアミノ基と反応性の基とはハロゲン、アルカ
ンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシであり
、具体的には塩素、シュウ素、ヨウ素、メタンスルホニ
ルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｐ−）ルエンスル
ホニルオキシ等が挙げられる。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチル
アミン等が挙げられる。

当該反応は適当な溶媒の存在下に好適に進行する。溶媒
は本反応を阻害しないものであればよく、例えば、メタ
ノール、エタノール、プロパツール、イソプロパツール
、エチレングリコール等のアルカノール類、エチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類
、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、水、ピ
リジン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢
酸、ベンゼン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は通常
−１０〜１５０°Ｃ程度、好ましくは０〜１２０°Ｃ程
度である。反応時間は反応が完結するまで通常０．５〜
３０時間である。

原料化合物（ＩＩＩ）は、例えば下式で示される方法で
製造できる。

Ｎｏ−Ａ−Ｉｎ−ｔｌ　　−一→ｆ（Ｏ−Ａ−Ｉｎ−Ｒ
’　−一→（■）とし、更に、イミダゾールと反応させ
て化合物（■）とした後、脱保護して化合物（Ｉｌｌ）
が製造される。

上記のアミノ基の保護基としては、自体既知のものを使
用すればよく、例えばｔ−ブトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ホルミル、アセチル、トリチル、ベンジ
ル等が挙げられる。

なお、方法１において式（Ａ）で表わされる化合物を製
造する場合には、化合物（［［［）、（Ｖ）、（Ｖｌ）
、（■）、（■）としてそれぞれ下式で表わされる化合
物を使用すればよい。

（ＩＩ［） （上記式中、Ｒ５はアミノ基の保護基を意味し、Ａ、Ｉ
ｎおよびＸは前記と同意義） 化合物（Ｖ）を公知の方法〔たとえば、Ｇ、　Ｗ。

Ａｎｄｅｒｓｏｎ、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ＋ｗ、　Ｓ
ｏｃ、、　？９＋　６１８０（１９５７）　）に準じて
化合物（Ｖｌ）とした後、ヒドロキシ基を公知の方法〔
例えば、Ｊ、　Ｇ、　Ｇａ１ｚａｄａ、Ｏｒｇ、５ｙｎ
ｔｈ、＋５４．６３（１９７４）　）に準じてＸ−基に
変換して化合物占・ 方法２ 式（１）において、インドリン骨格の１位に、−Ｂ　−
Ｃ０ＯＲ＋が置換されてる化合物は、例えば次の方法で
製造される。

前記化合物（ＩＩＩ）と一般式 （式中、Ｒｈ　、Ｒ’＋　、Ｒ＠は、それぞれ水素原子
または低級アルキルを示し、Ｒ１は前記と同意義）で表
される化合物（ＩＸ）とを反応させる方法。

当該反応は適当な溶媒の存在下に好適に進行する。溶媒
としては本反応を阻害しないものであればよく、例えば
メタノール、エタノール、プロパツール、酢酸、ピリジ
ン等が挙げられ・る。反応温度は１０〜１５０　’Ｃ程
度であり、反応時間は通常１〜２５時間である。化合物
（ＩＩ）　１モルに対して化合物（ＩＸ）を１〜１０モ
ル用いることが好ましい。

方法３ ＩＯ−Ａ−Ｉｎ−Ｂ−ＣＯＯＲ’　　　　　Ｘ−へ−Ｉ
ｎ−Ｂ−ＧＯＯＲ’（１） （式中、Ａ、Ｉｎ、Ｂ、Ｒ’　、およびＸは前記と同意
義） 化合物（×）のヒドロキシ基を公知の方法〔例えば、Ｊ
、Ｇ、Ｇａ１ｚａｄａ、Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈ、、５４．
６３　（１９７４）　）に準じてＸ−基に変換して化合
物（Ｘｌ）に導き、当該化合物を更に、イミダゾールと
反応させて化合物（１）を製造する方法。

化合物（ＸＩ）とイミダゾールとの反応は適当な溶媒の
存在下に好適に進行する。溶媒は本反応を阻害しないも
のであればよく、例えばメタノール、エタノール、プロ
パツール、イミダゾ−ル等のアルカノール類、エチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、水、
ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、酢酸、ベンゼン、アセトニトリル、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル等が挙げられる。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチル
アミン等が挙げられる。

室温から溶媒の沸点までの温度で１〜４８時間で進行す
る。

なお、方法３において式（Ａ）で表わされる化合物を製
造する場合には、化合物（Ｘ）および（ＸＩ）として、
それぞれ下式で表わされる化合物を使用すればよい。

式 ％式％ 式（１）においてインドリン骨格上に置換基としてアル
コキシを有するイミダゾール誘導体Ｎ）の場合、次の方
法でも製造できる。

式 （式中、Ｒ言は前記と同意義） で表わされる化合物（ＸＩＩ）と式 ％式％（） （Ｙはヒドロキシルと反応性の基を、Ｒ３はアルキルを
意味する） で表わされる化合物（ＸＩ［［）とを塩基の存在下に反
応させる方法。

Ｙに関してヒドロキシルと反応性の基とはハロゲン、ア
ルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシで
あり、具体的には塩素、シュウ素、ヨウ素、メタンスル
ホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｐ−）ルエン
スルホニルオキシ等が挙げられる。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチル
アミン等が挙げられる。

当該反応は適当な溶媒の存在下に好適に進行する。溶媒
は本反応を阻害しないものであればよく、例えば、メタ
ノール、エタノール、プロパツール、イソプロパツール
、エチレングリコール等のアルカノール類、エチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類
、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、水、ピ
リジン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢
酸、ベンゼン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、酢酸エチル等が挙げられる。反応温度は通常
−１０〜１５０　’Ｃ程度、好ましくは０〜１２０°Ｃ
程度である。反応時間は反応が完結するまで通常０．５
〜３０時間である。

なお、方法４において式（Ａ）で表わされる化合物を製
造する場合には化合物（ＸＩＴ）として下式で表わされ
る化合物を使用すればよい。

イミダゾール誘導体（１）および薬理学上許容される塩
は自体既知の手段によって製造される。

また、イミダゾール誘導体（１）においてカルボキシル
基を有する化合物またはその塩は自体既知の手段にてエ
ステル体に、また、エステル体は自体既知の手段にてカ
ルボキシル基を有する化合物またはその塩とすることが
できる。

イミダゾール誘導体（１）並びにその薬理学上許容され
る塩は自体公知の分離精製手段、例えば、抽出、クロマ
トグラフィー、再結晶等の手段を用いることによって任
意の純度として採取することができる。

〔作用・効果〕

イミダゾール誘導体（Ｉ）およびその薬理学上許容され
る塩は、ヒト、イヌ、ウマ、ラット、マウス等の補乳動
物に対して過酸化脂質生成抑制作用およびトロンボキサ
ンＡ２合成酵素阻害作用に起因する血小板凝集抑制作用
および血管拡張作用等の優れた薬理作用を示し、しかも
低毒性である。

よって、喘息、血栓症、塞栓症、動脈硬化症、高血圧、
心筋梗塞、狭心症、腎炎、脳卒中、虚血性脳循環障害等
の予防・治療剤として有用である。

本発明のイミダゾール誘導体（１）およびその薬理学上
許容される塩は公知の方法で通常の配合剤と共に、例え
ば錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、層剤また
は注射剤等の形態に製剤化されて経口的または非経口的
に投与できる。投与量は疾患の種類、症状、体重、年令
、性別等によって変わりうるものであり喘息、血栓症、
塞栓症、高血圧、心筋梗塞、狭心症、腎炎、脳卒中、虚
血性脳循環障害等の治療に対して成人１日あたり通、常
１〜５００ｍｇである。

以下にイミダゾール誘導体（１）およびその薬理学上許
容される塩の有効性を示す薬理試験の結果を示す。

実験例１（血小板凝集抑制作用） ＮＫＫ−へマドレーサー（トルバイオサイエンス）を用
いてウサギの多血小板血漿（ＰＰＰ）の血小板凝集を測
定した。ずなわち、ＰＲＰ２００μ２を用い、３７°Ｃ
Ｃ１１Ｏ００ｒｐ攪拌下に被験薬物ないし溶媒を添加し
１分後に凝集惹起剤を加え血小板凝集、の結果生じる透
過度変化を測定記録した。凝集惹起剤としてアラキドン
酸（０，１ｍＭ）を用いた。

