HU230215B1 - Indol, aza-indol és hasonló heterociklikus amido-piperazin-származékok - Google Patents

Indol, aza-indol és hasonló heterociklikus amido-piperazin-származékok Download PDF

Info

Publication number
HU230215B1
HU230215B1 HU0401503A HUP0401503A HU230215B1 HU 230215 B1 HU230215 B1 HU 230215B1 HU 0401503 A HU0401503 A HU 0401503A HU P0401503 A HUP0401503 A HU P0401503A HU 230215 B1 HU230215 B1 HU 230215B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
group
chem
aids
Prior art date
Application number
HU0401503A
Other languages
English (en)
Inventor
Tao Wang
Owen B Wallace
Nicholas A Meanwell
Zhongxing Zhang
John A. Bender
John F. Kadow
Kap-Sun Yeung
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Co. filed Critical Bristol-Myers Squibb Co.
Publication of HUP0401503A2 publication Critical patent/HUP0401503A2/hu
Publication of HUP0401503A3 publication Critical patent/HUP0401503A3/hu
Publication of HU230215B1 publication Critical patent/HU230215B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Indok, aza-indol- és hasonló hoterodkhkus amido-piparazm-szármaaékok & találmány tárgyát gyógyszer- és biológiai hatású tulajdonságokkal rendelkező vegyületek és ezek gyógyszerek gyártáséban való alkalmazása eljárásaik képezik* A találmány tárgyát képezik különösen olyan új hetereciklikus amido-piperázin-szármákékok, amelyek egyedülálló antivirálís aktivitással rendelkeznek. Pontosabban, a találmány tárgyát olyan vegyületek képezik., amelyek
HÍV és AIDS kezelésére alkalmazhatók,
A HIV-l (humán immunba, ány virus-l) fertőzés fontos egészségügyi problémát jelent,, a becslések szerint 33,6 millió a fertőzöttek száma a világon, A HÍV és AIDS (szerzett immunhiányos tünetegyüttes} esetek száma gyorsan növekszik, 1939-ben 5,6 millió új esetet jelentettek és 2,6 millió ember halt meg ez AIDS következtében, A. HÍV kezelésére jelenleg az alábbi gyógyszerek állnak rendelkezésre: hat nukleozid reverz transzkriptáz (RT) inhibitor (zibövudin, didanosin, stavidun, iamivudin, zsleeitahin és ahseavir) ,, három nem-nufcleozid reverz transzkriptáz inhibitor (nevirapin, delavirdin és efavirenz) , és hat peptídomimetikus proteáz inhibitor (ssguinavír, indinavír, ritonavir, nelf.inavir, amprenavir és lopínavir). üzen gyógyszerek mindegyike csak átmenetileg képes korlátozni a virus szaporodást, ha egymagában alkalmazzák, Amikor azonban kombinációban alkalmazzák, ezek a gyógyszerek mélyreható hatást fejtenek ki a virémiára és a betegség kifejlődésére. Valóban, a közelmúltban jelentős csökkenést dokumentáltak az AIDS-es betegek körében, bekövetkező haláleseteknél, annak következményeként, hogy széles körben alkalmazták a kombinációs kezelést. Ezen lenyűgöző eredmények ellenére azonban a betegek 30-50 1-ánál végül is sikertelenek a gyógyszerkombinációval végzett terápiák. Az elégtelen gyógyszer hatékonyság, a.z utasítások be nem tartása, a korlátozott szöveti behatolás és a bizonyos sejt típusokon. belüli gyógyszer-specifi.kns korlátozások (például a legtöbb nukleozid analóg nem, foszforiiezhetö a nyugalomban lévő sejtekben) lehetnek a felelősek az érzékeny vírusok nem teljes körű visszaszorításáért. Továbbá, a nagy szaporodási sebesség és a HIV-l gyors forgása, amely együtt jár a mutációk gyakori beépülésével., oda vezet, hogy megjelennek a győgyszer-rezisztens variánsok és a kezelések sikertelennek bizonyulnak,· amikor szub-optimális gyógyszer koncentrációkat alkalmaznak flarder et al., Science, 24 6, 1155-1158 (1989); Guiick, ijnaiity of Life Research, 6, 471-474 (1997); Koritzkes, Antiviral Therapy, 2 (Supp 3), 61-57 (1997); Morris-Őones et al.,. Export öpinion on Investigatíonal Drugs, 6 (8) 1043-1061 (1937); Schinazi et al. , Internet lónál Antiviral. News, 5, 129142 (1997); Páccá et al. , Drug Dlsoovery Today, 2, 2 Sí-272 (1997); llexner, Drug Therapy, 338, 1281-1292 (1998); Berkhoat,
J. Biomed, Ser,, 6, 298-305 (1999); Ren et al., Rrog, Drug Rés.,
51, 1-31 (1938)), Lzért különböző ellenállási sémákat és kedvező farmakőkénétlkát, valamint biztonsági profilokat mutató új, HÍV ileni szerekre van. szükség, hogy több kezelési lehetőséget tudjunk nyújtani.
Jelenleg a piacon lévő HÍV -1 gyógyszerek között vagy a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok vagy a pepfcidomimefcikus proteáz inhibitorok dominálnak, A nem-nukleozid reverz Ό. íururpu transzkriptáz inhibitorok (HbRTI-kja közelmúltbán jutottak fontos szerephez s HÍV fertőzések kezeléséhéi fPedersen et al. f ántiviral ekem. Chemother,, 13, 235-314 (1.989)} . A szakirodalomban az NhRTI legalább 30 különféle osztályát árják le (De elérőé, Antivlral Research, 38, 153-173 (1858}; Farmaco, 54, 2845 (1538}}, és számos 83811-t klinikai vizsgálatokban értékeltek, Dihidro-díazepínon- (nevirapine), benzoxszinon- (efavirenz) és hisz(heteroaríi)-piperazin-származékokat engedélyeztek a klinikai alkalmazásra, Azonban az NNRTI-k kifejlesztésének és alkalmazásának a főbb hátránya az, hogy megvan a. hajiam, a győgyszer-rezisztens törzsek gyors megjelenésére, mind a szöveti sejt~fenyészetben, mind a kezeit egyebekben, különösen azokban, akik mono-terápiában részesülnek. Ennek mintegy következményeként, jelentős érdeklődés nyilvánult meg olyan BHRTI-k azonosítása iránt, amelyek kevésbé hajlamosak rezisztencia kifejlődésére (Pedersen et al,, ántivirai Chem. Chemother., 10, 285-314 (1358}}, A közelmúltban áttekintés jelent meg a nem-nukleozid reverz: transzkriptáz inhibitorokról,, hogy mik a. perspektívái at új terápiás hatású vegyöleteknek és kezelési stratégiáknak a HÍV fertőzés kezelésénél (Buokhsit, Expert Opínion on Invsstigationaí Drtgs, 10 (8) 1423-1442 (2001}}, Megjelent egy áttekintés, amely foglalkozott mind az MRTl-val, mind az NbRTX-vel (Bslzarinl et ai., ántiretroviral iherapy, 31-82, (2001)). Megjelent egy áttekintés a HÍV gyógyszereinek a jelenlegi .helyzetéről (De Ciercq, Journal of Clinicai Vírology, 22, 73-88 (2001)}.
Bizonyos indol-származékokréi, igy indoi-3-szuIfönökről, piperazino-indolokrói, p-irözlnó-índólo-krói és 5ö-índ.ol (3,2-bj [1, ölbenzo/SS/SA2_TÁZ hogy ezek Hl7-1 reverz tiazepin-származékokről art közölték, transzkriptáz Ír-hiba torok [Greeniee et al., OSP 5,124,32? számú szabadalmi irat; Williams et al. , EP 533907 számú szabadalmi írat; Rom-e ro et al. , PCI WO 93/01181 számú szabadalmi irat; Font et al - , Bar. C, bed. Chem., 30, 963-971 (1995); 5«®ro et al. , Ji Med«. Chem., 36 f 1505-150» (1993); Young et al. ,
Bloorg. Mad, Chem, Lett,, 5, 491-496 (1995); Gén in et ai. , <J. Med. etem., 38, 5267-5275 (1996); Silvestrí et aik., Ar-tiviral
Chem. Chemother. 9, 139-148 (5998)}, Az índöi-2-karböxam.idokrőI is azt közölték, hogy a sejt adhéziö és Hív fertőzés inhibitorai [Boseheilí et ai,, UPS 5,424,329 számú szabadalmi irat). Végül, 3-szubsztitnált indol természetes termékekről (Semicocbllödinil
Λ és 8, didezmetíl-aazterrlkinon és izooochiíodionoi) azt közölték, hogy ezek a H1V-I proteáz inhibitorai (Brédénhágén et ai -, Antíbiotics, 50, 395-401 (1997)1.
Korábban ismertettek szerkezetileg rokon aze-índol-amíd-származékokat (Kató et al,, Chem, Pharra. Bull,, 43, 1351-135? (1995);
Levacher st al,, Tstrahedron, 47, 429-440, (1991); Mantovanini et al., PC? WO 95/04742 számú szabadalmi írat, Cassídy et ai-, PCT WO 96/11929 számú szabadalmi írat; Seherlook et ai,, USP
5,023,265 számú szabadalmi irat}. Ezek a szerkezetek azonban különböznek az itt közölféktől abban, hogy inkább aza-indol monoarnidok, semmint aszimmetrikus aza-indol piperazin-diamid-származékok, és ezeknél a vegyületezné. nem említik a virális fertőzéseknél, különösen a HlV-néi történő alkalmazást. Ezen hivatkozások egyikét sem lehet úgy értelmezni, hogy a találmány szerinti vegyületeket ismertetnek, vagy javasolják ezeknek HÍV fertőzés ?·-:.;:η·»·ν·ν.» tó;
gátlásánál történő alkalmazását.
Szabadalmi dokumentumok
1, Greenlee, W..J.,; Srinívssan, P.C. Indoie revarse transeriptas-eínhibítors. G..S. Patent 5,12.4,327..
2, Williams, T.M.; Ciccarone, T.B.; Saari, Wl Sl; Kai, O.S.;
Greeniee, W.J.; Saiani, S.K.; Goldman, B.E.; Theobrídes, A,D.
Indoies ss inhibitor» of HÍV reverse fcranscriptase. Earopean Patent. 530907.
3, Romere, D,L,;. Thomas, R.G.; Praparation of substltated indolss ss anti-AIDS pharnaceuticais. PCT WO 93/01181.
4, Sosohellí, ü,B<; Connor, D.T.; Onangst, 9>C. lndoie-2-esrboxamidas as inhibitoré of cell adhesion. U..8. Patent
5,4-24,3295, (a) dánt óva nini, B.i deiiiio, G.c Daffonehío, L, Tropyl “-azalndol~3-yicarboxyamldes as antitnssive agents. PCT WO SS/047-4 2 (Dompe Spe) . (b; Cassídy, F.; Hughes, I,; Babmsn, S.; Büntet, D. J. Sishsteröaryi-carbonyl and carboxemide derív&tives wlth 5HT 2C/2B: antagonists activity. PCT WO 96/11929. io) Scheriock, B. H<; Tóm, W. C. Suhstítuted iff-pyrrol.opyrídi.ne-3-carboxamides. 0. S. Patent 5,0:23,285. Bgyéb közlemények
8. Latder, 8.A.; Komp, S.L. baltipia matations ín the B1V-1 rever se transoripfcase confer high-lévai resístance to zídovudine (ALT).
Science, 1989, 248,1155-1158.
7, Gallok, R./M3 Current antiretroviral therapy: An overview, Qoalifcy of Life Pesaaroh, 1997, 6, 471-474.
3. Karitzkes, D.R. HÍV resístance to carrent therapiea. Anfciviral Therépy, 1997, 2 (Supplement 3), 61-67.
. ί-Γ-Τηρ/Ό
9. Morris-Jones, S>; Moyle, G.? E-asterbrook, P\ J. Antixetrovirai therapies in P1V-1 infeotion, Expert Opinion on Invéstigátlónál Drog s , 1997, 6(81,1049 -1061.
10. Schínazi, R.P.; .Lardex, B.A.; Mellors, >J,d, Pintations in rstrovíral gehes ássecieted. with drug resi.sta.nce. International Antivlral News, 1997, 5,129-142,
11. Vacca, J.P.; Gondra, J, H. Clini.ca.lly effecfcive HIV-1 protease inhíblfcors. Drog Discóvery Today, 1897, 2, 261-272.
12. Plexner, D. HIV-protease inhibitors. Drog Therapy, 1998, 338, 1281-1292.
13. Berkhout, B. EIV-1 svolution undor pressuxe of profsasé inhibitort: Oimbíng the staírs of viral fítness. J. Bi-omed. Sói., 1992, 6,
298-305.
14. San, S.f Elén, £. 7. Development of HÍV protease inhibitors: A snrvey. Prog. Drog Rés., 1998, 51, 1-31.
15. Pedersen, 0.5.; Pedersen, £.3, Hon-nucleoside reverso fcranscripfcase inhibitora: the NMET! bocit. Antivlral Chert Chemother. 1999, 10, 285-314,
16. Ca) De Ciercq, E. The role oi .non-nucieoside xeverse transcripfcase
Inhibitors (NNRTls· in the therapy of HIV-i infeetion. Antivlral Research, 1998, 38, 153-179. (b) De Ciercq, E. FarspéciÍves of non~nueleosi.de reverse transcriptase inhibitors (HEPTls) ín the therapy of HÍV infeetion. IL. Farmaco, 19:99, 54, 26-45,
17. Pont, H,; Hongé, A.; Cuartero, A.; Elorriaga, A.; Hartinez-Xrujo, J,d,; Alberdi, £.? Santiago, E,; Brieto, I,; Lasarte, J.J,; Sarobs, P, and Borra», Ρ» Indoles and pyrazino[4,5-b]indoles s.s nonnucieosi.de analóg inhibitora of HXV-1 reverse transcriptase. Sor. 3-, Med, Chem ., 1995, 30, 963-271,
T?. »05/BE/SAS /TÁ?