実験例２　（ＬＡＳＳ生成の測定） Ｌ　Ａ　Ｓ　Ｓ　（Ｉａｂｉｌｅ　ａｇｇｒｅｇａｔｉ
ｏｎ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｓｕｂｓｔａｎｃｅ）生
成用ＷＰＳ（洗浄血小板浮遊液）にアラキドン酸０．１
ｍＭを加え、３７°Ｃ，１０００ｒｐ＋ｗ　ＦＲ拌上下
１分間インキュベートＬＡＳＳを生成させた。このＷＰ
３２２μ２を予めＮＫＫ−へマドレーサーにセットし、
インドメタシン（１０−’Ｍ）を処置した凝集測定用Ｗ
Ｐ３２００μβ中に添加し、ＬＡＳＳ凝集を測定した。

被験薬物ないし溶媒をＬＡＳＳ生成用ｗｐｓに加えＬＡ
ＳＳ生成に対する効果を測定した。

実験例３（化学的安定ラジカルＤＰＰＨ還元作用）Ｄ　
Ｐ　Ｐ　Ｈ（１，１−Ｄｉｐｈｅｎｙｌ−２−ｐｉｃｒ
ｙｌ　ｈｙｄｒａｚｉｎｅ）０．１ｍＭエタノール溶液
に被験薬物あるいは溶媒をｌ／１００容量添加し、室温
下２０分放置後の５１７ｎｍにおける吸光度を測定した
。

実験例４（ラット脳過酸化脂質生成抑制作用）体重約３
００ｇの雄性ラットにベントパルビタールナトリウム１
００■／ｋｇを腹腔内投与し、麻酔上放血致死させ、大
脳を摘出した。これを水冷した生理食塩水で洗い、かる
く水分を拭って秤量し、重量の５倍量の５０　ｍＭ　Ｐ
ｈｏｓｐｈａｔｅ−ｓａｌｉｎｅｂｕｆｆｅｔ＜ｐＨ１
，４）を加え、氷冷下目ｔｒａ−ｄｉｓｐｅｒｓｅｒに
て懸濁し、４　’Ｃにて１３００ｇ、１０分間遠心分離
した。この上清を先の緩衝液で５倍希釈し、これを測定
用の懸濁液とした。

被験薬物を１／１００容景加えた懸濁液を３７゛Ｃで３
０分間温装（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）　Ｌ／、生成する
過酸化脂質量をＭＤＡ産生量として測定した。なお、Ｍ
ＤＡの定量は、Ｓｍ１ｔｈ　らの変法により行い、ＴＢ
Ａ反応生成物の５３２ｎｍにおける吸光度を測定した。

〔双下奈白〕

表１．（実験結果）ＩＣ５゜（Ｘ　１０−’Ｍ）ＲＩＡ
Ｋｉｔにより定量した。

注：ＩＣ，。が１０−’Ｍ以上のものについては、１０
−’Ｍ処置時の抑制率を（）内に示した。

実験例５　（ＴＸＢ、の定量） 被検薬物を雄性ラットに経口投与し、１時間後にエーテ
ル麻酔下、腹部大動脈よりポリエチレンチューブを介し
て採血した。採血した血液を直ちに３７°Ｃで９０分間
インキエベートした後、分離した血清より”ｒｘＢｚを
抽出しＴＸＢ、、〔３Ｈ〕〔実施例］ 以下、実施例をもって本発明をより詳細に説明するが、
本発明はこれらによって制限されるものではない。

実施例ｌ ３−（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチル］
−１−インドリンプロピオン酸エチルエステル ３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル〕
インドリン３０　ｇ　（０，１，４１ｍｏｌ）を酢酸６
００　ｄに溶解し、アクリル酸エチル７５ｄ　（０，６
４１ｍｏｌ）を加え室温にて２４時間攪拌する。酢酸を
減圧上濃縮し２Ｎ水酸化ナトリウムを加えアルカリ性と
し酢酸エチルにて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
、無水芒硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られる
油状物をシリカゲルカラムにて精製すると油状の標題化
合物３８ｇを得る（収率８６％）。

得られた化合物の物性は以下の通りである。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　ｃｍ−’：　２９８０．２９４０
．１７３０．１６０５Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐ
ｍ： 実施例２ ３−　（２−（ＬＨ−イ エチル）−１−インドリ ３−　［２−（ＩＨ−イ エチル］−１−インドリ ミダゾール−１−イル） ンブロピオン酸 ミダゾール−１−イル） ンプロピオン酸エチルエ ステル３Ｂｇに９５％エタノール６００威を加え溶解す
る。水酸化カリウム（分子１５６．１１）５６ｇを加え
５０〜６０’Ｃにて２時間攪拌し、エタノールを減圧上
留去する。水６００−を加え酢酸エチル７００ｄにて２
回洗浄し、水層（ｐＨ９）を１０％クエン酸にてｐＨ５
とし食塩飽和にしてクロロホルム７００ｄにて３回抽出
する。有機層を無水芒硝にて乾燥後減圧上溶媒を留去し
、得られる油状残渣をエタノール１４０ｄに加温溶解し
放冷後冷蔵装置する。Ｆｒ出する粗結晶を濾取しメタノ
ール１８０ｄにて再結晶を行い融点１３８〜１４１″Ｃ
の標題化合物１６．２ｇ（収率４０％）を得る。

得られた化合物の物性は以下の通りである。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−’　：　３１２０．２４
５０．１９６０．１７００゜６００ ６．１５　（ＩＨ，ｂら　−ＣＯ，Ｉ１）。

１．２６　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．０１１ｚ、　　
−ＣＤ５）実施例３ ３−　（２−（ＩＨ−イミ、ダシ−ルーｌ−イル）エチ
ル〕−１−インドリン酢酸エチルエステル３−　（２−
（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル〕インドリ７
９７４ｍｇ　（４，５７ｍｍｏｌ）をアセトン２０ｄに
溶解し、室温にてブロモ酢酸エチル（分子量１６７．０
０）１．１４ｇ　（６，８３ｍＭ）と炭酸カリウム（分
子１１３８．２１）　１．２６ｇ　（９，１２ｍＭ）を
加え１７時間攪拌する。アセトンを減圧上留去し、酢酸
エチル１５０ｍを加え水ｉ００！Ｒ１にて３回、飽和食
塩水１００ｄにて１回洗浄する。

無水芒硝にて乾燥後減圧下溶媒を留去し、得られる油状
残渣をシリカゲルカラムにて精製し、標題化合物０．３
７　ｇを油状物として得る（収率２７％）。

得られた化合物の物性は以下の通りである。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’；　３３８０．２９４０．
１７４５．１６０５゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＯＣｌコ）δｐ
ｐｍ　：実施例４ ３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル
〕−１−インドリン酢酸ナトリウム３−　（２−（ＩＨ
−イミダゾール−１−イル）エチル〕−１−インドリン
酢酸エチルエステル８５２１１ｇ　（′２．８５ｍｓ＋
ｏｌ）を９５％エタノール２０ｄに溶解し、水酸化カリ
ウム（分子量５６．１１）１９０ｍｇ　（２，８８＋ｍ
Ｍ）を加え６０°Ｃにて１時間攪拌する。水８０ｄと酢
酸エチル１２０ｄを加えて抽出し水層（ｐＨ）を１０％
クエン酸にてｐＨ５としクロロホルムにて洗浄する。水
層を飽和重曹水にてｐＨ８とし、ＸＡＤ−ｎカラムにて
精製、得られた油状残渣をクロロホルム−エチルエーテ
ル−メタノールの混合溶媒にて固形化し、標題化合物２
７０端ｇを得る（収率３２．３％）。