18. Romero, D.L.; Morga, R.A,; Genin, M.J.; Biles, C„; Busso, M.;
Resnick, L-; Althaus, l.W,; Reusser, F>; Thomaa, R.C. and Tarpiey, W,G. Sis (heteroaryl)plperazine (BRAR) reversa transoríptase inhibitora: structute-activity reiationahips of növel sufestituted indoie analogues and the identificatíon of 1-[ (5~metháne~ a u 1 ί οnamidο-1H -i ndol-2 - y1)-c arbony1J- 4-(3-[1-methyIethy1)amino}-pyridinyl jpipararina momomethansulfonate (C-S0Í52S;, a seeond generation clinioai eandid&te. u, tied. Chem,, 1993, 36f 15Ώ5-1502.
19. Young, S.D.; Ambiard, M.C.: Britcher, S.F.; Grey, V.S,;
Tran, L.O.; Lnmma, W.C.? Huff, J.R. ; Sc’nleif, üt, A.; Eminl, E.E.?
CRBrien, J.A.; Psttibone, p 2-Hsterocyclic indoia-3-sulfones as inhibitora of HXV-reverse transeriptasa, Bioéra, hfed. Chem.
Lett., 1395, 5, 491-496.
20. Genin, hhe.; Poel, T.J.; Yagi, Süss, C.Aithaus, X.;
Keísar, 8.J.; Ropta, L.A.; Friis, J.R.; Reusser, F,; Adams, 6Ü.; Olmsted, R.A.; Foorman, R.L.; Thomas, R.C. and Romero, D.L, Synthesis and bioactivity of növel his(heteroarylipiperasine (BRAR) rovarse transcriplase inhibitors: struetnra-activity relationshipa and i.norsasad metabolio stability of novai substitatod pyrídine anaiogs, J, bed. Cbem., 1995, 39, 5267-5275,
21. Silvestri, R.; Artico, R,; Srano, 8,; Mossa, S<; Boveüino,
B.; Grsco, G.; Marongín, M.E. ; Báni, A..; Oa Montis, A. and La Collá, F. Synthesis and biológiáéi avaination of őR-indolo[3,2-b](1, Slbenrothiarepine derivatives, dasigned as conformationeüy eonstrained analogues of the durran immunodéiiciency vírus type 1 reversa transcrlptssa inhibitor L-737,126. Antiviral Chem.
Chemothar. 1998, 9, 139-148.
·?7, 6i4/BS/BA3_TAa'
22. Fredenha.gen, A.; Petersen, F. ? Tinta Inot-Blomley, M.; Roaei, J.; Nett, H and Húg, ?. J, Sémicocáiiodínői A and 3: inhibitoré of 517-1 protease and EGF-R protein Tyrosíne Kincse related to Asterríouinones prodnced foy the fongus Chryscspcriuo nerdarinm. Antíbiotícs, 1997., 50, 395-401.
23. » Kató, M.; Itn, X.? dishino, S,; iapaknnl, H.; Ta ka sugi, H. New 5-HT3 ;3eroccnin-3) receptor antogonists. IV» Synthesis and sorúéture-aetívdty reiationships of czafoicyolcaikaneacetamide derivatives» Chetn. Pharm. Bull., 1995, 43, 1351-1357,
24. levacher, V»; Bercit, X.; Orfios, J; Dupas, G.; Bourguígnon, J.; Quegniner, G. Brccdening the ecope o£ NAOH rnodels foy using chírai and non cárral pyrtoio [2,3-b] pyridiné derivatives. Tetraáedron,
1991, 47, 429-440,
25. Shadrina, L.B.; Dormidontov, lu.P,; Fcnomarev, 7, G.; lapkin, Ι.Γ, Reactíons of organomagnesinm dérivatíves of 7-ara- and benzoindoles vith díctfoyi oxaiate and the reactivity of sthowalylindcies, Khirn. Getarctsikl. Soedin,, 1987, 1205-1209.
20, Syeheva, 1.7.; Rubtsor, N.M.; Sneinker, Yn.h,; Yakáontov, L,h.
Somé reactiora of c-oyano-F-chioro-T-ataiadoles and iactcm-icctio. tautomerism in S-cyano-S-hydroxy-Y-azaindoiines. Khim. Geterotsifcl.
3oediη,, 1987, 100-106,
27. (a) Desai, 37; Vfetihey, J.N.H,; Yookerman, M. A eoavenient preparation of l~aroylpiperaz:ines, Org. Frep. Frooed, Int.,
1976, 8, 05-86, (b) Adamotyk, M. ; Fi no, J.R. Synfbesis of procainamide metafoolites, b-aeetyl desethylprocaínemidé and desethylpr ooa inamíde. Org. Prsp. Xrooed. Int. 1996, 28, 4 70-4 74. (<?)
Fosson, X.? deissmst, S,7.; Ságét, J.; Xeamer, X.A.; Kakin, 0»; r/.sií/sszr&s ot;
Volánt©, R.R.; Reider, P.J, Asymnsetrie Hydrogenarion of tetrahydropyrarines: Synthesis of (51-piperazin© 2-tert-fenfylcarboxamide> sn int érméd iate: in the preparation of: the HÍV protease inhibitor Indinavir. Tetrahedron Lett., 1935, 36, 6419-6422. (d) Wang, ?.; Xbang, 2.; Meanweli, PIA. Benzoylation of Dlanions: Prepa ráfion of nrGno-Senzoylatsd Symmetric Seoondary Diamines. J. Org , Chert., 1999, 64, 7 661-7662.
26. Li, H..; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Ran, C.; Romoff, T.; Goodman, b. 3-(Diethoxyphosphoryloxy) -1,2:,3-benzotrlazin-4 <3H; -on© (DS.PBT) : A new .cou.pling reagsnt with renarkabie resisfanoe to racezdratiom. Organic Lett., 1993, I, 91-93.
23. Harada, H.; bawagochi, T. j Inone, I.; Ohashi, b,; Oda, K,; Hashiyama, T.~ Tsujihara, b. Syntheaís and antxtwcx aetivity of
quatsrnary salts of 2-12 f -oxoaifcoxy; -9-hydroxyeiliptIcines.
Chem, P ha r rn. Ball., 1997, 45, 134-137.
3ö. Sebnélier, S. W.; Loo, J,-K. Synthesis of 4-amino-lH-
-pyrrolo[2,3~bjpyridine (1,i-Dideataadenin©} and IH-pyrrolo(2,3-b1~ pyridih-4-oi (1,7—Diáearahypoxanthine) . j, Org. Chem., 1930, 45,
4045-4043.
< Shiotani, S. ; lanígochi, K. Ruropyrldines. XXII (11. Eiaboration of. the C-suhatitutents alpha to the héteronitrogen atom of furo (2, 3-b]~(3.2-b]-, ~(2.3~c1™ and -(3,2-cjpyridine. 3. Hot. Chen., 1997, 34, 901-307.
32. binakata, S.; Konatsu, X.; Ohshiro, Y, Rsgioseleottv© fonctionaliration of IH-pyrrolo[2,3~bipyridine via its N oxide. Synthesis, 1992, 661-663.
33. blemm, L. u,.; Hartllng, R.. Ohemiatry of thienopyrldines. ??,Sl4/8í:/K?,S_T&7
XXIV. Two transformátiont of thiono Γ2, 3-fe]pyridine 7-oxide (I · .
J. Bet. Chem,, 1976, 13, 1197-1200.
34. Antóniái, I.; Glaudi, F. ; Crlstslli, G.; Franchetti, F.z Crifsntini, tk ; Martelli, S. Synthosis of <-amÍno-l-R-D-rlbofuranosy1~IΗ-py rroi o[2,3-b1py ri dine £1-Dea sa tebe rc iá1n) a s a potential antitemor agent. C. Med. Chem., 198.2, 25, 1258-1251.
35. ía) Rognouf De Valós, I.B.; Papot, A.L.; Marsora, A. New symmetrio and unsymmetric polyfunctionalieod 2,2f -feipyridines.
J, Bet . Chem,, 1994, 31, 1669-1077. (b) Miera, Y.; Yoshída, M.;
Hamana, M. Synthesla of 2,3-fesod qui.nol.ines írom 3—sabstituted qainoline l-oxídes. Fart II, Heterocycies, 1993, 36, 1005-1916.
(c) Profit, V.S.; Föllé, W. öber 4-me.rfcaptoverbindengon des 2-methyipyridins. J. Frakt. Chem., 1.960, 233 £11), 22-34.
36. Beái, R.; Giomi, D.; Turohi, 3.; Tedeschi, ?.., Pontioeiii, F< A new one stop synthetic approach te· the isoxazoioí4, 5-bjpyridine systern, Synth. Comm., 1922, 22, 2349-2355.
37. (a) Bal ser. A.; Zonchoff, Ck ; Fryor, R.I. Quinazolinét and
I, l-foenzodiszepines. 75, 7-üyároxyaríinobonzodiazepInes and deriaatives. S. bed. Chem., 1976, 19, 1378-1381. (fe) Berber, S.; Bilis, C.F. Benzopyrone. Part I. 6-Rmino- and 6-hydroxy-2”Subtituted^ chromones.
J. Chem. S oc.., 1970, 2230-2233.
38. Ayyangar, d.R,; baboti, R J. ? Daniéi, T. An aItatnate synthosis of 3,4-áiaminofoenxophenone and mebenászole. Org. Prep. Procod. Int., 1991, 23, 627-631..
39. Mahadevan, I.; Rasmnssen, h. Amfcident heteroeyelic reactivity: The aikylation of pyrrolopyriáinos fazalnáoles, diataindenes) .. Tetrahodrön, 1993, 49, 7337-7352.
7?,moas/mm
40.. Cben, 8:.Κ.; Sakseia, K,; Andi.no> Β,; Baltimore, D. Distlnct modes of humán immunodéticiency v.ype 1 proviral lafeency revealed by supsrinfection of nonproductiveiy infected coli lines wíth recombinant iuciferase-encoding viruses < J. Vitel,, 1334, 63, 654-663.
41. Bodanszky, A,; Bodanszky, A, !,lte Practice of Peptide Synthesis” 2nd Ed., Sprínger-Verladu Berlin üeidelberg, Certiany, 1334.
42. Albericio, F. et .al. u. Qxg, Chem.. 1393, 63, 3633.
43. Knorr, R, et al. Tetrabedron Lett. .1989, 30, 1927.
44. fa) Oaszay Z. :M. et al. Synth. Comoun,, 1338 28, 2761 and re. ferences cited tberein; (b} Bernascosi, S. et al, Synthesis,
1380, 335.
45. (aj Oaszay 2. H. et al. Synthesis., 1989, 745 and references cited thersln; íb; Nicolaou, K. C. et el. Angen. Cbem. Int. Ed, 1939, 33, 1669,
46. Öol, 7. et al, Synlett. 1993, 723,
47. Ford, R, E, et al. J. Med, Chem. 1986, 29, 538.
48. (a) leung, Ki ~S, et al. Bristol-Myers Squibb ünptblisbed Results. íb) Wang, N. et al. I'etrahedron Lett. 1939, 40, 2501,
49. Brook, M, A. et al. Syntbeeie, 1383, 201.
50. laeazaki, N. et al, I'etrahedron Lett. 1972, 5347.
51. Barry A, Sunln The Combinatoriai Index” 1998 Aca.dendo Press, San Bieqo / London pages 78-32,
52. Ríchard C. Larock Compreheneive Qrganie Transermaticns 2nd Ed. 1399, John W.llev and Sons New York.
53. M.D. Mullioan et.al. J.Med. Cbem. 1991, 34, 2186-2194.
54. Protective gronpe in organic synthesis 3rd. ed, / Theodora W.
Creene and Petet G.M, Wuts, New York : Wiley, 1939.
•rnsn/Eg/FAz w γ 7
55. Katritzky, Alán R. ; Lagowski, Geanne M.; The principles of heterocyciic Chemistry, New York : Academio Press, 1968.
56. Pagnette, Leó A, Principles of modern heterocycüc chemistry New York : Benjámin.
57. Katritrky, Alán R.; Rses, Charles Ni; Comprehensiva heterocyelic: chemistry : the structure, reaetions, synthes Is and uses or heterocycl.iO: compounds, Ist ed, Oxford (Öxfordshírej; New York : Pergamen Press, 1983. 8 v.
58. Katr.it zky* Alán R. Handbook of heterocyelic. Ist ed. Oxford iOxfordshire<; New York : Pergamen Press, 1985.
59. Davies, havid 1. Aromát!c Neterocyelic Oxford ; New York :: Oxford University Press, 1991,
60. Bilis, G. P, Synthesis: of fősed... Chlchester [Scssexj ; New York: Niiey, οΫ987-ο1992, Chemistry of heterocyelic compounds; v. 47.
61. Joule, J. A Mills, K. ,Smith, Gi P. Heterooyclio Chemistry , 3rd ed. London ;New York Chapman & Hall, 1999,
62« Ratritzky, Alán R., Hess, Charles W., Seriven, Erié Ρ. V. Comprehensiva het&rocycl io chemistry II a review of the literature 1982-1295.
63, The structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyelic compounds Ist ed, Oxford ; New York :: Pergamen, 1926, 11 vin 12 : ili. ? 28 cm.
64, Eicher, Theophii, Hauptmann, Siegfried. The chemistry of heterocycles : structure, reactions, synthesés, and appiicatioos Stuttgart New York : C. Thieme, 1995.
65, Grimmett, N. R, fmidarole and benrimidazole Synthesis London ; San Dlego i Academic Press, 1297,
77, $i vww. jm?
66. Advances in heteröcyclic oftendstry. Publisned ín New York by Acadesiic Press, starting ín 1963- present.
67. Gilchrist, T, L. (Thomas Lonadale) S-et.ero-cyc.lic chsiaistry 3rd ed. Hsriow, Essex : Tongman, 1997. 114 ρ. : i 1.1.,. ; 24 cm.
68. Farina, Vlttorío; Bnth, Gregery P. Récént advances in the Stíllé reaction; Adv. Met, --Org. Cheno 1996, 5, 1-5 3.
69. Farina, Vittorio; Krishnamarthy, Venkat; Scott, William J. The Stíllé réseiion ? Org. Beact, (N. Y.? (1997), 50, 1-652,
70. Stiile, J, K. Angew. Cham, Int, Ed.. Fngl. 1966, 25, 506-524,
71. Ngeío Siyanrs and Akire Suzuki..; Chem, Rév. 1995, 95, 24 57.
72. Home, D.A.; Heterooycles 1994, 39, 139,
73. Karaitori, Y. et.al,; Heterocycles, 1994, 37(1), 153,.
74. Shawali, 7„; HeteroeycLic Chert. 1976, 13, 389.
75. aj Kende, AJ d di i. , ; Org. Photochem. Synth. 1972, 1, 92.
bj Bankéa, L.P Biocheia. Prep. 1966, 11, 63. c) Synth. Meth.
22, 837.
76. Holton et. al ,; Synth, Cceer·. 1979, 9, 78; 3.
77, Pattanavak, B ,K, et.al ,; Ind! sn. 1. Chen, 1978, 16, 1030,
78. Chemische Beríehte 136 s2, 35, 1545.
79. Chemische Seriehte ifoíd 1911, 44, 493.
80, Moabarak, 1.Vessíers i, 8, Synthesia 1980, Vei. 1, 52-53
81. ind, J. Cnem, 1973, 11 ., 1260.
82. Kooraí et.al.; Csn. J, Chert, 1970, 48, 1689.
83. Sor r e1, T,N.; J. Or g. Chain, 1994, 59, 1589.
8 4. Bit z, T,J. efc. al.; a, Org. Chen·, 1334, 53, 5828-5832,
85. Bowdeb, K. et.al.; J. C hem. Soc. 194 6, 953.
86. Nitr, ’T.Oi et, al.; d. Org. Chen, 1994, 59, 5828-5832,
m.srtoss/tos w
87. Scholkopf et, al,; Angew. Int. Ed, Enni, 1971, 10(5;, 333.
88. (a) Behat, J. D..; Levíne, R.; J. örg. Chem, 1961, 26, 3379. ib) Rossen, X,; Weissman, S.A.; Sager, J,; Xeamer, R.A.; Askin, D.; Voiante, R.P.; Eelder, 8,0, Asywietric Hydregenation of tetrahydropyrazines: Synthesis ef (S)-piperazine S-tert-butyl-carboxatiide, an ihtermsdiate in the preparation of the S1V protease inhibitor
Indiaavir. Tetrahedron Lett., 1905, 36, 6419-6422. (ci Jenneskens, L. W.;
Hahy, J,; óén Berg, E. hí. M. de 3. -v,; Van dér Boef, 1.;
bugtenbarg, 0.; Rec. Trav. Chim, Revs-Bas 1995, 114, 97.
89. Hang, T.; Éhang, 2.; Reanweli, d.A, Benzoylstlon o.f öianions: Preparation of mono-Benzoyiated Symmetric Secondary
Diamines. 0. Org. Chem.., 1999, 64, 7661-7 662.
96. (a) Tkásraezyk, M,.; Fine, J.E. Synthesis of procainaau.de rfetsbolitas. N-acetyl desethylproeainamide and desethylprocaínsmióe. örg. Ptep, Froced. Int, 1996, 28, 470-474. ;bj hang, T.; Shang, 2,;
MeanwsII, Ν.Ά.; Begioselectíve mono-Benzoyiation of Unsymnetrieai Piperetincs. J, Org. Cher., in press.
91. Masuzswa, K.; Kitagawa, 2.; Uchida, B.; Bull. Chem. Soc.
Jpn. 1967, 40, 244-245,
92. Furber, X,; Cooper, d. B.; hónaid, D. Ku Tetrahedron Lett.
1993, 34, 1351-1354,
A találmány tárgyát az (X) általános képietü vegyüietek, az. ezekből eldáliitott gyégyszerkészitmények és ezek olyan betegeknél való alkalmazása képezi, akik egy vírustól, igy BIV-tői szenvednek vagy arra fogékonyak. Az (X) általános képletü vegyüietek - beleértve nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sóikat — képletét es a szubsztltuensek jelentését az alábbiakban Írjuk le. ?í.,6i4/3SÁXAZyÍJ
Δ találmány egy bizonyos szempont jának mindegyik magvalósítása függ sz előző megvalósítástól, hacsak másképpen nem közöljük,
A találmány első szempontjának első megvalósítását az olyan
általános képletű vegyületek jelentik, beleértve gyógyszerészetileg elfogadható sóikat is amelyek képletében
Q jelentése
általános képletű csoport, ahol —- jelentése egy kötés;
A jelentése teniícsoport;
T jelentése
általános képletű csoport;
ö jelentése ~W'“•általános képletű csoport?
V jelentése ~N~;
·'<
W jelentése «CíT- általános képletű csoport;
X jelentése ^CR4··· általános képletű csoport?
no
Y jelentése ~ctó~ általános képietü csoport;
jelentése -CE6- általános képietü csoport;
tó, tó, tó, tó és R6 jelentése egymástól függetlenül a következőkbői álló csoportbői kiválasztott; kötés, hidrogénatom, halóf 'tói gánatom, ciano-, nitrocscport, -X'tó’ általános képietü csoport, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 4-7 szénatomos cikl.oalkenil-, 2-6 szénatomos alklnii-, arii-, heteroaril- és hetéroalíciklikus csoport, -CfO)htó8tó'9 és -CCytó' általános képletű csoport, ahol ee említett 1-6 szénatomos alk.il-, 3-7 szénatomos ciklo.alki.l~,
2-6 szénatomos alkenil-, 4-7 szénatomos cikloal.keni.I~, 2-6 szénatomos alkiníl-, arii-, heteroaril- és heteroaliciklikus csoportok adott esetben 1-9 azonos vagy eltérő halogénatommal vagy 1-5 azonos vagy eltérő, az P csoportbői választott s z nb szti tnon esel s z nosztItuáltak;
tó jelentése egy kötés es egy -(CHtóotó általános képietü csoport közül válszthatő, ahol r érteke 0 és € között van;
m és ρ értéke egyaránt 1;
F jelentése az 1-6 szénatomos alkil-, hídroxi-, 1-6 szénatomos aikoxi-, cianocsoport, halogénatom, benzil-, P-amido-csoport, --btó'tóp 1-6 szénatomos alkii~C (ö) btó0R31, -C ;ö) dtó°tótó-COOE32 és 1-6 széna tomos-COOR' általános képietü csoportok által alkötött csoportból kiválasztott;
K jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénaromos alkilcsoport; tó1, R“tó F7“, R“, tótó tótó 'tó' és tó° jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etilesoport közül kiválasztott ;
X jelentése -NR'- általános képletű csoport, oxigén- és kénatom közül kiválasztott;
R2'3 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
ΡΛ' jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és 3-7 szénatomos clkioalkil-csoport közül kiválasztott;
R*' és R~' jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, 1-6 szénatomos sikál-, 3-7 szénatcmos cíkioalkii-, aril-, heteroarll- és heteroalicikiikns csoportok által alkotott csoportból kiválasztott, ahol az említett 1-6 széhatomos alkil-, 3-7 szénatomos cíkioalkii-, aril-, heteroarii- és heteroaliclkii.kn.s csoportok adott esetben 1-9 azonos vagy eltérő hgiogéaatommal vagy 1-6 szénatomos aikilcsoporftal szabsz irtó alt a k;
P22 és RJi jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikioaikíi- és aril-csoportok által alkotott csoportból· kiválasztott, ahol az említett
1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkll- és árucsoportok adott esetben 1-7 azonos vagy eltérő halogénttómmal s zab s zt i teái ta k;
R“' jelentése a hidrogénatom:, 1-6 szénatomos alkil- és 3-7 szénatomos cikloaikil-csoportok által alkotott csoportból kiválasztott;
azzal a fenntartással, hogy bármikor az Rb P3, R4, P5, Rs, P7 és R' által alkotott csoportból kiválasztott tagoknak csak. egyike jelent kötést, és továbbá azzal a fenntartással, hogy az illető kötés a. szomszédos szénatomhoz való kapcsolódási pont az (X) általános képletű vegyületben.
Άζ. első megvalósítás egy másik megvalósítását jelentik azok a vegyületek, ahol ü jelentése -NH- csoport./ és R<: a Q-hoz való k a p c εο 16d ás 1 pont.
A második szempont egy első megvalósítását jelentik azok a vegyületek, ahol W, X, Y és z mindegyikének jelentése -CH-, és P' jelentése hidrogénatom.
A találmány második szempontjának egy első megvalósítását jelenti egy olyan gyógyszerészeti kompozíció, amely egy (I; általános képleté vegyüiet — beleértve gyögyszsrészetiieg elfogadható sóit is, amint azt a találmány első szempontjának előző megvalósításai bármelyikében meghatároztak -- antívirálisan hatékony mennyiségét tertalmazza: és egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, segédanyagot vagy higítőszert
A találmány második szempontjának egy második megvalósítását jelenti egy, a második szempont eisó megvalósítása szerinti, HÍV fertőzés kezelésére szánt olyan gyógyszerészeti kompozíció, amely továbbá egy AIDS sntiviralis szer, egy fertőzés elleni szer, egy ímisrunmoőgláfor és egy HÍV behatolás gátló szer által alkotott csoportból kiválasztott AIDS kezelésére szolgáló szer s n 11 vi r ál 1 s a n ha t á kong/ mennyi s égét t art a ima z z a.
A találmány harmadik szempontjának egy első megvalóeitását jelenti egy (Σ) általános képletű vegyüiet - beleértve gyógyszerészetileg elfogadható sóit is, amint azt a találmány első szempontjának előző megvalósításai bármelyikében meghatároztuk - és egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó, segédanyag vagy hígító alkalmazása egy vírussal fertőzött emlős kezelésére szánt gyógyszer gyártására, ahol az illető emlősnek antiviráli;7, <SM/WBA3 JVC san hatásos mennyiség adandó hé.
A találmány harmadik szempontjának egy második megvalósítását jelenti a harmadik szempont alsó megvalósítása szerinti olyan alkalmazás, ahol az illet© emlősnek egy (X) általános képietű vegyület antivirálisan hatékony mennyisége egy AIDS antivirálls szer,, egy fertőzés elleni szer, egy ímmanmodulátor és egy HÍV behatolás gátló által alkotott csoportból kiválasztott AIDS kezelésére szolgaié ezer antivirálisan hatékony mennyiségével kombinációban adandó he.
A találmány harmadik szempontiának a harmadik megvalósítását a harmadik szempont első vagy második megvalósítása jelenti, ahol az említett vírus HÍV.
Mivel a találmány szerinti vegyöletek aszimmetria centrumokkal rendelkezhetnek és ezért diasz.tereom.erek és enantiomerek keverékeiként fordaihatnak elő, a találmány oltalmi körébe tartoznak a keverékeiken túlmenően as (X) általános képietű vegyületek egyedi diasztereomer és enantiomer formái is.
A „halogén kifejezés klór-, bróm-, jód- és fiporatomot jelent ,
Az „árilesöpört kifejezés jelentése teljes egészében szénből álló monociklikus vagy kondenzált gyűrűs poiiciklikus csoportok (vagyis olyan gyűrűk, amelyeknek közösek az egymás melletti szénatom párjaik):, amelyeknek teljesen konjugált π-elektron rendszerük van. Az árucsoportok példái, de korlátozás: nélkül, a fon.il-, naftáiénál- és antraceni1-csoport.
A „heteroaril-csoport az itt használt értelemben monooíklikas vagy kondenzált gyűrűs csoportot (vagyis olyan gyűrűk, ame7~ . SM/ím/K&S TÁJ
Iveknek közösek az egymás melletti szénatom párjaik) jelent, amely a gyűrű(k)ben egy vagy több atomot hordoz, nitrogén-, oxigén- és kén atom körül választva, és továbbá teljesen fconjugált π-elektron rendszere ven. A heteroaril-csoportok példái, de korlátozás nélkül, az alábbiak: faril-, tienii-, benzotienii-, tiazoiii-, imidazolii-, oxazolii-, oxadiazolil-, tiadi.az0l.il-, behitiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, izomazolil-, izotiazoiil-, pirroiil-, piran.il-, tetrahidropiran.il-, pírszoiil-, piridil-, pirimidinil-, fcinolin.il-, izokinolinil-, purinil·-, karba zolll-, benzoxazolii-, benzimidazol.il-, indolil-, izeindőli1- és ρirazini1c soport.
A „hsteroaliciklikns csoport az itt használt értelemben egy monoci.kli.kns vagy kondenzált gyűrűs csoportot jelent, amely a gyűrűik}ben egy vágy több atomot hordoz, nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választva. A gyűrűknek lehet egy vagy több kettős kötésükr Azonban a gyűrűknek nincsen teljes konjogált π-elektron rendszere, A hete.roeliciki.ikps csoportok példái, de korlátozás nélkül, áz alábbiak: azetídinil-, piperidii-, piperazinií-, írni dazolinil-, tiazolidinii-, ű-pirrolidin-l-il-, morfolinil-, tíomorfollnil- és tetrahidropiranil-csoport,
Az „alkilcsoport kifejezés jelentése egy telített alifás szénhidrogén, ideértve az egyenes és elágazó láncé csoportokát, Előnyösen az aikiiesoportnak 1-20 szénatomja van (amikor az „ΙΙΟ számtartomány azt jelenti, hogy a csoport, ez esetben az alkilcsoport 1, 2, 3, stb. számú szénatomot tartalmazhat egészen 2ö szénatomig} .. Előnyösebben, egy közepes méretű aikiiesoportnak 1-teö szénatomja van.. Példa ül, áz „1-6 szénatomos alkilcsoport
77. <: 14 / ne/ -ex ρΆ:
az itt és az igénypontokban használt értelemben (hacsak másképpen nem jelöljük; egyenes vagy elágazó láncú alkilesO-portokat jelent, így metil-, etil-, propii-, izopropil-, butil-, ízobtttll-, tero-bufll-, amil~, hexilcsoportot és hasonlókat.
A „cikloalkil-csoport kifejezés jelentése egy telített, teljes egészében szénatomokból álló, monoeíklifcas vagy kondenzált gyűrűs csoport (vagyis olyan gyűrűk, amelyeknek közösek az egymás melletti szénatom párjaik), ahol egy vagy több gyűrűnek nincsen teljes konjogait π-elektron rendszere. A clklóalkilcsoportok példái, de nem korlátozva, az alábbiak; ciklopropán-, clklobotán-, eiklopentán-, cikíohexán-, cikloheptán- és sdsmantán-csoport.
A „clkloalkenil-csoport jelentése egy teljes egészében szénatomokból álló momociklikus vagy kondenzált gyűrűs csoport (vagyis olyan gyűrűk, amelyeknek közösek az egymás melletti szénatom párjaik), ahol egy vagy több gyűrű egy vagy több szén-szén kettős kötést tartalmaz, de nincsen teljesen kenj agáit ^-elektron rendszerük, A cikloalkenii-csoportok példái, de nem korlátozva, az alábbiak; eiklopentán-, oiklohexadién- és cíkioheptatrléncsoport..