得られた化合物の物性は以下の通りである。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　３４００．１６０５
゜Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄりδｐｐｍ：実施例５ ３−　（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチル
〕−５−インドリンカルボン酸・２塩酸塩（ａ）３−（
２−ブロムエチル＞　−ｉ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−５−インドリンカルボン酸エチルエステル ｌ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）　−３−（２
−ヒドロキシエチル）−５−インドリンカルボン酸エチ
ルエステル５．０　ｇ　（１４，９ｍｍｏｌ）および四
臭化炭素９．９　ｇ　（２９，８ｍ５ｏｌ）をアセトニ
トリル１００ｍに溶解し、窒素気流下でトリフェニルフ
ォスフイン４．７　ｇ　（１７，９１１１１１０１）を
分割添加する。

室温（２０’Ｃ）で２時間攪拌後、アセトニトリルを減
圧上濃縮する。ベンゼン５００ｄ、水５００ｄにて抽出
後、有機層を飽和食塩水２００ｍで洗浄、芒硝乾燥後、
溶媒を減圧上留去、残渣をシリカゲルカラムで精製し、
油状物４．Ｏｇを得る（収率６４．５％）。

４ら）ｌ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−１
：２−　（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチルクー
５−インドリンカルボン酸エチルエステル（ａ）からの
油状物４．０　ｇ　（９，６６ｍｍｏｌ）およびイミダ
ゾール６、６　ｇ　（９６，６ａ＋ｍｏｌ）をアセトン
２０〇−に溶解し、炭酸カリウム５．３ｇ　（３８，６
ｍ＋＊ｏｌ）を加え４時間還流する。アセトンを減圧留
去後、酢酸エチル３００ｄ、水３００ｍにて抽出し有機
層をさらに水２００ｄ、飽和食塩水２００ｄで順次洗浄
する。芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲル
・カラムで精製し油状物３．７ｇを得る（収率定量的）
。

（Ｃ）　　標題化合物 ら）からの油状物３．２　ｇ　（８，３０ｍｍｏ１）を
９５％エタノール３０ｍ２に熔解し、水酸化カリウム１
．６４ｇを加え６０°Ｃにて６時間攪拌する。エタノー
ルを減圧留去後得られた残渣を水５０ｍに溶解、５％ク
エン酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出する。芒硝乾
燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラ
ムで精製し油状物１．４．　ｇを得る。

この油状物をクロロホルム３０−にＮＭしＩＯＮ塩酸エ
タノール溶’ｔ＆　２．　Ｏｙｄｌを加え室温で２時間
攪拌する。析出した結晶を濾取、エタノールより再結し
融点２０９〜２１１°Ｃの標題化合物０．８０　ｇを得
る。

得られた化合物の物性は以下の通りである。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−’　：１７１０゜’　Ｈ
−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−０６）　　δｐｐｍ：１．８
０〜３．００　（２Ｈ，ｍ、　−ｃ、Ｈｃｕｔ−イミダ
ゾール）。

３．０５〜４．０５　（３１（、ｍ、　　インドリン２
，３位■）。

４．４０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ＋　−ＣＨｔＣｉ
ｊｌ−イミダゾール）７．０８　’（１１，ｄ、　Ｊ＝
９Ｈｚ、　インドリンフ位Ｈ）。

７．４０〜８．００　（４Ｈ，鋼、インドリン４．６位
Ｈ。

イミダゾール４，５位１１）。

９．２５　（Ｉｌｌ、　ｓ、　イミダゾール２位Ｈ）９
．０〜１２．０　（４ｔｌ、　ｂｒ　　ＣＯ２＋１．　
Ｎｉ＋、　２ＨＣ１）実施例６ ５−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−１−イ
ンドリン酢酸エチルエステル （ａ）　　１−　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
５−ヒドロキシメチルインドリン ５−エトキシカルボニルインドリン１９．０ｇ（０、０
９９ｍｏｌ）を乾燥ベンゼン２００　ｒｎｌに溶解し、
窒素気流下、ジイソブチルアルミニウム・ハイドライド
（ＤＴＢＡＨ）の０．１　Ｍ溶液１５１　（０，１５Ｍ
）を３０分で滴下する。さらに３５°Ｃで３０分間撹拌
した後、水を加え不溶物を濾別する。水層を食塩で飽和
させた後クロロホルム１Ｎで抽出する。

有機層にジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４３．２
ｇ（０，１９８Ｍ）を加え一晩室温（１５°Ｃ）で攪拌
する。反応液を飽和重曹水５００戚、５％クエン酸５０
０ｉ、水５００　ｍｌで順次洗浄した後、飽和食塩水５
００　ａｌｌで洗浄、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去し残
渣をシリカゲルカラムで精製し、油状物１０．０　ｇを
得る（収率４０，６％）。

（ｂ）　　１　　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
５−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）インドリ
ン（ａ）からの油状物１０．０ｇ　（４０，１＋ｍｏｌ
）および四臭化炭素２６．７　ｇ　（８０，２＋ｗｍｏ
ｌ）を乾燥アセトニトリル２００−に溶解し、窒素気流
下トリフェニルフォスフイン１０．５ｇ　（４０，１ｗ
ｓ＋ｏｌ）を分割添加する。さらに１０分間攪拌後イミ
ダゾール６８．０８ｇ（４００ｍＭ）を加え２時間攪拌
する。反応液を約５０−まで減圧濃縮後、酢酸エチル５
００ｄ、水５００ｄで水洗抽出後、飽和食塩水３００ｄ
で洗浄、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲ
ルカラムで精製し油状物１３．０　ｇを得る（収率９８
．５％〕。

（Ｃ）５−（ＬＨ−イミダゾール−１−イルメチル）イ
ンドリン Φ）からの油状物１３．０　ｇ　（３９，３ｍｍｏｌ）
をクロロホルム３００Ｉ１１に溶解しＩＯＮ塩酸エタノ
ール溶液４０ｄ　（４００ｍＭ）を加え、室温（１５°
Ｃ）で２時間撹拌する。、過剰の塩酸を飽和重曹水で中
和後、クロロホルム３００　ｍｌを加えて抽出、飽和食
塩水３００　ｍで洗浄、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去し
残渣をシリカゲルカラムで精製し粗結晶３．６ｇを得る
（収率４６，１％）。

（ｄ）　　標題化合物 （Ｃ）からの粗生成物１．０　ｇ　（５，０１ＩＩＩＩ
ｏｌ）をジメチルホルムアミド２０Ｈに溶解しブロム酢
酸エチル１、０　ｇ　（６，０ｖｓｏｌ）および炭酸カ
リウム１．３８　ｇ（１０，０ｍｍｏｌ）を加え、室温
（１５’Ｃ）で−晩攪拌する。酢酸エチル３００ｄ、水
３００　ｍｌで水洗抽出後、飽和食塩水で洗浄、芒硝乾
燥後、溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムで精製
し、油状物８００博ｇを得る（収率５５．９％）。

得られた化合物の物性は以下の遺りである。

Ｔ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−’　：　１７４０゜Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ：ｈ）δｐｐｍ： １．２５　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　−ＣＨｚＣＬ
、）２．９８　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、インドリン
３位Ｈ）３．５６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、インド
リン２位Ｈ）。

３．８７　　（２Ｈ，ｓ、　　＞Ｎ−Ｃ１−Ｃ−）０ ４、］、８　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７１１ｚ、　　−Ｃ
ｊｊｌ−Ｃ１ｈ）。

４．９５　（２１１，ｓ、イミダゾール−Ｃｌ−）。

６．１０〜７．６０　（６８，ｍ、　イミダゾール１１
゜インドリン４．６．７位Ｈ） 実施例７ ５−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）１−イン
ドリン酢酸 ５−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−１−イ
ンドリン酢酸エチルエステル８００■（２、９７＋１Ｍ
）　９０％エタノール４０ｄに溶解後、水酸化カリウム
（分子３１５６．１１）５００■（８，９１１）を９０
％エタノール溶液６．０　ｄを加え、室温で２時間撹拌
する。水３００Ｗ１を加え、５％クエン酸で中和後、酢
酸エチル２００ｄで洗浄し、水層を約１００Ｉｒ１１ま
で濃縮する。水層をＸＡＤ−ＵカラムＬｏｏＩｉに充填
、蒸留水６００ｄで洗浄後、２０％メタノール溶液で溶
出、凍結乾燥し、標題化合物２５０■を得る（収率３３
％）。

Ｉ　ＲｆｆＢｒ）　ｃｍ−’　：　１７００゜’ＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄ４）δｐｐｍ：２．８７　（２ｔｌ、
　ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、インドリン３位Ｈ）。

３．４７　（２８，ｔ、　Ｊ＝８）１ｚ、　インドリン
２位Ｈ）３．８５　（２Ｈ，ｓ、　　＞Ｎ−ＣＨ，−Ｃ
ＯｚＨ）４．９７　（２Ｈ，ｓ、イミダゾール−Ｃｈ−
）。

６．３４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　インドリンフ
位Ｈ）６．６０〜７．９０　（５Ｈ，ｍ、　　イミダゾ
ールＨ。

インドリン４，６位Ｉｔ）。

実施例日 ３−（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エチル〕
−１−インドリンカルボン酸エチルエステル ３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル
〕インドリン１．　Ｏｇ　（４，６９ｍｍｏ１）をジク
ロルメタン１０ｄに溶解しトリエチルアミン０．７２ｄ
　（４，８＋ｕｗｏｌ）を加え０〜５°Ｃにてクロル炭
酸エチル０．５　ｒｔｒｌ　（５，１ｍｍｏｌ）を滴下
した後、室温で１時間攪拌する。ジクロルメタン１２０
ｄを加え水洗し飽和食塩水で洗浄、芒硝で乾燥後、溶媒
を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムにて
精製し油状物の標題化合物１．３ｇを得る（収率９７％
）。

得られた化合物の物性は以下の通りである。

ｌ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’　：　１７００．１６００
゜’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ）δｐＨｌｌ：１．３
５　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＨｚＣｆｈ）。

２．１５　（２Ｈ，ｍ、　＞ＣＨ−Ｃｊｊｌ−）実施例
９ ３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル〕
−１−インドリン酪酸エチルエステル実施例３と同様に
して標題化合物が得られる。

得られた化合物の物性は以下の通りである。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’　：　１７３０．１６０８
゜’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ）δｐｐ＋ｌ；１．
２３　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　−ＣＨｚＣｊｉｌ
）。

１．６０〜２．６０　　（６１１，ｍ、　　＞ＣＨ−Ｃ
ｊｊｌＣＨｚＮ＜。

実施例１０ ５−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）−１インドリン
プロピオン酸エチルエステル（ａ）１−アセチル−５−
（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）インドリン １−アセチル−５−ブロムインドリン３．９０　ｇ（１
６，２＋＊ｍｏｌ）及びイミダゾール３．２０　ｇ　（
４７，０ｗ５ｏｌ）をＤＭＦ２５ｓｄ！に溶解し炭酸カ
リウム４．５０ｇ　（３２，０ｍｍ＋ｏｌ）　、銅粉２
５７■及びフン化カリウム２５７＠ｇを加え、１３０°
Ｃで１４時間撹拌する。クロロホルムを加え、不溶物を
濾別後、水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄する。無
水芒硝で乾燥後溶媒を減圧下留去、析出した結晶を酢酸
エチルで洗浄し、融点１７３℃の結晶３．１９　ｇを得
る（収率８６．６％）。

得られた化合物の物性は以下の通りである。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃ＋＊−’　：　１６６０．１
５１０．１４１０゜ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−０６）δ
ｐｐｍ：１．１８　（３）１．　ｓ、　−ＣＯＣＬ）。

３．１８　Ｃ２Ｈ，Ａｔ’Ｘｔ’、　Ｃ３−Ｈｌ）。

２．０５　　（ｉｎ、　　ｄ、、　Ｊ＝７．　　Ｃｆｆ
−Ｈ）。

−インドリンプロピオン酸エチルエステル（ａ）からの
結晶２．１４　ｇ　（９，４１＋ｍｏｌ）に６Ｎ−塩酸
４２−を加え、７５°Ｃで３時間撹拌する６反応液を減
圧下、留去した後、２Ｎ−水酸化ナトリウムで中和し、
クロロホルムで抽出する。飽和食塩水で洗浄後、無水芒
硝で乾燥し、溶媒を減圧上留去、固形物１．８５　ｇを
得る。この固形物を４０−の酢酸に溶かし、アクリル酸
エチル５ａ！（４７ａ＋ｍｏ　ｌ）を加え、５５°Ｃで
６時間撹拌する。酢酸を減圧上留去し、２Ｎ−水酸化ナ
トリウムで中和する。酢酸エチルで抽出した後、飽和食
塩水で洗浄、無水芒硝で乾燥し、溶媒を残圧下留去する
。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製し、標題化合
物１．８５　ｇの油状物を得る（収率６５％）。

得られた化合物の物性は以下の通りである。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　ａｍ　−’　：　１７３０．１６
１５．１５０５゜’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｈ）　６　
ｐｐｍ：１．２５　（３８，ｔ＋　Ｊ＝７！Ｌｚ、　−
ＣＨ２ＣＬ、）２．５９　（２８，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ＋
　−ＣＩ２ＣｈＣＯ−）。

２．９８　（２Ｈ，Ａｔ’Ｘｘ’１Ｃｓ−Ｈｔ）。

３．４５　＜２Ｈ，Ａｔ’Ｘｔ’、　Ｃ１−Ｈｚ）。

３．４５　＜２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　＞ＨＣＨ，Ｃ
ＨｚＣＯ−）。

４．１４　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　−０−Ｃｊｉ
ＣＬ）。

（双下奈白〕 人−ＣＯＯＲ’ で表わされる化合物を上記実施例の方法に準じて製造し
た。得られた化合物のＩＲｌＩ）（−ＮＭＲは表２に示
す通りである。

（以下余白） 実施例１９ ５−ベンジルオキシ−３−（２−（ＬＨ−イミダゾール
−１−イル）エチル〕−１−インドリンプロピオン酸エ
チルエステル・シュウ酸塩５−ベンジルオキシ−３−（
２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチルラインド
リンを原料として、実施例１と同様の方法で製造するこ
とができる。

得られた化合物の物性は以下の通りである（収率７０％
）、　ｍ、ｐ、１１１．５’ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ　−’　：　１７３５．１
６２５．１４９０’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ＤＡ
）δｐｐｍ　Ｆｌ、　１７　（３Ｈ，ｔ、　Ｊり７Ｈｚ
、　０Ｃ１ｌｚＣＨｉ）　。

１．６〜２．４　＜２Ｌ　ｍ、　Ｃ１−Ｃ）Ｉｄ２．５
２　（２Ｈ，ｌ、　ＮＣ）ＩｚＣ］ＣＯ）。

２．７〜３．６　（５Ｈ１ａ＋、Ｃｔ−Ｌ、Ｃｚ−Ｈ，
ＮＣＨｘ、Ｃｌ１ｚＣＯ）。

５．４５　（２Ｌ　ｓ、　０ＣＬＬφ）６．２〜６．９
　（３Ｈ，ｍ、　Ｃ４，ｈ、ｔ−）１）。

７．３１　（５Ｈ，ｓ、　０Ｃｌｈ−φ−）。

７．２５．７．４８．８．３７．　（３Ｈ，Ｓ、イミダ
ゾール）実施例２０ ５−ヒドロキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１
−イル）エチルクー１−インドリンプロピオン酸エチル
・シュウ酸塩 ５−ベンジルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾール
−１〜イル）エチル−１−インドリンプロピオン酸エチ
ルエステル（油状物）１８．３ｇをアニソール９２ｍお
よびトリフルオロ酢酸９２ｄに溶解し、７０−７５°Ｃ
にて１６時間撹拌する。

溶媒を微圧下留去し残香にクロロホルム３０〇−および
水４００−を加える。更に分離した水層を飽和ＮａＨＣ
Ｏｉで中和しクロロホルムで抽出、食塩水で洗浄後、乾
燥（Ｎａ、ＳＯ，）する。クロロホルムを留去し得られ
た油状物を９９．５％エタノール１２０ｄに溶解、更に
シュウ酸５．７６　ｇを加え均一な溶液にし静置すると
融点１１１　’Ｃの標題化合物の結晶１２．１　ｇを得
る。

Ｊ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−’　：　１７３５．１６
３０．１５００’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ、）δｐｐ
ｍ　：１．１９　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　０Ｃ１
ｂＣＬ、）。