Az „alkenilcsoport kifejezés jelentése egy, már definiált alkilcsoport, amely legalább két szénatomból és legalább egy szén-szén kettős kötésből áll.
Az „alkinilcsoport jelentése egy, már definiált aikilosoport, amely legalább két szénatomból és legalább egy szén-szén hármas kötésből áll.
A „hidrökicsOport jelentése egy -OH csoport, tó;
Az. „alkoxí.csoport kifejezés jelentése a már definiált módon mind egy ~O~alkil, mind egy -0-c.lkloaIki.l csoport, áz ,,0~karfcoxrcsoport jelentése egy ~RC löjO csoport, amelyben R*' jelentése már definiált.
Az „aminocsopcrt jelentése egy csoport.
Az amido-esoport kifejezés egy -lŐC i :::0) NRy csoportra vonatkozik, ahol Rx az aikil-, cikloalkii-, arll-, heteroaril- és hetercalíciklikus csoportok közül kiválasztott, Ry pedig hidrogénatom vagy alkílesoport közöl kiválasztott,
A „cianocsoport jelentése egy -Cd csoport.
A szakterületen ismeretes, hogy a nitrogénatomok a heferoeríl rendszótekbén „részt vehetnek egy heteroaril gyűrű kettős kötésben, és ez kettős kötések formájára -utal a két tautomer szerkezetben, amely öttagú gyűrűs heteroaril-csoportokböl áll, Sz megszabja a nitrogénatomok szuhsztituálhatóságát, amit a területen járatos vegyészek jól ismernek. A találmány leírása és igénypontjai a kémiai kötés ismert, általános elvein alapéinak. Tudni kell azt, hogy az igénypontok nem tartalmaznak olyan szerkezeteket, amelyek ismert módon instabilak vagy a szakirodalom szerint nem léteznek.
Az itt ismertetett vegyületek fiziológiailag elfogadható sói és prodrugjai is a találmány oltalmi körébe tartoznak. A „gyógyszerészetileg elfogadható só kifejezés az itt és az igénypontokban használt értelemben, szándékunk szerint a nem-toxikus, bázis addíoiós: sókat jelenti. A alkalmas sók azok, amelyek szerves és szervetlen savakból származnak, ilyenek, korlátozás nélkül, az alábbiak; sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav,
-.metán® zul-f onsav, ecetsav, borkősav, fejsav, -szüli ínsav, citrom.sav, male-insav, fumársav, szorbinsav, akonitsav, szaiíoilsav, ftálsav és hasonlók. A „gyógyszerészetileg: elfogadható só* kifejezés az itt hasznait értelemben, szándékunk szerint a savas csoportok sóit is jelenti, igy egy karboxílát, olyan ellenionokkal mint az ammóniám, alkálifémsők, különösen nátrium vagy kálium, aikáii-földfémsok, különösen kalcium vagy magnézium, és az alkalmas szerves bázisokkal képzett sók, ilyenek a rövidszártláncú sikíi-amlnok (metil-amín, etil-amin, ciklohexíi-amin és hasonlók) vagy a szubsztituált rövid szén láncú alki 1-ami.nok (például hidroxiesoporttal szubsztituált alkii-aminok, így dietanol-amin, triotanol-amín vagy trisz(hidroxi-metii)-amine-metán], vagy bázisokkal, Így piperidinnei vagy mórfölinnal képzett sok,
A találmány szerinti alkalmazásban az „antivirálisan hatékony mennyiség'' az eljárás mindegyik hatóanyagának teljes mennyiségét jelenti, amely elegendő ahhoz., hogy jelentős javulást mutasson a betegnél, vagyis olyan akut állapotok gyógyulását, amelyet a ült fertőzés gátlása jellemez. Amikor egy egyedi, egymagában beadott hatóanyagnál alkalmazzuk, a kifejezés egyedül erre az alkotórészre vonatkozik. Amikor gyógyszer kombinációnál alkalmazzuk, a kifejezés a hatóanyagok egyesített mennyiségeire vonatkozik, amelyek terápiás hatást eredményeznek, akár kombinációs, egymás utáni, vagy egyidejűleg történő beadásnál. A „kezei, kezelve, kezelés kifejezések az itt és az igénypontokban használt értelemben a HÍV fertőzéssel együtt járó betegségek megelőzését vagy javulását jelentik.
A találmány tárgyát a vegyüieteknek egy vagy több, az AIDS ?'U s w 2 z/saz jut?
kezelésénél hasznos szerrel való társításai is képezik. Például, a találmány szerinti vegyüietek hatásosan adhatók de, akár kitétel előtti és/vagy kitétel utáni időszakokban, az AIDS antivirálís szerek, immunmoduiá.torok, fertőzés elleni szerek vagy vakcinák hatékony mennyiségeivei társítva. Ezeket az anyagokat ismertetjük a kővetkező táblázatban.
AHTIVXRALIS SZEREK
A hatóanyag neve Gyártő Ind! káéió
057 K oeohat >Bayer HÍV fertőzés, AIDS, ARC: E nem-nu ki eo z id reverz trans zkriptáz: (RT) inhibitor]
Amprenlvir 141 694 GW 141 Glaxo Wellcome HÍV fertőzés, AIDS, ARC (proteáz inhibitor)
Abacavir U582Ö89) GW 1552 Glaxo Wellcome HÍV fertőzés, AIDS ARC (RT inhibitor)
Acemarman C a r r i n g t ο n La fo s ARC
Acyclovir Burroghs Weeioome HÍV fertőzés, AIDS, ARC, A2T-ve i kombináiva
AD-435 ianox Biosystems HÍV fertőzés, AIDS, ARC
AD-518 T an οχ B i o s y stsas Η1V fe rtőzé s, AIDS, ARC
Adefovir dipivoxíi AL-721 Giiead Sciences Bthígén HÍV fertőzés, ARC, PGL HÍV pozitív, AIDS
Alfa Interferon Glaxo Wellcome .Kapós í s z a .r k őraa, ΗIV : re t r ov i r r e1 kombiná1: va
Ármányéin LM 427 Adria Laboratories Erfoamont ARC
Antitest, amely semlegesíti a pH labilis alfa aberráns interferont A d va rí c e d B i o t ri e r a p y Concepts AIDS, ARC
AR177 Anorex Pharm HÍV fertőzés, AIDS, ARC
Set a - f I u o r-dd A Mail Cancer Instítute AIDS-szel együtt járó betegségek
BMS-232S23 (CG?--- 7354 75 Bristol-Myers Gqu íbb/hcv a r11s HÍV fertőzés, AIDS, ARC (proteáz inhibitor
BMS--234475 (CGF-6175S) B r 1 s t ο 1 - M y e r s S q u i bfo /N o v a r t í s HÍV fertőzés, AIDS, ARC (proteáz inhibitor
?V , SI S Wss
Cl-1012 Warne r-Lambért HIV-1 fertőzés
Cidofovir Giieaa Science CMV retinitisz, hercesz, papillóma vírus
:Curdlan-sznifát AJI Pharma USA HÍV fertőzés
Citomegaiovirus Immun globin Medlnmane CMV retinitisz
Cytovene Syntex látás fenyegetettség
Gancíolovlr CMV perifériás CMV retinitisz
Delaviridin Ph arma c i a - U p j c hn HÍV fertőzés, AIDS, ARC, (RT inhibitor)
Dextrán-szulfát üeno Fine Chem. AIDS, ARC, HÍV pozitív aszimptomatikos
ddC 0 ideoxy c y ti di ne Hof.fman-La Roche HÍV fertőzés, AIDS, ARC, AZT/ö4T-veI kombinálva
ÖDI D i de o xyI nos i ne Eristől-nyers Squibb HÍV fertőzés, AIDS, .ARC, A2T/d4T-vel kombinálva
DMP-45Ő AV1D HÍV fertőzés, AIDS, ARC (proteáz inhibitor)
i E f a v inén z {Di P 2 6 8) >-)~6-kIör-4~(S}~ ; -cíklopropil-etíni 1 - - 4 (S} -1 r i.f Inon-méta I -I, 4~oihítíro-2H~3,I~benzoxa z in~2~on , STOCRINE DnPont Merck HÍV fertőzés, AIDS, ARC (nem-nakleozid RT inhibitor)
EL10 Elán Corp, PLC HÍV fertőzés
Fámé i clovir Smith Kiiné herpesz zooszter, h e rp e s z s z imp1ex, ΗIV /fertőzés, AIDS, ARC (r e v e r z t r a n s z k r 1 p t á z inhibitor
FTC Emory Dniversity HÍV fertőzés, AIDS, ARC, (reverz transzkriotáz inhibitor)
:GS 840 vjÍ. Ív? iíK.i HÍV fertőzés, AIDS, ARC {reve r z t rans z kriptát inhibitor)
ΉΒΥ097 Hoechet Marion Rouasel) HÍV fertőzés, AIDS, ARC (h em - n u k 1 e o z i d révért transzkríptáz inhibitor)
Hypericin VlMRx Pharm. HÍV fertőzés, AIDS, ARC
Rekombináns humán interferon béta Triton Biosciences AIDS, Kapósi szarkő-: ma, ARC
interferon aifa-nS In térié r ©n Scí eηoe s ARC, AIDS
77. SWWR&a ΌΌ β
Indínavir Merck SiV fertőzés, AIDS, ARC, a s z impfc ea t í fc u s HÍV pozitív, A Z T /dd I ZádC - v e i. kombinációban ís
ISIS 2922 ISIS RharmaoeutIca1s CMV retinitisz
:KNI-272 Kati. Cancer Institute HlV-vel együtt járó betegségek
Lámivudiné, 3TC Glaxo Wellcome HÍV fertőzés, AIDS, ARC (.fordított transz kriptá z inhIbi fc o r}, AZT-vel is
Lobucavir 8r i sfc©1-Myers Squibb CMV fertőzés
Nelfinavir Agou ron P ha rmao e u fc ic a i s HÍV fertőzés, AIDS, ARC (proteáz inhibitor!
Kevirapine Boehringer Ingelhaím HÍV fertőzés, AIDS, ARC (RT .inhibitor}
Novapren hovaférőn Labs, Inc HÍV inhibitor
Pepiibe T oktapepiid székvéneié Peninsula Labs AIDS
Trináfcr ΐum -fos zfonoformiát Astra Fharm, Products, Inc.. CMV retinitisz, HÍV f e r t ő z é s, egyéb CMV · fertőzések
PNU-140S90 Pharmacia Upjohn HÍV fertőzés, AIDS, ARC (proteáz inhibí-: tor)
Rrobucoi Vyre.x HÍV fertőzés, AIDS
RSC-CD4 Sheffíeld Med, Tech HÍV fertőzés, AIDS, ARC
Rironavir Abbott HÍV fertőzés, AIDS, A R C ΐ p ro fc e á z i n h i b i tor),
Saquinavi.r Hói fma η n-L a R o oh e HÍV fertőzés, AIDS, ARC <proteáz rnbrertor)
Sfcavudine; déT, dídeh i drodeoxi-1írni din Bristol-Myers Squibb HÍV fertőzés, AIUDS, ARC:
V a 1 a c í c 1 o v i. r G íaχo We11oeme Genítáliás HSV és CMV fertőzések
Vbrazole Ribakiiin VirateeekZICM aszímptomatikus HÍV pozitív, LAS, ARC
V'X-478 vertex HÍV fertőzés, AIDS, ARC
Zaicitabine Hoffmann-LaRoche HÍV fertőzés, AIDS, ARC, AZT-vei
Zidovudine; AZT Glaxo Wellcome HÍV fertőzés, AIDS, ARC, Kapóst szarkóma, egyéb terápiákkal kombinálva
, e 1Λ / £ η/ · A J?AJ
Hatóanyag neve Gyártó Indikáció
AS-1Ö1 Vyeth-Ayerst AIDS
Bropirimine : Pharma cla üpjohn előrehaladott AIDS
Aoemannan Carrington Labs, Inc AIDS, ARC
CL246,738 American Cyanamid AIDS, Kaposi starkóma
EL.1O Elán Co.ro, PLC HÍV fertőzés
FP-21399 Fuki Immunokbarm blokkos HÍV fúzió CDit sejtekkel
Gamma In te rférοn Génénte oh ARC, TNF-fei kombinációban (tumor nekrózis faktor;
Granuiocita makrótág kolónia stimuláló faktor Génétics Instltute Sándor AIDS
Granuiocita makrofág kolónia stimuláló faktor Η o e c h s fc - Ro u esel Immunén AIDS
Granuiocita makrofág kolónia stimuláló faktor S o he r ing-ΡIou gh AIDS, ÁST-vel kombinációban
HÍV mag szemcse imrnm u ηos t imu1áns Rorer szeropozitív HÍV
1L-2 Interleokin-2 Cetus AIDS, AZT-vei kombinációban
IL-2 InterIeukin-2 Ηo f fma ηn -La Roohe Immunén AIDS, ARC, HÍV, Akivel kombinációban
11.·-2 Interleukin-2 ;alássinkán) Chiron AIDS, növekedés a CDi sejtszámban
Immun globulin Intravénás ·humán; Cutter Biologicai gyerek AIDS, AZT-· vei kombinációban
IMRBG-1 Imreg AIDS, Kapósé szar.kóma, ARC, PGL
IMREG-2 Imreg AIDS, Kaposi szarkóma, ARC, PGL
Imuth tol-dia t il-ditio-karbamát derieuz Instuitute AIDS, ARC
Alfa-2 interferon Se he r1ng P1ough Kapóéi szarkóma Akivé 1, AIDS
Metrónin-enkefalin TNI Pharmaceutícal AIDS, ARC
MlΡ-PE Murarnyi-bt ipoeptid G b a - G e i g y C c r ρ. Kaposi szarkóma
Granuiocita kolónia: stimuláló faktor Amgen AIDS, AZT-vei kombinációban
Remune Immuné Response Corp, Immunterapeutlkam
rCDi rekomfeináns: oldódó humán CDI Genentech AIDS, ARG
7. &Í-5/US/RA2 ’Ud ζσ
rCD4~!gG hibridek AIDS, ARC
rekombináns oldódó humán CD4 Biogen AIDS, ARC
interferon alfa 2a iR©f ima ηn-LaR o ch e Kaposi szarkóma, AIDS, ARC, AZT-vei kombinációban
SKP 106528 oldódó Ti Smith KI iné HÍV fertőzés
Thymopentin Immunobroiogy Research Tnstitute HÍV fertőzés
Tumor nekró zis faktor, TUP Genentech ARC, gamma interferonnal kombináci óba n
ELLESI SZEREK
Hatóanyag neve | Gyártó 5 t indikáció i :· : i : í s
Ciindamycin Primaquinnel Pharmacia Upjohn PCP
Kluccnazole Pfizer kríptokokkuszos meningitisz, kandidiázis
Pasztilla Nystatin pasztilla Squibb Corp. az orális kandidbázis megelőzése
Ornidyi Eflornithine Merre! Dow PCP
Pentamidine Isethíonate {ím, ívj LyphoMcd PCP kezelés
jTrimethoprim an tibakteriá1 i s szer
jTrimelhoprim/sulfa antibakteriáiís szer
2 rrttrexim Búr rogghs We11come PCP kezelés
Pentamidine: I s é f h i on a te i n ha 1 á ~ lásra Fisons Corp, PCP megelőzés
Spirányiéin Ah one-Pou 1en c kriptosporídiális hasmenés
Intraoonazole-R51211 Jánosén-Pharm. Hisztoplazmózis, kriptokokkus z os me-: ninqitisz
Trimetrexate Ra m e r - Lamb e r t PCP
Daunorubiein NeXsta r, Sequu s Kaposi szarkóma
rekombináns humán Frythropoietin Crtho Pharm. Corp., AZT terápiává! társ u 11 s ú 1 y os vé r s z e qényséq
rekombináns humán nőve kedés í hormon Ser©no AIDS-szel társult sorvadás, cachexía
M'egestrol. a cet át Bristol-hyers Squibb AIDS-szel társult étvágytalanság kezelése
Tesztoszterőn A1za, Smi t h Ki iné AÍDS-szel társult sorvadás
Teljes enteráíís tá-p~: Norwich Eaton Pharma centi c a1a AlDS-szei társult hasmenés és rossz felszívódás
7?, 'd-J
Továbbá, a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók az AIDS kezelésére szolgáié szerek egy másik osztályával társítva, amelyeket HÍV behatolás inhibitoroknak nevezünk. Az ilyen HÍV behatolás Inhibitorok példáit az alábbi közleményekben Ismertetik: Drugs oí The Fűtőre, 21(12;, 1355-1362 (1995); Coli, 9, 243-216 (1999); és a Drug Discovery Today, 5, 183-194 (2000).