１．６　〜２．４　　（２Ｈ，ｍ、　　Ｃｔ−ＣＨｚ）
。

２．５２　　（２８，ｍ、　　Ｃｌ１ＣＯ）。

２．７〜３．６　（５Ｒ，ｍ、　　Ｃｚ−Ｈｚ、　　Ｃ
ｘ−Ｈ，〜ＣＨｉＣＨ２ＣＯ＞４．０７　　（２１１，
ｑ、　　Ｊ＝ＩＨｚ、　　０ＣｐＣＨｘ）。

６．２〜６．７　（３）１．　ｍ、　フェニル）７．３
６．７．５８．８．５６．　（３Ｈ，Ｓ、　イミダゾー
ル）実施例２１ ５−へキシルオキシ−３−Ｃ２−（ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）エチル〕−１−インドリンプロピオン酸エ
チルエステル ５−ヒドロキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１
−イル）エチル〕−１−インドリンプロピオン酸エチル
エステル２．７ｇを９９．５％エタノール４５Ｉ１１に
溶解しカリウム−ｔｅｒ　ｔ−ブトキシド０、９２　ｇ
を加える。室温で１５分撹拌後ｎ−ヘキシルブロマイド
１．４９ｇを加え９０°Ｃで７時間撹拌する。溶媒を留
去後、酢酸エチルおよび水を加え抽出、乾燥（Ｎａ、５
Ｏ４）後、酢酸エチルを留去する。

得られた残香をシリカゲルカラムクロマトにより精製し
油状物１．１ｇを得る（収率３２％）。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　ｃｍ−’　：　１７３０．１４９
５Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＬｓ）δｐｐｍ　：０．９１
　（３）１．　ｂｒ−ｔ、　−（Ｃｌｈ）、−Ｃ，ｊｉ
）１．２７　（３Ｌ　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＯＣＨ，Ｃ
Ｈ，）。

１．０〜１．８　（８Ｌ　ｍ、　０ＣＨｚ（ＣＨＩ）ａ
ｃＨｓ）。

１．９〜２．３　（２Ｌ額、　Ｃ−１−ＣＨり２．５７
　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　−Ｃｆ１．ＣＯ）。

２．８〜３．４　（３１（、ａ＋、　Ｃｔ−１１ｔ＋　
Ｃｔ−Ｈ）。

３．３５　（２８，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　＞Ｎ−Ｃ，］
ＣＨｚＣＯ）。

４．１５　　Ｃ２Ｈ１ＱＩＪ＝７Ｈｚ、　　−０ＣＩＣ
Ｈｓ）。

６．３〜６．９　（３８，ｌ　フェニル）。

６゜９５．７．０９．７．５９　（３Ｆ１．　Ｓ、イミ
ダゾール）実施例２２ ５−へキシルオキシ−３−（２−（ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）エチル〕−１−インドリンプロピオン酸 ５−へキシルオキシ−３−（２−（Ｉ　Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）エチル〕−１−インドリンプロピオン酸
エチルエステル１．１ｇを９５％エタノール１５ｄに溶
解し、２Ｎ−ＮａＯＨ４ｍを加え室温で３時間撹拌する
。エタノールを留去し、５％クエン酸を加えｐＨ４〜５
にする。クロロホ、ルムで抽出、水洗、乾燥後、溶媒を
留去する。得られた油状物に９９．５％エタノールを加
え、静置、標題化合物の結晶０．７ｇを得る。ｍ、ｐ、
１０１℃Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　ｃ＋＊−’　；　１７０
０．１４９５’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−０６）δ
ｐｐｍ：０．８　（３Ｂ、　ｂｒ−ｔ、　ＣＨｚＣｊｊ
ｌ）。

１．０〜１．８　（８Ｈ，ｍｌ−（Ｃ，ＬＬ）　ａ〜Ｃ
Ｈｓ）１．８　〜２．３　　（２Ｈ，ｗ、　　Ｃ３−Ｃ
ＨＩ）。

２．４６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　−Ｃ１ｈＣＯ
）１２．６５〜３．６０　　（５Ｈ，ｍ、　　Ｃｔ−）
１□　Ｃ１−ロ、　　＞Ｎ−ＣＬｔＣ）！ｔ−）。

３．８５　（２Ｈ，’ｔ、　Ｊ＝６ＦＩｚ、　０ＣＨ１
ＣＨｚ）’。

４．７０　　（Ｉｆ（、ｂｒ、　　Ｃｏ、Ｈ）。

６．４　〜６．８　　（３１Ｌ　　ｍ、　　Ｃ，−Ｈ，
Ｃ１−１１，Ｃｔ−Ｈ）。

６．９１．７．２１．７．７０　（３Ｈ，ｓ、イミダゾ
ール）実施例２３〜４４ （ＡＨ−）ｎＣＯＯＲ’ （式中、ｎおよびＲ１は前記と同意義）で表わされる化
合物を上記実施例の方法に準じて製造した。得られた化
合物のＴＲ，’Ｈ−ＮＭＲは表３に示す通りである。

実施例４５〜５６ （ＡＨｇ）ｎｃＯＯＲ’ （式中、ｎおよびＲ１は前記と同意義、インドリン骨格
上に、少なくとも１個のメチル基を有していてもよい） で表わされる化合物を上記実施例の方法に準じて製造し
た。得られた化合物のＴＲ１’Ｈ−ＮＭＲは表４に示す
通りである。

〔風下奈白〕

参考例１ ３−　（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチル
〕インドリン （ａ）　　ｌ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
３−（２−ヒドロキシエチル）インドリン トリプトフォール１０．０ｇ（６２，０−Ｍ）および水
素化ホウ素ナトリウム１１．７３　ｇ　（３１０，０ｍ
Ｍ）をピリジン１５０ｍに溶解し、水冷下で塩化アルミ
ニウム（分子量１３３．３４　）　２４．１　ｇ　（１
８０，６ｍＭ＞を分割添加する。添加後、２０℃で８時
間攪拌する。水２００ｍを加え、不溶物をベンゼン５０
０ｄで洗いながら濾別する。ベンゼン層を芒硝乾燥後、
溶媒を減圧留去した後、６Ｎ塩酸１５０ｄを分割添加し
てピリジン−ボランｃｏｍｐｌｅｘを分解する。

炭酸ナトリウムを用いて反応液をアルカリ性とした後ベ
ンゼン５００　ｍで抽出する。飽和食塩水２００ｄで有
機層を洗浄後、芒硝乾燥し、溶媒を減圧留去する。残香
をシリカゲルカラムで精製し、油状物５．２ｇを得る。

この油状物をクロロホルム４０ｍに熔解し、ジーｔｅｒ
ｔ−ブチルジカーボネート７、６５ｇ　（３５ｍｍｏｌ
）を加え室温で２時間攪拌する。クロロホルムを減圧留
去し、シリカゲルカラムで精製し油状物８．１０　ｇを
得る（収率４９％）。

得られた化合物の物性は以下の通りである。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　　ｃｍ−’：　３４２０．１８０
５゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）δｐｐｍ：１．５５　
（９Ｈ，ｓ、　−Ｃｌｈ　Ｘ３）。

１．７０　（ＩＨ，ｓ、　−０Ｈ）。

６．１〜７．８　（４Ｈ，ｍ、フェニル）伽）標題化合
物 （ａ）からの油状物４０．２８　ｇ　（０，１５３ｍｏ
ｌ）をＣＨ，ＣＮ７００ｍに溶解し四臭化炭素７６．１
ｇ　（０，２２９Ｍ）を加え１０〜１３°Ｃにてトリフ
ェニルフォスフイン４８．２ｇ　（０，１８４Ｍ）を１
０分間かけて添加する。室温にて１時間攪拌後ＣＨ，Ｃ
Ｎを減圧下留去し酢酸エチル１２を加え析出する不溶物
を濾別する。濾液を飽和食塩水４００ｄにて２回洗浄し
、無水芒硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去すると油状物
が得られる。これをアセトン１．１１に溶解しイミダゾ
ール１０５　ｇ　（１，５３Ｍ）および炭酸カリウム６
３．５　ｇ　（０，４５９Ｍ）を加え１６時ｌｏＩ還流
する。アセトンを減圧上留去し酢酸エチルＩＩ！、を加
え水７００　ｍｌにて２回、飽和食塩水５００ｍ１にて
１回洗浄する。無水芒硝にて乾燥後減圧上溶媒を留去し
油状物９６ｇを得る。９９．５％エタノール７００ｄを
加えて溶解し、水冷下１０．　ＯＮ塩酸エタノール２２
０ｄ（２，２０Ｍ）を加え室温にて２時間３０〜４０°
Ｃにて１時間撹拌する。エタノールを減圧下濃縮し水６
００　ｍｌを加えクロロホルム６００Ｉｄにて２回洗浄
する。水層に４Ｎ水酸化ナトリウム約４００ｄを加えｐ
Ｈ８〜９としクロロホルム５００ｄにて２回抽出する。

有機層を飽和食塩水５００ｄにて洗浄し無水芒硝にて乾
燥後減圧上溶媒を留去する。析出する結晶をエチルエー
テルにて濾取し、標題化合物の固体２０．０９ｇを得る
（収率６１．６％）、得られた化合物の物性は以下の通
りである。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｏ＋−’　：　３３５０．１
６００．１５１０゜Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄ、）
δｐｐｍ　：参考例２ ４−　（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エトキ
シ〕インドリン （ａ）４−（２−（プロピオニルオキシ）エトキシコイ
ンドール ４−ヒドロキシインドール１０．０８　ｇ　（７５，７
１１ＩＭ）をＤＭＦ　１００１ｄに溶解し、ＮａＯＨ３
，１８ｇ　（７５，５ｍＭ）を加え、室温にて１．５時
間撹拌する。プロピオン酸ブロムエチル１３．７ｇ（７
５，７ｍＭ）をＤＭＦ４Ｍに溶解して添加し、１７時間
撹拌する。酢酸エチル８００ｍｆｆ１を加え、水５００
ｉにて４回、飽和食塩水５００ｄにて２回洗浄し、無水
芒硝にて乾燥後、微圧下溶媒を留去する。得られるオイ
ルをシリカゲルカラムにて精製し、結晶１０．９８　ｇ
を得る（収率６２．２％）。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−’　　：　３３５０．　
１７１０．　１５８５゜Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δｐｐ
ｅａ： １．１６　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　　Ｃ
Ｈｘ）２．３７　　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７．０ＩＩｚ
、　　−ＣＨｌＣｌ、）８．１５　　（ＩＬ　　ｂｒ、
　　＞ＮＨ）■）４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１
−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）インドリン （ａ）からの結晶４．０　ｇ　（１７，２ｍＭ）をピリ
ジン１２０−に熔解し、５〜１０°Ｃにて水素化ホウ素
ナトリウム３．２４　ｇ　（８５，６＋ａＭ）　、−８
〜５°Ｃにて塩化アルミニウム１１．４　ｇ　（８５，
５ｍＭ）を１時間かけて添加する。水冷下１時間室温に
て２０時間撹拌後、氷水５００ｄとベンゼン５００ｄの
温媒に圧加し、１時間撹拌し析出する不溶物を濾別する
。

濾液を分液し、有機層を水５００−１飽和食塩水５００
ｄにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥後減圧上溶媒を留去す
る。６Ｎ−Ｈ（１１６０ｍを加え、室温にて２０時間撹
拌し、４Ｎ−ＮａＯＨにてｐＨ９〜１０とし、ＣＨＣｌ
　ｓ　　３００ｍ１にて２回抽出する。

有機層を飽和食塩水３００　ｄにて洗浄し、無水芒硝に
て乾燥後、減圧下溶液を濃縮する。ＣＨＣｊ！３６０ｄ
を加えて溶解し、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（分
子量２１８．２５）　４．５　ｇ　（２０，６ｍＭ）お
よびトリエチルアミン２．３　ｒｔｒｌ　（１６，６ａ
＋Ｍ）を加え、室温にて１時間撹拌後、ＣＨＣｌ、を減
圧上留去する。酢酸エチル４００−を加え、水２００ａ
ｆ、　５％クエン酸２００−５飽和食塩水２００ｍにて
順次洗浄後、無水芒硝にて乾燥し、微圧下溶媒を留去し
得られるオイルをシリカゲルカラムで精製し、結晶２．
９８　ｇを得る（収率６２．２％）。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−’　：　３３２０．３２
３０．１？１０．１６０５゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３
）δρｐ＃：１．５５　（９Ｂ、　ｓ、　−Ｃ（ＣＨｉ
）　３）　。

２．０５　（１８，ｂｒ、　−０Ｈ） ２．９９　（２８，ｔ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ、　Ｃ３−Ｈ
２）。

４．００　（２）１．　ｔ、　Ｊ＝８．、ＯＨｚ、　Ｃ
ｚ−Ｈｚ）３．７〜４．３　（４Ｈ，ｍ、　−０ＣＨｚ
ＣＨ□０−）。

６．３〜７．５　＜３＋＋、　ｍ、　フェニル）（Ｃ）
　　４−（２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ）　　１　　　（Ｌｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
インドリン ら）からの結晶２．９６　ｇ　（１０，６ｍＭ）をＣＨ
，ＣＮ４５ｄに溶解し、水冷上四臭化炭素５．２７ｇ（
１５，９ｍＭ）およびトリフヱニルホスフィン４．０ｇ
（１５，３ｍＭ）を加え、室温にて２時間撹拌する。Ｃ
Ｈ，ＣＮを微圧下留去し、酢酸エチル１２０ｍ１を加え
、析出する不溶物を濾別し、濾液を飽和食塩水１００−
にて２回洗浄し、無水芒硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留
去する。得られるオイルをアセトン１００−にて溶解し
、イミダ−ルア、３ｇ（０，１０６Ｍ）　、ＫｚＣＯｓ
　４．４　ｇ　（３１，８ｍＭ）を加え、１６時間還流
する。ＣＨ，ＣＮを微圧下留去し酢酸エチル１日０Ｉｒ
１を加え、水２００　ａｔｌにて２回飽和食塩水２００
ｄにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去
する。得られるオイルをシリカゲルカラムにて精製し、
結晶１．３３　ｇを得る（収率３８．１％）。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ−’　　：　　１７００．
　１６１０゜’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　３）δｐ
ｐｍ　：１．５７　　（９）１．　　ｓ、　　−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）＊）、２．９６　　（２Ｂ、　　ｔ＋　　Ｊ＝８
．ＯＨ２，Ｃ３−Ｈ２）３．９９　　（２Ｈ，ｔ、　　
Ｊ＝８．０Ｈｚ、　　−０ＣＨｚＣ４１ｚ−Ｎ＜）。

（ｃｉ）　　標題化合物 （Ｃ）からの結晶３．３　ｇ　（１０，０ｍＭ）を酢酸
エチル２０ｄに溶解し、水冷下７．９Ｎ−ＨＣ１／酢酸
エタノール３８ｍｆ　（０，３００Ｍ）を加え、室温に
て１．５時間４０°Ｃにて３０分間撹拌後、エタノール
を微圧下留去する。水１００ｄを加えＣＨＣｌ２ｚ１０
０Ｉｄにて２回洗浄し、水層（ｐＨ１〜２）を２Ｎ−Ｎ
ａＯＨにてＰ）＋　９〜１０とし、ＣＨＣｌ２ｚ１００
−にて２回抽出する。ＣＨＣｌ、層を飽和食塩水１００
ｍにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥後、減圧下溶媒を留去
し、油状物１．５６ｇを得る（収率６７．９％）。

Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　ｃｍ　−’　：　３３６０．３２
７０．２９３０．１６１０゜ＩＨ−ＮＭＲ ２，９５（２１１゜ ３．５５　　（２）１゜ ２．８　〜３．６ ４．０〜４．５ １６００゜ （ＣＤＣ１ｚ）δｐｐｍ： ｔ＋　　Ｊ＝８．０Ｈｚ、　　Ｃｘ−ＨＪ。

ｔ、　　Ｊ・８．０Ｈｚ、　　Ｃｘ−Ｈｚ）。

（１１Ｉ、　　ｂｒ、　　＞ＮＨ）　。

（４ＨＬ　　−０ＣＨｚＣＨｚ−Ｎ＜）＋参考例３ ５−［２−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキ
シ］インドリン （ａ）　　１　　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
５−（２−クロルエトキシ）インドリン ｌ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロ
キシインドリン６、Ｏｇ　（２５，４ｍｍｏｌ）をメチ
ルエチルケトン２５０１ｄに溶解し、炭酸カリウム５．
２７ｇ　（３８，１ｍｍｏｌ）及び２−クロルエチルト
シレート１２．４ｇ　（５０，８ｍ＋５ｏｌ）を加え、
５０時間還流する。