Tudomásul kell venni, hogy a találmány szerinti vegyületek
AIDS antivíralis szerekkel, immnamodalatorGkkal, fertőzés elleni szerekkel, HÍV behatolás inhibitorokkal vagy vakcinákkal képzett kombinációinak hatásköre nem korlátozódik a fenti táblázatban közölt listára, hanem elvben magában foglal bármilyen kombinációt bármilyen gyógyszerkészítménnyel, amely hasznos az AIDS: kezelésénél .
Előnyös kombinációkat jelentenek a. találmány szerinti vágyólettel és egy HÍV proteáz inhibitorral és/vagy a HÍV reverz transzkríptáz egy nem-nukieozid inhibitorával végzett egyidejű vagy váltakozó kezelések. Adott esetben a kombinációban egy negyedik komponens a HÍV reverz transzkríptáz nukleozid inhibitora, igy az ATT, 3TC, ddC vagy ddi. A HÍV proteáz előnyös inhibitora az indinavir, amely az N- {2 (R)-hiorexi~l-<S} -indani 1 ] -2 (H)~ -fenll-xsetíl-i- (S) -hidroxi-5- {1- [4- í3~pirldli~metil) -2 1S) -P - (tere-bútil-karböxamidoJ -piperazi.nl 1.) } -pentanamid-e tanolát szulfát sója, és ez az USP 5,413,399 számú szabadalmi irat szerint állítható elő. Az indinavirt általában napi háromszori SOO mg-os dózisban adják be. Egyéb előnyős proteéz inhibitorok a nelfínavir és a ritonávir. A HÍV proteáz egy további előnyös Inhibitora a saguínavir, amelyet SOO vagy 1293 mg-os dózisban adnak be. A HÍV
rO reverz transzk.rípfeáz előnyös nem-nukleozld inhibitorai köze tartozik az. eíavirenz. Az £90 0,484,071 .számú szabadalmi iratban leírják a ddC, ddl és AZT előállítását is. Ezeknek a kombinációknak váratlan hatásai lehetnek a HÍV fertőzés terjedésének és mértékének a korlátozásánál. Előnyös kombinációk készülhetnek, az alábbiakkal: /1) indinavír efavírenzzel, és adott esetben AZTvei és/vagy 3TC-vei és/vagy ddl-vel és/vagy ddO-vel; (2) Indinavír és az ATT és/vagy ddl és/vagy ddC és/vagy 3TC bármelyikével, különösen indinavír és ATT és 3TC; 13) stavudlne és 3TC és/vagy zídovudine; (4) zidovudine és lamivudíhe és 141WS4 és 1592389; (5) zídovudine és lamivudíne.
Az ilyen kombinációkban találmány szerinti vegyűiet és egyéb hatóanyagok beadhatók külön-külön vagy együtt- Továbbá, az egyik hatóanyag beadható az egyéb hatóanyag(ok) beadása előtt, azzal egyidejűleg vagy azt követőén.
Az alábbiakban összegezzük az <;X) általános képletű új, h e t e r o c i k 1 í kus, am ide - p-ip-e r a z ín-s zá rma z é ko fc előál Irtási e I j á rá saít és anti-HIV-1 aktivitását.
A leírásban basamálfc rövidítések
Az alábbi rövidítéseket, amelyek többsége szokásos és jól ismert a szakterületen járatosak előtt, alkalmazzuk a találmány leírásában és a példákban. Az alkalmazott rövíditések közül néhány a következő:
TTA ::: trifluor-eceteav
DC.E ~ 1,2-diklór-etán
ClbClg ~ metilén-dikiorid
TPAP itetrapropil-ammónium)'“perrutenát
THE tétrahidrafurán
77,<·1«/ΒΕ/ΒΛ2 OÁ?
DEPB7 ~ 3~ (dietoxi -foszforiloxi} -1,2, 3~benzotriazíh-4 (3H) -on DMAP - 4-<di®etil-amino/-piridin
P-EDC == polimer hordozás 1- (3- (dimetll-amlno) -propil] -3-etíl-karbodiimid
EDC ~ 1-(3- fdimetil-amlno> -propilj -3-etil-karbodimid
DBF ::: N, H-dimet ii-f ormamid
Hünig-bázis ~ N,N-diizopropíi-etil-amin mC FSA - ’ío t a - ki őr - per be n zoe sa v azaindol ~ IH-pirrolo-pirídin
PMB - 4 -metoxí-ben zil
DDQ ~ 2,3-d1klőr-5,6-d1 c1ano~1, 4—beη zok 1non ölf ~ trifluör-metánszuiföuoxi
NMM - i-metll-morfolin
PIP-COPh ™ 1-benzolI-piperszin
NaHMDS ~ nátrium-thexametil-dlszilazld;
E DAC - 1 - (3 - (d i siö t 1 1 ~ ami η o} - p ropó 1} -3 -e t 11 - k a r b o d i i m í d
IMS - trimetí1-szilil
DCM ~ metlién-diklorid
DCC ~ 1, 3-díciklohexíl-karbodÍI.míd
A találmány tárgyét az (I) általános képletu vegyűletek, a belőlük előállított gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk képezik olyan betegeknél, akik HÍV fertőzésben szenvednek vagy arra fogékonyak. Az {:!>. általános képletü vegyűletek közé tartoznak Oyvgyszerészetileg elfogadható sóik. Az alábbi reakolóvázlatokfcan Írjuk le az £; általános képletü vegynletek és a szintézisüknél hasznos Intermedierek előállítására: szolgáló általános eljárásokat.
7?.€1·ί<Μ/Μ tfe
Megjegyzendő., hogy sok esetben a reakciókat az (X; általános képietü vegyüietnek vagy egy intermediernek csak egy helyzetére, így például az R® helyzetre adjak meg, Tudomásul kell venni, hogy ilyen reakciók alkalmazhatók más helyzeteknél is, így az (Ij általános képietü vegyűlet vagy a különféle intermedierek Ft-R': vagy R' helyzeteinél, A specifikus példáknál megadott reakció körülmények és eljárások széles körben alkalmazhatók más szubsztitucicjű vegyületeknél és egyéb átalakításoknál, ebben az alkalmazásban.
A -öCíO)ORf vagy -QC (0)1/ általános képietü heterociklikus karboxíiátok [így az 1A, reakcióvázletban lévő (Xla) általános képletnek, vagy az 1, raakeíővázlstban lévő (II) általános képletnek}, vagy az alkalmas helyettesítő vegyületek beszerezhetők kereskedelmi forrásokból vagy előállíthatok. Az Rf jelentése rendszerint egyszerű alkil-, előnyösen metil- vagy másképpen etilesoport, Egyszerű 1-ű szénatemos atkii-észterek, vagy feniivagy szubsztituált fenil-éterek is alkalmasak. Az 1' jelentése egy kilépő csoport, és jelenthet -0Rí általános képietü csoportot. A (IXa) vagy (IX) általános képietü heterociklikus karboxilátok két alapvető eljárással állíthatok elő, a szakirodalomban szereplő számos eljárás vagy ezen alkalmazáson belüli eljárások felhasználásával. Az első stratégia egy karboxilát észtér-csoportot tartalmazó, megfelelő beierocíklus előállítását foglalja magában, amíg a második stratégia az anya-beterocíkius szintézisét alkalmazza, amelyet egy karboxilát észter-csoportnak az anya-neterociklusba történő beépítése követ. Az alábbi
1-1, - 1-17. raákciovázlSfök különféle heterociklikus karboxi7?.6wwmo Pb
Iátokat jelentenek, amelyek hasznos intermedierekként szolgálhatnak az (J) általános képietü vegyületek előállításánál, Az íl· általános képietü vegyü(ereknek a heterociklíkus karboxíiátokból történő előállítására szolgáló eljárásokat az 1,, 1A. és 2, reakciovázlatoknál írjuk le.
Az 1-1.-1-12, reakciovázlatok ismertetik az azaíndol és indol karboxilátok első stratégia szerinti szintéziséhez szolgáló eljárásokat és körülményeket, ahol a karboxllát csoportot tartalmazó: indolt vagy azalndolt állítjuk elő, A reakcióvázlatokat a szakirodalmi hivatkozások követik.
1-1, reakoióvázlat
X'· tóv savas körülmények vagy Lewis-ssvak h i ~COOR‘
V\. /
V d'''
2T
COOR
R· - alkil
Az azaindol- és az indoi-karboxiiátok eiőáiiitása elvégezhető a szakterületen ismert eljárásokkal, Például a hivatkozásokban leirt eljárásokkal (Chikvaldze et al, Xhim, Geretroslkl Soedín, 11, 1503-0511 (1991;; hnrakami et al,, Tetrahedron l-ett, 30,
2099 (1989}; Rydon et al,., J, Chem. Soc. .2462: (1951); Jnstoni et ai, Farmaco, Ed. Scí, 10, 356: (1955); ishíí et el, Chem. Pharm. Suli, 21, 1481 (1973); Spaieher et al. J, Prákt. Chem/Chem-Eig 339(7} 663-671 (1997)] előállithatók. akár az indol-, akár az azaindoi-karboxiiátok, (ahol k, X, 1, vagy 2 egyikének jelentése általános képletű csoport.) , amint azt mutatja a fenti 1-1.
reakcióvázlat.
a 4
Az alábbi 1-2.» reakciővázlatban ismertetünk agy másik eljárást az indol-2-karboxilátok vagy a2a-índol-2-karboxilátok előállítására. Az índol-2-karboxilátok előállítása, ahol W, X, Y és 2 jelentése ~€R% -CR5, -CR4 illetve -CR8 általános képletű. csoport, olyan eljárásokkal végezhető el, amelyeket számos szakirodalmi közleményben ismertetnek [Martin et al. Relv. Chím. Aeta
7? fis 11-120 (1904)? Jones et al. Chem. Sec., Re.rk.in Trans. 1_,
2415 (1969) ; Gairps et al, J, Chem» Soc., serken Trans. í, 483 (1986); Mackenzie et al. Tetrahedron, 42, 3222 (1936); Remetsberger et al. Aonatsh Chem, 1.01, 161 (1970); Rawase et ai. Chem, Rharm. Bull, 38 (11) 2939-2946 (1990); Watanabe et al.
Chem. Pharm. Suli. 39(12) 3145-3152 (1991); dolina st al.
Reterocycies: 3S> (1) , 427-432 (1993); Bolton et al. J. Chem. Soc.
Perkin Trans, 1, 2136- (1969) ; Bolton et al, chem, soc. Perkin
Trans, 1, 931 (19 37); Sámánta et .al. 0 1 Chem. Soc. Perkin Trans.
L 24, 3673-2677 (1997); Romero et al. J. Med, Chem. 36(15) s 2066-
2074 (1993); Boger et al. J. Org. Chem. 52, 1521 (1987)], Hasonló módszertan terjeszthető ki az azaíndoi-2-karboxiiátok előállítására, ahol W, X, Y és 2 egyikének jelentése -NRly általános képletű csoport [Molina et al, Synthsszs 2, 225-223 (1993)].
Az alábbi 1-3, reakcióvázlatban ismertetünk egy másik eljárást az lndoI-2-karboxiIátok vagy azaindol-R-karboxilátok eloáiruwWRtó TÁJ látására, ahol a nítrocsoportot rednktívan cíklizáljuk az alkenll-észter-esoporttal, hogy az indol-2-karbcxilátót, vagy az aza-indol-2-karboxilátot nyerjük a leírtak szerint, Az indol -.2-karboxilátok előállítása, ahol W, X, Y, és 2 jelentése ~C80-, =CRá~, -«CR5- illetve ~€5Ő- általános képietű csoport, olyan körülmények között végezhető el, amelyeket a további, közleményekben Írnek le [Akazome et ai, Ü. Org. Chem. 59 (12), 337 5-3380 (1934); Kametaní et ai, Tetrahedron lett. 102 (1969); Crotti et al, J, Chem. Soc., Chem, Commnn. 10, 784 (1986); Mail et al. Synthesís, 10, 862 (1384)), Ugyanez a módszertan kiterjeszthető az azaindol~2~karboxilátok eiöállitására, ahol. W, X, ¥ és 2 egyikének jelentése -NRiO- általános képlete csoport.
X-3. re&kcíóvásiak
OR
P(0Et)3 /- < vagy
Fe(CO)s vagy
RdC.'?{PPh3)2 (SnCí2 'N
H
Az alábbi 1-4, reakclővázlatban egy másik, hasonló eljárást ismertetünk akár az lndoi-2-karboxllátdk, akár az a.za-índol-2-karboxi iátok előállítására, amely a. szakirodalomban leírtak szerint végezhető ei (Yakhontov et al. Tetrahedron Lett, 1909 (1969); Seott et el. J, Am. Chem. Soc. 96, 8054 (1374); Frydman et al. J, Org. Chem. 38, 1824 (1973); Fisher st al. dl Beterocyol. Chem. 6, 775 (1969)],
Ό . ΰ.θ/imon T?v;
6.
5.
SN»’X-4. reakcióváslat
1-5, reakcióvá^lat:
R « H, -OR
A fenti 1-5. reakcióvázlat ismerteti az indol~2~karboxllátok előállítását, ahol W, X, ¥ és 2 jelentése ===310-, ^CR4-, =CR5- illetve ~CR®~ általános képletü csoport, amely egy észter intermedier bázissal indukált ciklizáiásával végezhető el, a szakirodalomban közölt eljárások alapján [Soes et al. Sut, a. Med. Chem.
32(3), 253-261 (1937); Róbert són. et al. J'.. Chem. Soc. 1937 (1327;J. A megfelelő azaíndol-2-karboxilatok a szakirodalomban leirt eljárásokkal áll itta tör elő [Wlllefcte, Adv. Hsterocycl. Chem. 9, 27, (1969)],
Az indol.~2“karboxilátok, ahol W, X, Y és 2 jelentése -CR2-, eCR*~, ~Cd';- illetve :::3R':- általános képietü csoport, előállíthatok egy, az alábbi 1-6. reakcióvázlatban ismertetett, palládiummal katalizált cíklizálási reakcióval, a szakirodalmi köziemé?7..€14:/BS/Ra3 TÁJ' nyékben .leírt eljárásokkal [Koer'foer-Pl.e et al». Synlett.. 9, 759760 (1994); Chen et al. 0. Org. Chem. 62(9}, 2576-2677 (1997);, Az aza-indoi-z-karboxilátok, ahol W, X, Y és 2 egyikének jelentése ~NR1&~ általános képietö csoport, a közleményekben leírt eljárásokkal állíthatok elő [Morris et al. a. led. Chem.» 34 (1} , 447-455 (1991}; Kutney et al. Heterocyoies 16, 1469 (1961}].
1-6, reakcióvá ζ 1 a fc
Az alábbi reakciövázlatok egy második stratégiát ismertetnek a heterooiklikus karboxilátok, így indoi-karboxíiátok vagy aza-indoi-karboxiiátok elöáilitására olyan eljárások alkalmazásával, amelynek során karfooxi-észter csoportokat adnak a hetemciklusokhoz, így indoiokhcz vagy azaindolokfooz. A karbometoxíiezéshez szolgáló kiindulási indoi-intermedierek vagy prekursorok ismertek, vagy a szakirodalomban közeit eljárásokkal állíthatók elő IGribble, Contemp. Org. Syntb,. 1, 145-172 (1994);
Gríbble, J. Chem. Soc. Perkín Traoa. i_, 1.045-1075 (2000)j .
Az indoiok vagy azaindoiok előállÍrhatók a jól ismert
BartoXí-féie reakcióval, amelyben vinil-magnézíum-bremid reagál egy arii- vagy batemaril-nitro-esoporttal és igy egy 5-tagú nitrogén-tartalmú gyűrűt nyerünk [Bartoli et al. a) Tetrahedron
Lett. 55, 2129, (198 5) , b) J. Chem. Soc. Pe rkin Trans. 1., 2757 .«mscnvo bo (1991), c) 3, Chem. Sec. Per kin Trans, 11, 65 (1991), dj Synthesis, 1594 (1999)] ,. Az indol szintézisre egyéb eljárásokat is leírnak [Pindur et al. J. Heterocyclic Chem, 25, 1 (1988); Sundberg;: The. Cbemi.stry of Indoles, 1970, Academic Press Londón]. Az indol-zntermeáierek előállításához szolgáló egyéb eljárások köré tartozik a Leimgruber-Batoho-f éle ledől szintézis: [Clark et al. heterocyciea, 22, 195 (1984); a Fischer-téle indol szintézis [Hughes, Organic Preparations and Proeedures, 609 (1923) .; Guy et el. Synthesis, 222 (1980) ) ; vagy a Gassman által, kifejlesztett 2,3-átendezédésl protokoll [Gassman et ai, J. Am, Chem. Soc.. 96 (17), 5495-508 (1974)]:; pir rolok gyűrüképzése [Murateke et al. Beterocyeies 31, 68 3 (1994)1; és a 2-alkin 11-anilineknek a barock-féle, palládiummal katalizált ciklizálása., A. z-szubsztitüált íhdolokra Is leírnak előáilitási eljárást [Hamel et el, 7, Qrg, Chem, 59(21), 6372-6377 (1994)}.
Két PCT szabadalmi iratban jelent meg leírás az indol szinté· zísekre, valamint módszertan a 3-piperasint tartalmazó származékok. kezelésére és előállítására (PCT Int , Appi. 165., W0Ö76521 Al (2090), és PCT Int, Appi. MO 0204440 Al (2002)]. Ezek a, közzétett alkalmazások módszertant írnak le az indoiok funkoíonalizáiására, amely a találmányba beépülve a szakterületen járatos személy rendelkezésére áll és útmutatóként szolgál. Az lH~indol~ -4-karbonsav-metii-észter kapható a kereskedelemben, és különböző szubsztitúciókkal több, mint 900 índol-4-karbonsav-észter található a Scilinderben, amely azt jelzi, hogy a szakterületen járatos vegyész képes ilyen származékokat különböző szubsztituensekkel elkészíteni, az 1. igénypont szerinti vegyületek elő•'.cvm?v táj állítása céljábólHasonlóképpen, az 1H-Í.ndoi^S-karbonsav^metll-észter kapható a kereskedelemben és különböző szubsztitúciókkal több, mint 1600 indoI-S-karboHsav-észter található a Scífinderben, és az IH-indol-ó-karbonsav-metli-észter Is kapható a kereskedelemben, és különböző: szubsztitúciókkal több, mint 1000 indoi“á-karbönsav-észter található ugyanabban a forrásban. Az
IB-Indoi-l-kárbonsav-metil-észter beszerezhető a kereskedelemben, és különböző szubsztitúciókkal több, mint 400 indoi-?-karbonsav-észter található a Scif inderben. Az lH-indol-2“karbonssv-metii-észter kapható a kereskedelemben, és különböző szubsztitúciókkal több, mint 8000 indoi-2—karbonsav-észter található a Scifinderben.
Amint fentebb említettük, az szaindoiok a Bartoli-féle reakcióval állíthatók elő, amelyben vinil-magnézium-bromldot reagáltatunk egy nitrocsoportot tartalmazó piridinnel, és így nyerjük az azaindcl ó-tagú, hitrögénatomöt tartalmazó gyűrűjét. A szubsztituált azaíndolok a szakirodáiómban leírt eljárásokkal állíthatók elő, vagy kereskedelmi forrásokból szerezhetők be. Az alábbi a}~k} jelölésű közleményekben Írják le az aza-indolok szintéziseit (a) Hrokopov et al., Khim.-Farm. Sh. 28(7} 30-51 (1991); b) Lablache-Gombier, Heteroaromatícs, 134-312 íllSS;; c) Saify, Rak. ól Pharmaeoi., 2(2}, 43-46 (1986); dj Bisagni, úerusaiem Symp. Quantum. Chem. Biochem. é, 439-445 (1972}; ej
Yakhontov, ösp. Khim. 37(7), 1238-128? (1368}; f} diliette,
Adván. Heterocycl. Chem. 9, 27-105 11968) ; g) Hahadevan et al.,
Tétcehedrót, 4 9(33) , 7337-735.2 (1993}; h) Mahadevan, et al., J.
Heterocycl. Chem. 29(2}, 359-367 (1992); i} Bpivey et al., ú.
~r emnm/KAg/On
Org. Chem. 64 (2:6) 9430-9443 (1999); j; Spivey et ai,, Tetrahedron Lett. .39(48), 8919-8922 (1998); k): Advances in Haterocyclío ühemistry, 52, 235-236 (1991); és az itt megjelent hivatkozások; .. A palládiummal, katalizált eljárásokat alkalmazni lehet a karboxilát-csoportnak az indoiba vagy azsinöoiba történő bevitelére, a szakirodalom közleményeinek eljárásai szerint íteondo et al., J, etem, Soc, Perkin Trans. 19, 2331-2332 (1996) — szén-monoxid, metanol, palládium-klórrá, lítium-klórid, nátrium~ecetát---trihídrát, tríetil-amin, R1 ** [CHy)2ÖCH2 -—; Tollarí et ai. J. Organomet. Cbem. 327(1.-2), 93 (1997) ........ palládium katalizátor, metanol, szén-monoxid gáz, 4 ekvivalens tríetil-amin, R;l ~ íCHah'HCHs..; vagy a következőket alkalmazva: 1) litium-pailádium-klorid, nstríam-aeetát, eianol, 2) metanol, szén-monoxid, tríetil-amin és amint az 1-7. reakeíóváziatban ismertetjük.
1-7. reakcióvásiet
pahádium katalízis
Rí
Egy szabadalmi iratban közöltek azaindol. szintéziseket és eljárásokat a 3. helyzetben piperazínt tartalmazd származékok előállítására. [PCT Int. Apói, WO 0162255 ál (2001)1. Ez a közzétett alkalmazás módszertant ír le az azaindolok xonkcionalizálására, amely a találmányba beépülve a szakterületen járatos személy rendelkezésére áll és útmutatóként szolgái.
77.6I4/SS/Rft2 7'ÁÍ ii
A szakirodaiomban leírták az IR-pirroi [2,3-b]piridzn-2~ -karbonsav-metil-észter előállítását íDavies et al., PCT WO
0208224 Al (2ΌΌ2) számú szabadalmi itat], és több, mint 34 ilyen aza-indoí-l-karbönsav-észter található A Scifínderben, különböző szubsztitúciókkal,
A szakirodalomban leírták az iH-pirrol(2,3~blpiridír~4~ ~karbo:nsav-~metiüészter előállítását (Allegretti et al>, Synlett (5), 009-012 (2001;1.
A szakirodalomban leírták az. ÍH-pirrol ;[3, l-clpíridín-O-karbonsav-etil-észter előállítását (Biore et al, liebigs Ann.
Chem. (S), 4 91-4 94 11937)! .
Egy szabadalmi iratban írták le az lá-pírroi [2,B-cjpiridin-Skarbonsav-meti 1-észter előállítását íDodd et al., PCT WQ 9221680 (1992)1, és leírtak további szubsztituensefckel rendelkező hasonló észtereket is a szakirodalemban és ezek fellelhetők a
Seifinderben.
Az alábbi hivatkozások további módszereket Írnak le az irdalok i ndol- k arcon s a v - é s z t e r e k k é t őrt é n ő a t a 1 a k i t á sá r a a n 1 on o k képződésen keresztül, amit vagy szén-dioxiddai vagy egyéb észter-prekürzorokkal, igy klÓE-formiátokkai vagy alkil-ciano-forrnia tokkal végzett elfogás követ. Az egyik közleményben leírnak egy ilyen eljárást [Snnőberg; et al., ü'« Heterooycl. Chem. IS, 807 (1931)1, és ezt az alábbi 1-8. reá kei óvá z latban leírtak, szerint bájtjuk végre olyan indoi-származékoknál, amelyekben W, X, Y és B jelentése -CRJ-, ü'R.4-, -C82- illatve -GR0- általános képietö csoport. Ez a kémiai eljárás alkalmazható aza-índoi-l-kar-böxiiátök előállításánál, ahol W, X, Y és Z egyikének jelentése -NE:Í:- áita77,Slí/SS/SAt TÁJ lános képletű csoport, egy közleményben leirt eljárást alkalmazva [Desarbre et ai., Tetrabedron 53(19}, 3637-3648 (1997}] .
Σ-8, xeakcióvázlat (referencia)
γ.
,..71 ...\ζ'
7, /
'1
xx
9—coca'
SGtePb
Az alábbi 1-9. reakcióvázlatban ismertetünk egy eljárást a karbometömi-csoport bevitelére, Grignard-reagens, szén-díoxid és diazometán alkalmazásával, és ez egy közleményben leirt eljárások szerint végezhető el [J< Organomet. Chem. 527(1-2}, 93-102 (1397}]
1-9. feakcióváglát (referencia):
Xz 0®5propiS)2MgBrt THF
V .xJL / CQ2, diazo-metán 5\ £ Λ
SÖ2Ph
Az alábbi 1-10, reakcióvá?latban ismertetünk egy eljárást, amellyel metoxi-karhonil-esoportot viszünk be egy I-metoxi-indoi vagy egy 1-metoxi-aza-indoi 27 helyzetébe. A reakció égy végezhető el, hogy az 1-metoxi-iondolt vagy l-metoxi-aza-indolt erős bázissal, így butil-lítiummal, reagáltáljak, egy apröbikns oldószerben, például tétrahíörofuránban, és ezután az Így képződött aniont metil-karbonáttal reagálistjak. Az alkalmazott körülmények egy közleményben találhatók [Heterocycl.es, 32 (Cl, 221—227 (1991}].
?·?. sí 4 /be/sss 1:2::
X -Ι Ο. jt^sakcxóvás: lát
Az alábbi 1-1.1, reakcibvázlatban Ismertetjük a 2-karboxi-meti1-3-metil-(aza-)indol származékok előállítását, és ezt egy közleményben leírt eljárással leket elvégezni (Synth. Coswun. 18 (10),, 1151-1165 (1988) }, Más közlemények az anion képződést és a befogást alkalmazzék az indol- és azaindol-karboxiiátok előállítására [Kawasaki et al. Heterocycles, 32 (2), 22:1-227 (1991);
Katritzky et al., Synth. Commun. 18.(10), 1151-1165 (1988)] .