溶媒を微圧下留去した後、酢酸エチルを加え、水洗、飽
和食塩水で洗浄後、無水芒硝で乾燥する。

溶媒を微圧下留去し、析出した結晶を濾取、乾燥し目的
化合物５．９ｇを得る（収率７３％）。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ　−’　：　１６９５゜’
　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩりδＩ）Ｉ）ＩＩ：１．５
８　（９Ｈ，ｓ、　−Ｃ（ＣＨｓ）ｘ）。

３．０２　（２１１，ｔ、　　ＪＪ、０ｆｌｚ、　Ｃ：
＋−Ｌ）　。

３．５〜４．３　（６Ｈ，ｍ、　Ｃ，−１ｈ、　−０Ｃ
Ｒ，ＣＩＩ□Ｃ１）。

６．４〜６．８　（２Ｂ１ｍ、Ｃａ−ｔ（ＩＣ＆−１１
）　。

７．３〜７．７　（ＩＨ，ｂｒ−ｄ、Ｃｙ−ＩＩ）（ｂ
）　　標題化合物 （ａ）からの結晶３．０　ｇ　（１０，０７ｍＭ）をア
セトン５０＋ｄに熔解し、ＤＭＦ２５ｄ、炭酸カリウム
５．５７　ｇ　（４０，２８ｍＭ）　、イミダゾール６
、８７　ｇ（１００，７ｍＭ）　、田つ化ナトリウム１
．５１　ｇ　（１０，０７ｍＭ）を加え、２０時間還流
する。アセトンを減圧留去後、酢酸エチル３００戚、水
３００−を加え、抽出、飽和食塩水１００ｄで洗浄する
。芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムで精製し、融点１０３°Ｃの結晶３．１ｇを得る（
収率、定量的）。

この結晶をクロロホルム２５成に溶解、７．９Ｎ塩酸エ
タノール溶液２５Ｉｄを加え、室温で５時間積ＰＰする
。クロロホルム２００戚を加えた後、酸を飽和重曹水で
中和する。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、芒硝で乾
燥、溶媒を減圧上留去し、油状物２．２ｇを得る（収率
、定量的）。

Ｔ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　ｃ＋ｅ　−’　：　１５００゜Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δｐｐｅａ： ２．９５　（２）１．　ｔ、　Ｊ＝８．ＯＨ２，Ｃａ−
Ｈｘ）＋３．２０　（ＩＬ　ｓ、　＞Ｎ）Ｉ） ３．５５　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ、　Ｃｔ−Ｈ
ｚ）＋３．８〜４．４　　（４Ｈ，ｍ、　　＞Ｎ−ＣＨ
ｔＣＨｔＯ−）。

６．０〜７．５　（６Ｈ，麟、フェニル、イミダゾール
）参考例４ ５−ベンジルオキシ−３−（２−（１）（−イミダゾー
ル−１−イル）エチル〕インドリン・塩酸塩 （ａ）４−ベンジルオキシフェニルヒドラジン・塩酸塩 ４−ベンジルオキシアニリン・塩酸塩２５０　ｇ（１，
０６ｍｏｌ）に水３５５　ｔｔｒｌおよび濃塩酸１７５
ｄを加え懸濁下、撹拌する。０〜５°Ｃにて水１８０ｒ
ｔｒｌに溶かしたＮａＮ０ｚ　７３．２　ｇ　（１，０
６ｍｏｌ　）を滴下後、同温度で１時間撹拌する（Ａ液
）。

濃塩酸２．６５１の中に５ｎＣＬｚ　６０４　ｇを加え
、撹拌下Ｏ〜５°ＣにてＡ液を滴下する。同温度で３０
分撹拌する。析出した結晶をろ別し、その結晶をメタノ
ール３２中に加え３０分撹拌する。結晶をろ別、乾燥し
くａ）　２２０　ｇを得る（収率８２％）。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｍｅｒｃｋ　Ｎｏ、５７１４　Ｓｏｌ、Ｃ
ＨＣＬｓ　：　ＭｅＯＨ＝１０　：　１）、Ｒｆ−０，
４９ 働）　５−ベンジルオキシトリプトフォール４−ベンジ
ルオキシフェニルヒドラジン・塩酸塩３４０　ｇ　（１
，３５ａ＋ｏｌ　）をメタノール８．３℃中に加え、更
にジヒドロフラン１６２　ｄ　（約２１１１ｏｌ）を加
えて懸濁下５０℃にて１０時間撹拌する。

溶媒を減圧上留去した後、クロロホルム３Ｎを加え不溶
物をろ別、ろ液をａ縮し得られた油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ＣＨＣＬ、　：＾
ｃｏａｔ　：　ＭｅＯＨ−８０：　４０　：　１〜４０
　：　４０：ｌ）で精製、油状物１７０ｇを得る（収率
４６％）。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｍｅｒｃｋ　Ｎｏ、５７１４　Ｓｏｌ、　
ＣＨＣＬｚ　：　Ａｃ０Ｅｔ　：　ＭｅＯＨ＝１０　：
　１０　：　１）、Ｒｆ＝０．７０Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）
　ｃｓ＋　−’　：　３４２０，１６２０．１４８０’
　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｈ）δｐｐｓ：１．５２　（
ＩＨ，ｓ、　ＯＨ）。

２．９５　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−６，０Ｈｚ、　Ｃ５−Ｈ
ｚ）。

３．８５　（２８，ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｃｌ０ＦＩ
）。

５．０７　（２Ｈ，ｓ、　０ＣＨｔＬ　）。

６．７〜７．６　（９Ｈ，ｍ、　フェニル、　Ｃ５−０
）＋７．９５　（ＩＨ，ｂｒ−ｓ、　＞ＮＨ）（Ｃ）３
−アセトキシエチル−５−ベンジルオキシ−ｌ　−（ｔ
ａｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン５−ベンジル
オキシトリプトフォール１７０ｇにピリジン２０ｄを加
え、無水酢酸２００Ｉ１１を滴下する。室温で１時間反
応後、酢酸エチル２１にて抽出、水洗後ＮａＨＣＯ，水
、ＮａＣＬ水で洗浄し、乾燥（ＮａｌＳＯｎ）する、Ａ
ｃ０Ｅｔを減圧上留去し、残留物にイソプロピルエーテ
ル７００ｄを加え撹拌、析出した結晶をろ別し乾燥、ア
セテート１６８ｇを得る（収率８５％）。

Ｔ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　ｃｍ−’　：　１７３５，１６２
５．１４９２’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δｐｐＩＩｌ
：２．０２　（３１（、ｓ、　０ＣＯＣＨｉ）３．０１
　（２１（、ｔ、　Ｊ・６．０Ｈｚ、　Ｃ３−Ｈｚ）４
．３０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　ＣｈＯＡｃ
）。

５．１０　（２Ｈ，ｓ、　０ＣＬＩφ）。

６．７〜７．６　（９Ｈ，ｍ、　Ｃｚ、ａ、ｂ、ｑ−Ｈ
，フェニル）。

７．８５　（ＬＨ’、　ｂｒ、　＞ＮＨ）アセテート７
９ｇ（０，２５５鋼ｏ１　）を酢酸５２０ｄに懸濁し１
５“ＣにてＮａＣＮＢＨ＊　８５　ｇ　（１，３５ｍｏ
ｌ）を分割添加する。同温度で２時間撹拌後、氷水中に
注下、４Ｎ−ＮａＯＨ約２１！、を加えｐＨ８にしＣＨ
ｔＣＬｔ　１　Ｎにて抽出する。Ｎａ、Ｃｌ水で洗浄、
乾燥（Ｎａ、ＳＯ，）後、ＣＨｚＣＬｔ　８００　ａｄ
まで濃縮し５°Ｃにて（Ｂｏｃ）ｔｏ　６４　ｇ　（０
，２９３ｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌する０反
応液をｌＮ−ＮａＯＨ水、ＮａＣＬ水で洗浄し乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯａ）する。溶媒を減圧上留去、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；　ｎ−Ｈｅ
ｘａｎｅ　：　Ａｃ０Ｅｔ　〜１０　：　１〜３　　：
　１　）で精製し固形物（ｃ）９２．９　ｇを得る（収
率８８％）。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｍｅｒｃｋ　Ｎｏ、５７１４　Ｓｏｌ、Ｂ
ｅｎｚｅｎｅ　：　Ａｃ０Ｅｔ　＝　１＝１）、Ｒｆ−
０，４８ Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）　ｃｍ　−’　：　１７４０，１６
９５．１４９２’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｆｆ）δ１）Ｐ
ａｌＦｌ、４５　（９Ｈ，ｓ、　Ｃ（ＣＨｘ）ｉ）。