W.
JMte i
í
/
1) Buti THF, hexán
2) CÖ2
3} t-BuLs. THF, pentán 4) CICOaMe
Egy közleményben [Fokúba, et ai., Tetrahedron 55(30) , 9151-9162 (1999)] eljárást Írnak le az indol vagy aza-indol nítrogénatnmjának megvédésére egy, a 7, helyzetet funkcionalizálo irányitő csoporttal, és ezután eltávolítva a védőcsoportot az indol vagy aza-indol nitrogénatomjáról, Fz az eljárás alkalmazható egy karbonsav-észter vagy sav-származék bevitelére a 7. helyzetben, amint az látható az alábbi 1-12. reakcíóvázlatbanEzek a C-7 származékok olyan csoportot nyújtanak, amelyek ezután bármilyen egyéb funkcionális csoporttá átalakíthatok vagy egy megfelelő r?.6i4/BE/a?sz táj cíano-metii~pi.perazin származékkal reagúltathatók, az alábbi 1„, 1A. és 2, reakcióvá alakoknál leírt eljárások, alkalmazásával/ amellyel az. ÍX) általános képletű vegyületeket nyerjük.
1.12, reakciéváglat
Y.
ky --Ü ~R védés
Y
..W.
y, ----f ί·<^ ~N 'OR
Az 1—13. és T.-1.4. rsskcibvázlstok Írják le a benzizűxazolvagy sza-benzizoxazoi-karboxilátok előállítását, amelyek hasznos intermedierekként szolgálhatnak az (1) általános képletű. vegyuletek szintézisénél, az .1., 1A. és 2. reakeiővázlatoknál leírt eljárások alkalmazásával, Az 1-13, reakciővázlat általános eljárást ismertet a 2-hídroxí~benzoesav~származékok vagy a megfelelő piridin-származékok (ahol W, X, Y és S egyikének jelentése nitrogénatom) megfelelő benzlzoxasoi-karbcxiiáttá történő átalakításához. Az 1-13. reakcíóváziat. ,,e lépését ügy lehet végrehajtani, hogy a savat metanolban kénsavval reagálta!juk (Can, j. Chem. 66:(f) , 1405-1409 (1988)] ás így nyerjük a metí1-glíoxalát-származékot. hás módszer szerint, az „ew lépést ügy hajtjuk végre, hogy először a hidroxisav-származéköt szulfinil-kioríddal, ezután, nátrium-cianíddal és (tetrabutii-ammonium)^foromiődal, és ezután sósavval és vízzel reagálhatjuk és így nyerjük a gliöxilsavat, amelyet ezután a. szokásos körülmények mellett észterifikálva giioxalát-származékot nyerünk. Az 1-13, reakcióváz lat ,,f lépése ügy hajtható végre, hogy a metíi-giíoxaiát-származékot hidroxi1-amin-hidrokloricdal reagáltatjuk egy meg?7. mr/WESs -A,· felelő oldószerben, például etanoiban, Az Így nyert oxim-származékot ezután a megfeleld (aza)bentizoxazolIá alakítjuk át vagy trlklőr-acsti,i~í zocianáttal, vagy szeliinil-kloríddal reagál tatva, amint azt mutatja a f,g* lépés és egy közleményben leírják [Heterocycles 26(11), 2921 :1987)),
Az 1-14.. réskeiővázlatban látható a metil-7-metoxi“4-azá“ benz-ízoxazol-3-karboxiÍát előállítása. Az 1-11, reakcióvázlat ,,a~<T lépéseit egy közleményben leírt eljárással állítjuk, elő [Shimano et al, Tetrahedron 54, 12745-12774, 12750 (1998)]. Az
1-14. reakeióvázlat „a lépését 3-hídroxi~piraáin ö-alkilezése révén hajtjuk végre: matoxí-metíl-kloríddai, tétrahidrofurán/dimetil“formamid elegyben, kálíum-tero-butoxid, mint bázis jelenlétében. A metoxé-metil-étert ezután a „bzí lépésben leírtak szerint brőmozzuk, tere-buti i-lítiummal és 1,2-dibróm-tetrafluor-etánnal, díetii-eterben, -78 ^C-on. A bromídet s megfeleid metoxí-származékká alakítjuk át, amint, azt a ,,c lépés mutatja, nátríam-metiláttal. metanolban reagál tatva. A. karbonsavat ezután a „d lépés szerint állítjuk elő, tere-butil-iitiummal, majd száraz:
jéggel (CO?) reagáltatva, tetrahidrofuránban, -78 °C-on, majd vizes sósavoidattai leállítjuk a reakciót. Ezután az „efZ, és ,,g lépéseket az I~13. reakcíővázlat ,,e, ,,.f és „g lépéseinél leirt azonos eljárások szerint hajtjuk végre.
X ~ 14< reákcxóváasia'fc (referencia) :
Br öy
17, ...,ΟΟζΗ
X,
OH
Ö
V-'0·
.Z VVX „ i
i
v. .
χρ-' S K un
..-Ό
OH
Ϋ.
-ő
Az 1-14-2. reakcióvázlaton mutatunk te alternatív reakciókat, amelyek alkaimazhatők az (X) általános képletű vegyüietek előállításánál hasznos benzizoxazol intermedierek előállítására. A 3-hidroxi-píridin egy lépésben jődozható egy közleményben leírt eljárás szerint [a. Med. Chem. 17, 1065 (1974;], A jód-származék ezután átalakítható a ciano-származékká., ezt mutatja a „bfZ lépés, egy közleményben leírt eljárás alkalmszásával [neterooyciea 26(11),
2921 (1987)1, ezt követi az acetil-származékká történő átalakítás, ezt mutatja a: „c'# lépes, egy közleményben leírt eljárás aifcaimazásávai (Chem. Pharm, Bull. 25., 1150 (1977)). Az acetiiszármazék azután átalakítható a megfelelő metil-oxaiát-származékfcá szelén-díoxíddal és piridínnel végzett reegáltatássai, majd diazo-metánnal reagáltáljuk egy közlemény eljárása szerint (Tetra.hsdron Lett. 35(48) f 8955-8956 (1994))., Az 1-14-2, reakcióvázlat és y lépesei ezután úgy hajthatók végre, amint azt előzőén leírtuk az 1-14. raakciővázlatnál.
Az 1-14-3. reakcióvázlat alternatív eljárást ismertet, amely alkalmazhatC' olyan aza.benziz.exazQl~származékek, mint a 7-metöxi-í-aza-benzizoxazol előállítására. A 3-hidfoxi~4-metoxi-píridint az. „a lépésben ismertetett módon jódozzuk, amelynek eljárását egy közleményben írják le [J. Bed.. Chem.,. 17, 1065 (1974)). A metél ~oxa lát eldalláne ezután bevihető a palládiummal katalizált eljárással (J. Bol. Catal. 34(3), 317-319 (1986)), amelyet a „b lépésben láthatunk, A metíl-dxalát ezután hidroxíiamínnal reagáltatható és ezt követően eiklizáiható, amint azt előzőén már leírtuk az Γ---14. és 1-14-2. reakcleváziatok „f és „g lépéseinél.
77,&14./BE/5U.S ZAJ'
Heteroeiklikus karboxilátok állíthatók elő olyan heterociklusfeöl ΐ?, amely egy exocikiikus metílesepertet tartalmaz, amint az látható az 1-15. reakcióvázlatnál. Az 1-15. .reakcíóvázlat „a’- lépése az exociklikns metil csoport órómozását mutatja, amely elvégezhető egy közleményben leirt eljárás szerint [ük Med. Chem, 4 0, 27Ö6-2725 (19:97)1, a QCH:; általános képietü vegyület M-bróm:-szukcinlmi.dde.1 és ben.zoii-peroxíddal képzett eiegyét egy alkalmas oldószerben, például szén-cetraklorioban melegítve. A QCMgSr általános képletű bróm-metí1 heterooiklus ezután átalakítható a GCHgOA általános képletu hidroxi-metil heterociklussá, kálium-sznparoxiddsl reagálhatva, amint azt a „fe lépés mutatja. Ezután a QCO2CH3 általános képletű heteroeiklikus karboxilát a hidroxi-metíi-származékból állítható elő a hidroxi-metil-származék Svern-réle oxidációjával, ezt ezüst-nitráttal tetrahídro— furánban végzett reakció követi, majd diazometánnal reagáltatjuk dietíl-éter és tetrahídrofurán elsgyében, amint a.z látható az I15. reakcióvázlat „c lépésében.: Más módszer szerint, a bróm-metil heterociklus közvetlenül alakítható át a heteroeiklikus
77.VK/BE/RAS VÖ
9 karboxi-láttá, amint az látható az I-15. reakció vázlat ,,d lépésében, 1,2 ekvivalens piriáin-K-oxiddal, majd ezüst-nitráttal reagáltatva metanolban, majd diazometános reakció következik dietil-éter és tetrahidrofurán elegyében,
1-15, reakcióvázlatk (referencia) :
Az 1-16, reakcióvázlat ismerteti a metil-íaza)benzizoxazol-3-karboxílátok előáliitását, amely eljárást előzőén már leírtunk az 1-15. reakcióvázlat megfeleld lépéseinél. Az 1-15. és 1-16. reakcióvázlatoknál leírt eljárásokkal előállított heteroeíklikus: karboxilátok ezután alkalmazhatók az (X) általános képletű vegyületek előállítására, az alábbi 1., 1A. és 2, reakclővázlatoknál leírt eljárások szerint.
Ι-Χβ. reakcióváziet (referencia):
SZ TÁJ
Az 1-16-2. reakeiővázlat ismerteti egy 3-metí1-4-aza-benzizoxazol-származék előállítását, amely kiindulási anyagként alkalmazható az 1-16, reakciőváslatnál. Az 1, egyenlet wb és ,y'· lépései úgy hajthatók végre, amint azt előzőén leírtuk az 1-14-2, reakcíóváslatnái, Az acetil-ezármazék ezután hidroxíl-amin-nal reagál tatbató, hogy oximot nyerjünk, ezt mutatja a „d lépés, és ezután eiklizáiáS: következik, ez látható az „e lépésnél (amint azt leírtuk az 1-14, reakeiővázlat illetve „gíZ lépésénél), és igy nyerjük a S-metil-á-aza-benzízoxazölt. Az 1-16-2. reakcióvázlat 2, egyenletében a n-hidroxi-á-metoxí-pirídint először acetilezzük {„a lépés), ezután hídroxil-aminnai reagáltatjuk és ciküzál j uk az eiozöen leírtak szerint, és így nyerjük a 3rnetil-7~metoxi-4-a za-benzí zoxa zolt.
I-í 6-2. reakclóváglafc {redsefcenci&J :
TÁJ
Az 1-17. reakoiőváziat ismerteti, a. mefcil-4-metoxi-benzofurán---3~fcarboxilát előállítását, amely ezután alkalmazható az (I) általános kép let ü vegyületek előállítására, az 1., 1&. és 2. reafccíóvázlsteknál leírt eljárásokat alkalmazva.. Az i, 3-oi.klohexándiont először vizes kálium-hidroxiddai, majd metanolban bróm-piroszőlösavvai és végül sésavoidattal reagál tatjuk, és igy nyerjük a bemutatott furán-karbonsav-származékot. A fűménkarbonsav-származékot ezután szénre felvitt 10 '% palládiummal és i-dodeoénnei reagáltatjuk visszafolyató hütő alatt dekaünban forralva, és igy nyerjük a u-karboxí-é-hídroxi-benzofuránt. A 3-karboxl-4-hidroxi-benzofurán ezután átalakítható a megfelelő metoxi-metiI-és z t e r-származékka, metiI-jodíodaX és ká1ium-karbonáttal, dimetil-szulfoxldban reagáitatva, közelítőleg 60 “C-on. Más módszer szerint, ugyanez az átalakítás elvégezhető szobahőmérsékleten , diszometánnal tetrahídrofurán/dietíl-éter elegyben végzett reagáltatással... A benzofurán-származék ezután alkalmazható az (X) általános képietű vegyületek előállítására az 1., 1A. és 2. rsakcióváriátoknál az alábbiakban leírt eljárások szerint.
X-17, reakcióvázlat <referencia>
OH
1) KOK. H2O
2) 8fCH2COCO2H MeOH
3) HCi, 95*C '0
10% Pd/c
-dodscén ......................................
dekáim, forralás ük'
CH31K2CO3 DMSO, 60°C vagy CH2N2, EtgO / THF, szobahőmérséklet
Az 1-13. reakciöváziat mutatja be a giioxílsav intermedierek előáilitását, amelyek, hasznos 'intermedierekként szolgálhatnak az (X) általános: képletö vegyületek előállításánál. A QCH3 általános képietű, metilesöpörtök tartalmazó heterociklus metilesoportja M-br0m~szukcI.nird.ddel a bromi.ddá alakítható át, amint azt a „b lépés matatja. A forómozáshoz alkalmas körülményeket egy közleményben. árják le (J. Med. Chem. 40:, 2706-2725 (1297)1, és úgy hajtják végre, hogy a QCrh általános képietű vegyület NnbrómszukeinImiddel és benzoli-peroxiddal képzett elegyét szén-tetrakloridban melegítik. A brómatom cianocsoporttal való kicserélése, amit a „c lépés mutat, úgy végezhető el, hogy a bre— mid réz-cíaníddal vagy káiium-cianiddal képzett elegyét vagy dimetii-formamidban vagy vizes etanolban melegítjük, és igy nyergük a nitrilt,. A nitril hidzoiixísét észt éri fikái ás követi, ezt mutatja a ,,d lépés, és így mez il-észtert nyerünk, A nítrilnél savas vagy lúgos hidrolízis alkalmazható, A nyert sav észteréfifcálása a szokásos körülmények között végezhető el, olyan reagenst alkalmazva, mint a diazometán, Ezután a metil-észter oxaláttá történő oxidációja az „e lépésben megadottak szerint végezhető el. Az oxidáció szeién-dioxiddal. egy lépésben végezhető él és így nyerjük az oxalátot. Más módszer szerint, a mobil-észter egy erőn bázissal, például litium-bisz(trimetil-szilii)-amiddai tétrahrdrofuránban, csökkentett hőmérsékleten reagáitatható, ezután kámfor-szulfonil-oxaziridinnel reagáltatva nyerjük a megfelelő ot-hidroxi-észtert, amelyet Dess-Martin-reagenssel oxidálva nyerjük az oxalátot. Az oxalát ezután szokásos körülmények mellett hidrolizálbató, ezt mutatja az „f lépés, és így nyerjük az oxálsav-származékot. Az oxálsav-származakót ezután egy megfelelő piperazin-származékhoz kapcsoljuk és igy nyerjük az (X) általános képietű vegyületet. Tudomásul kell ex venni, hogy a „d lépésben előállított -QC^COsCH általános képietű metil-acetát-származék is hidroiizáihatö, igy nyerjük a QCH2CO2H általános képlete ecetsav-származékot, amely szintén hozzákapcsolható egy megfelelő píperazin-származékhoz, és Így (X) általános képietű vegyületet nyerünk.