２．０　　　（２Ｈ，ｍ、　　Ｃ２−（：Ｈｚ）。

２．９〜４．２　（３Ｈ，ｍ、　Ｃ３−Ｈｚ、　Ｃ！−
Ｈ）。

４．１２　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＣＬＬＯＡ
ｃ）。

４．９７　（２Ｈ，ｓ、　０ＣＬＩφ）。

６．７５　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ４，＆−Ｈ）７．４１　（
５Ｈ，ｓ、　ＯＣＨ！−φ−）。

７．６０　　（ＬＨ，ｓ、　　Ｃ？−Ｈ）（ｄ）５−ベ
ンジルオキシ−１（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
３−ヒドロキシエチルインドリン固形物（Ｃ）１８７　
ｇ　（０，４５５ｍｏｌ　）を９５％エタノール１００
０ｊｄに溶解しＮ　ａ　ＯＨ５７ｇ　＜１．４２ｔｉｏ
ｌ　）を加える。室温で３時間撹拌後、溶媒を減圧上留
去し、クロロホルムで抽出、水洗し乾燥（ＮａｚＳＯｎ
）後、溶媒を減圧上留去する。得られた油状物にイソプ
ロピルエーテル８００Ｉｄを加え５ｅｅｄを入れ撹拌す
る。析出した結晶をろ取、乾燥しくｄ）　１５９　ｇを
得る（収率９４％）。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｍｅｒｃｋ　Ｎｏ、５７１４　Ｓｏｌ、ｎ
−Ｈｅｘａｎｅ　　：　Ａｃ０Ｅｔ　〜２　　：１　）
、　Ｒｆ−０，２９ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ　−’　：　３３２０，１
７０５．１４９０’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＯＣｌコ）δＰＩ）
ＩＩ　：１．４６　（９８，ｓ、　Ｃ（ＣＬ）　３）　
。

１．９０　（２８，ａ、　Ｃｓ−ＣＨｇ）。

３．０〜４．２　（６）１．　ｍ、　Ｃａ−Ｈｔ、Ｃ５
−Ｌ　ＣＨｔＯＨ＞。

４．９８　（２８，ｓ、　ＣＩｌ１０φ）１６．５〜７
．８　　（３）１．　　ＩＩ、　　Ｃａ＋ｈ＋ｔ−Ｈ）
７．３２　（５Ｈ，ｓ、　０ＣＨ１ｉ）。

（ｅ）　　標題化合物 ３−ヒドロキシエチルインドリン（６）８０ｇ　（０，
２１７＊ｏｌ）をＣＩｌ、ＣＮ　１．６　ｆｆｉに溶解
、ＣＢｒ、１０７．６　ｇ　（０，３２４＊ｏｌ）を加
えた後水冷下にて（ＣＪｓ）　ｓＰ　８５．２ｇ　（０
，３２４ｍｏｌ）を分割添加する。同温度で２０分更に
室温で１時間撹拌する。ＣＨ３ＣＮ減圧下留去した後ク
ロロホルムで抽出、水洗、乾燥（Ｎａ２ＳＯ２）後溶媒
を減圧上留去する。得られた油状物をアセトン２．６４
！に熔かし、イミダゾール１５０ｇ、にｔＣＯ。

９１ｇを加え１８時間還流する。溶媒を減圧上留去しＣ
ＨｚＣＬｚにて抽出、水４００ｄＸ３およびＮａＣＬで
洗浄し乾燥（ＮａｌＳＯ４）後、溶媒を減圧上留去する
。

得られた油状物を９９．５％エタノール４６（ｌｄに溶
解し、水冷下１ＯＮ−ＨＣＬ／ＥｔＯＨ４６０ｄを加え
た後、室温で２時間撹拌する。エタノールを減圧上留去
、得られた残留物を抽出操作により粗結晶６３ｇを得る
（収率７４％）＃この粗結晶を９９．５％エタノールよ
り再結晶し、融点２１０°Ｃの標題化合物４３ｇを得る
。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｍｅｒｃｋ　Ｎｏ、５７１４　Ｓｏｌ、Ｃ
ＨＣＬｘ　：　ＭｅＯＨ＝８　：　１）、Ｒｆ＝０．２
４ Ｉ　　Ｒ（Ｎｅａｔ）　　ｃｍ　　−’　　：　　３３
２０．１７０５．１４９０’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳ
Ｏ−ＯＡ）　δｐｐ曙：２．４　　（２８，ｍ、　　Ｃ
コーＣＨＩ）。

３．３〜４．１　　（３Ｈ，層、Ｃｚ−Ｈｒ８Ｃ１−Ｈ
）。

４．４５　（２Ｈ，ｂｒ−ｔ、　　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　
Ｃ３−ＣＨｚ）５．１５　（２８，ｓ、　ＯＣｈφ　）
。

７．０３　（５Ｈ，ｓ、　　０ＣＨｘ、、ｔ　）。

６．８　”−７，５（３Ｈ，ａｌｌ　　Ｃ４＋　＆、ｙ
−１（）？、６５．７．８０．９．３５　（３Ｈ，ｓ、
イミダゾール）〔製剤例〕 製剤例１ 錠剤の処方例 本化合物　　　　　　　　　１００１ｍｇアビセル　　
　　　　　　　　３５ｍｇ乳［２０１１１ｇ トウモロコシデンプン　　　　１８■ タルク　　　　　　　　　　　　　５■ステアリン酸マ
グネシウム　　　２■ 全量　　　　　　　　　　　１８０■ 上記組成物に従い、本化合物、アビセル、乳糖を予め混
合したものに、トウモロコシデンプンの水溶液を加えて
練合後、乾燥および粉砕することにより整粒する。この
整粒束にタルクとステアリン酸マグネシウムを混合した
ものを添加混合し、打錠を行い、錠剤を製造する。

製剤例２ カプセル剤の処方例 本化合物　　　　　　　　　　５０■ 乳糖　　　　　　　　　　　　　６８■トウモロコシデ
ンプン　　　　２５■ ポリビニルピロリドン　　　　　５■ ステアリン酸　　　　　　　　　　２■全量　　　　　
　　　　　　１５０■ 上記組成物に従い、本化合物、乳糖、トウモロコシデン
プンを予め混合したものに、ポリビニルピロリドンとス
テアリン酸のアルコール溶液を加えて練合後、造粒して
顆粒とする。この顆粒を乾燥後３号カプセルに充填し、
カプセル剤を製造する。

〔双下奈白〕

製剤例３ 注射剤（水溶性剤）の処方例 ２ｄアンプル中 本化合物 注射用蒸留水　　　　全量 製剤例４ 注射剤（固型注射剤）の処方例 １バイアル中 本化合物 マンニトール ２０■ ２！ｎ１ ０ｍｇ ｏｏｍｇ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはエステル残基を、Ｉｎ
   は置換されていてもよいインドリンを、Ａは直接結合、
   アルキレン又はアルキレンオキシを、Ｂは直接結合、ア
   ルキレン又はオキシアルキレンを意味する） で表わされるイミダゾール誘導体、およびその薬理学上
   許容される塩。
2. （２）請求項（１）記載の化合物を有効成分とするトロ
   ンボキサンＡ＿２によって誘発される疾病用予防・治療
   剤。
3. （３）請求項（１）記載の化合物を有効成分とする過酸
   化脂質によって誘発される疾病用予防・治療剤。