Az 1--19, reakciováziat mutatja be az izotiazol-benzol- vagy 1a o tí a zο1~p i peridin-gi ί ο x 1isa v ~ s z á rma z é ko k előállítását, eme ly e k alkalmazhatók az (I) általános képietű vegyület előállítására, A
3-metil-izotiazoi-piridinek az „a lépésben közölt módon állíthatók aló, amit egy közleményben ismertetnek (Taurins et al. Can, J. Chem. 51(11), 1741-1748 (1973)1. Példáéi izotiazol [3,4~hj ~ píridint állítanak elé 2-amíno-níkotinsav-nitriiböi, három lépésben; ammóniával és hidrogén-szalfiddai reagáltatva 2-amino~t ioníkotinamidot állítanak el©; hidrogén-peroxidöaX végzett oxidatív cíklizálással 3-amino-ízocíazol [3, 4-b.] pirídint nyernek, ezt diazotálás és hípofoszforsevval végzett redukálás követi. A
3~amíno-izötlazoiH,3-bjpirídint hasonló módon állítjuk elő 3.....
-aminc-pi kei innitri ifeőí 3-amino-tlopó kelin-amidon keresztül. Az izotiazoi(5,i~b]piperídint három lépésben 2~kiör-níkotinsav~nitríi7O$m/3E/W TÍZ bői állítjuk eiö: Raney nikkel jelenlétében hangyasavval végzünk redukciót és igy 2-kiőr-nikotin-aldehidet nyerünk; az utóbbi átalakítjuk 2-tiociano-níkotin-aidehiddé; és ammóniával ciklizálást végezve nyerjük az izotiazol[5,4-b)piridint. A 3-meti1-izotíazol[5,4-bj piridint a 4-aoetii“3~tiooíano-piridín ammóniával végzett ciklizálásávsi állítjuk elő. Más módszer szerint, a 3-mez í 1—i zot lat c 1-pí r. i.di nek e.lőá 11 it hatók egy köz. remény ben lei rt eljárással (Chlmícbi et al, Synth., Commun. 23(1), 73-78 (1293)), egyetlen lépésben, a ciano-merkapto-piridínt metil “-lítiummal reagáltatva egy megfelelő oldószerben, például tétrahidrőfuránban, és igy nyerjük a l-mefii-izotazoi-pirídin-származékot. Amint előzőén leírtuk az 1-18. reákeiévázlatban, a metilcsoport M-brőm-szukcinimiddel a bromiddá alakithatő át, amint azt a ,,b lépés mutatja. A brómatom cianccsoporrtal való kicserélését, ez látható a ...c lépésben, hidrolízis és észterif ikálás: követi, ezt mutatja a ,,d lépés, és igy nyerjük a metil-észtert., A metilészter oxaláttá történő oxidálása az „e lépésben leírtak szerint végezhető el. Az oxídálás szelén-dioxiddal egy lépésben végezhető el, igy nyerjük az oxalátot. Más módszer szerint,, a me~ tii-észter egy erős bázissal, például iitium-brsz(trimstil-sziiii)-amiddel reagált&tható, tetráhídro- furánban, csökkentett hőmérsékleten, ezt követi a kámforszuifonil-oxazirídinnel végzett reakció, így nyerjük az α-hidroxi-észtert, amelyet a Dess-Martín-reagenssel oxidálva nyerjük az oxalátot, Az oxaiát ezután a szokásos körülmények mellett hídrólizálható, amint azt az lépés mutatja, és igy nyerjük az oxálsav-származéfcot. Az oxálsav-szármatek ezután egy megfeleld piperazin-származékhoz kapcsolható és így az (I) általános képletű vegyűietet nyerjük.
ο©
Az 1-20. reakcióváziar további példát nyújt olyan glioxilsav intermedierek előállítására, amelyek alkalmasak egy (X) általános képletű vegyüiet előállításához. Az alkalmazott eljárások ugyanazok, amelyeket előzőén leírtunk az 1-18. és 1-19. reakcióvázlatokban lévé megfelelő lépéseknél. R jelentése egy rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen, metil- vagy etilcsoport. Az észter hrdroxiiezése, est: mutatja a „á lépés, litium-bisz(trimetil-szili 1}-amid: és 10-kámforszuifönil-oxazíriöin alkalmazásával végezhet© el, vagy úgy, hogy orommal majd kálium-aoetáttaí és 18-korona-6-tál reagálhatjuk acetonitrilben, ezt követi a szílíkagélen végzett oszlögkromatcgráfiás tisztítás, és végül 5 %-os metanclos nátrium-karbonáttal végzett reagál tatás, közelítőleg 6űhl-on. Ezután az íx-hidroxi-észter az „e lépésben leírt módon oxidálható a Dess-fertín-féie reagenssel, vagy pirídinium-bíkrómét fai vagy króm-éríoxid/pirídin komplexszel, és így nyerjük a
..€·!. 4/38·/P.&Z '!ÚV glioxilstot, amely ezután a szokásos körülmények mellett hídrol.ízálhstő, amint ast az „£ lépés mutatja, és Így nyerjük a g 1.1 οχ 11 s a v - s z á r ma s é ko t...
X-20♦ geakcióváglap
,.VV. J X'' % zx ~ö
X
Ϋ
HQ ti ,VG / <Z
z.
OH
Az 1-21. teakólóvásiet alternatív előállítást kínál a glloxílssv-származékok részere, amelyek hasznos Intermedierek az (X) általános képletü vegyűletek elöáilitásához, Az 1-21. reakcióvázlat „a” lépése (1. egyenlet} mutatja a glioxalat oldallánc {ahol R, jelentése metál-' vagy etilcsoport) bevitelét a Q-H általános képietű. heterooikiusba. Az „a lépés ügy végezhető el, hogy a heteroclklust vagy mstíI-ovalil-kloriddal vagy etil-oxalii-klóriddal egy megfeleld oldószerben, peIdánI metálén-dlklorídban vagy dietil-éterben, egy Lewís-sav katalizátor, például al'umínium-trikáorid jelenlétében reagálhatjuk, és így nyerjük '? Ϊ . Sií /SS/SASJC.5' ‘y a QCIUgCCbE általános képletű güoxilátot. Ezután a glioxiiát-észter a „b lépésben leírtak szerint hidrolizáiható úgy, hogy egy vizes bázissal, például nátríum-hídroxíddal vagy kálium-hiároxiddal, egy alkalmas oldószerben, például etanolban vagy metanolban reagáltakjuk a giioxilátot, ezt savanyítás követi, és így nyerjük a QCíOjCOíH általános képletű giioxiisav-származékot. A. szokásos körülményeknél metanolon vagy etanolös nátrlum-hidroxidot. alkalmazunk, ezután következik a vizes, változó molaritésü sósavoidattál történő savanyítás, de az 1 H sosaVöldat az előnyös. Litium-hidroxíd vagy káiium-hidroxid is alkalmazható, és különböző mennyiségű viz adagolható az alkoholokhoz. Oldószerként propánotok vagy butanolok is alkalmazhatók. Alkalmazhatok magasabb hőmérsékletek, amelyek elérhetik az oldószerek forrpontgát:, ha a környezeti hőmérséklet nem elegendő. Más módszer szerint, a hidrolízis elvégezhető egy nem-poláros oldószerben, például metiién-díklorídban vagy tetrahidrofuránban. Triton B jelenlétében, -70 0 és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékletek alkalmazhatok, de a -10 °C az előnyős. Az: észter-hidrolízis egyéb körülményei megtalálhatók a szakirodalomban íGreene et al. Protectíve groúps in organic synthesis, New York, Wíley, 1999} és mind ez a kiadvány, mind az észter-hidrolízis körülményei jól ismertek a szakterületen átlagos jártassággal rendelkező vegyészek előtt. Az 1-21. reakciöváziat 2. egyenlete ismerteti a glíoxilezést a beterooiklus 3-helyzetében, amelyet az 1. egyenletnél leirt eljárások szerint Végzünk ei. A gii oxilsa v~szá.r mazékok ezután kapcsolhatók: a H-TCiöjA általános képletű, megfelelően szubsztituált piperazin-szármarákokkal, és így nyerjük az ÍX) általános képletű vegyüieteket,
-j.H
1-21, reakcióvázlat.
Az 1-22'. reakcíóvázlat mutatja be a glíoxilsav-kloríd-származékok előállírását, amelyek szintén hasznos intermedierek az <X) általános képletű vegyületek előállításánál. A QC(O)C(0)Cl általános képletű glioxilsav-klond-származék úgy állítható elő, hogy a Q-H általános képletö megfelelő heterocikinst oxaliiklorlddal reagálhatjuk egy megfelelő oldószerben, például dletll-éferben, egy megfelelő Lewis-sav katalizátor, például alnmínium-tríkloríd jelenlétében. A z. egyenlet mutatja be a glioxll-savklorid oldallánc bevitelét a heterociklus 3-helyzetében, az 1:. egyenletnél leírt eljárás alkalmazásával. Ezután a glloxllsav-kloríd-származékok egy H-TC(O)A általános képletö, ®e g f e I e 1 őe n s z ubs z fit uá 11 p ipe r a z in - s zá. rma zé k ka 1 re aga Itat ha tok egy megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy acetonltrilben, egy alkalmas bázis, például dllzopropil-etii-amín vagy piridin jelenlét éber·, es így nyerjük az (Ij általános képletö vegyületeket. A WO-Ö076521 számú szabadalmi iratban közölnek egy további módszert, amellyel a -C(0)C(0)TC(0)A általános képletű csoport egy megfelelő heteroclklushoz kapcsolhatő.
1—22. reakeióváziat
Az alábbi haterociklüsok példák azokra a vegyületekre, amelyek hasznos intermedierekként szolgálhatnak vegyületek előállításánál, az (X) általános képletű vegyületek vagy referencia vegyületeik oltalmi körén belül.. Ezek a. vegyületek az (I) általános képletű vegyületek vagy referencia vegyületeik oltalmi körén belüli vegyületekké: alakíthatók át, az itt leirt vagy a szakterületen ismert eljárások alkalmazásával.
CHO
A 4-helyzetben oxígénezetfe funkciójú és a benzofurán 7-heiyzetében egy aldehid-csoporttal rendelkező vegyületek, ilyen a fent bemutatott beüzoíürán-szármszek, egy közleményben ismertetett eljárással állíthatók eiö FRene et al, Bull. Chim Er, (.11-12 át, 2) 2763-2766, (1.97 S); j ,. A fenolos hldroxi csoport diazo-metánnal, vagy dimetil-szulfoxldban metil-jodiddai és fcálinm-hidroxíddai egy metil-éterré alakítható át. A 7-helyzetben lévő
77.eH/3S/KM UO aldehid számos egyéb funkcionalitássá alakítható át, Ezután a vegyületek az alább ismertetett eljárásokkal az (X) általános képiétű vegyü letekkel összehasonlítható vegyülefekké alakíthatók át.
A 7“kiór-6-aza~indol az EP 737685 számú szabadalmi iratban leírt eljárással állítható elő. Az egyik közleményben egy készítményt is leírnak [Shiotani et ai - J, Heterocyclic Chem. 19, 1207 (1982)]. Ez, a 4C« reakcióváziatban leírt kémiai eljárás alkalmazásával az (X) általános képietö vegyületekkel összehasonlítható vegyületekké alakítható át. A klóratom szubsztifuáiásával bevihetők aikoxicscportok, heterocikiesők, ciano-, amido- vagy sril-esoportok, az alábbiakban leírt eljárás alkalmazásával.
A fent bemutatott 6-azafoeuzizoxazol egy közleményben leírt eljárással állítható elő íComparini et al, Heterocycies, 19(6), 1511-1515 (1982)]. Ez a találmány szerinti vegyületekkel összehasonlítható vegyűlet ékké alakítható át a 4, 4A. és O, reakcióvá 2.1 a toknál. leírt kémiai eljárások alkalmazásával, A fenti 6azabenzizoxazoi előállítását leírják a szakirodalomban is, A rokon 6~aza~benzi zoxazol vagy 6-aza-benz i sori ásol származékok, amelyek klóratomot tartalmaznak a 6-tagű gyűrűben, szubsztituálhatők, és igy alkoxícsoportok, heteroeiklosok, ciano-, amido- vagy
77.S14/WZSSa Av árucsoportok vihetők be, az alább leirt eljárások alkalmazásával.
A fenti három oxálsav-származékot vagy megfelelő savkloridjalkat ismertetik a szakirodalomban és eljárásokat Írnak le, amelyekkel aminokhoz kapcsolhatok ]Da Settimo et al, Bar, 1. Med. Chem. 31, 111-916 (1196)]. A találmányban hivatkozásként közöljük az ezen vegyüietek előállítására szolgáló eljárásokat és igy ezek több szufosztiteáit benzotiofénhez vagy foenzofuránhoz kapcsolhatók hozzá. Ezek a benzofurán- vagy benzotiofén-származékok ezután összekaposolhafők egy megfelelően szufosztituáit pipezazin~~százmazékkal az alábbi 3, reakcióvázlatban leírt körülmények szerint, és igy nyerjük az (X) általános képletü vegyiletekkel Összehasonlítható oltalmi körbe tartozó vegyuleteket.
Incéinkből vagy aza-indolokbői egyetlen lépésben indazolok állíthatók elő egy közleményben leírt eljárással ÍHan-Cheng, U. bed. Chem. 14, 1021-1024 (2001)]. A nyert aldehid EGC-vel, ezüst-karbonáttal, pufferőit nátrium-klórittál, króm-fcríoxóddal kénsavban, vagy őones-reagensben oxidálható. A sav diazometánnal vagy metanollal ésxterífikálhaió és így egy észtert nyerünk. Az észterek a találmány szerinti vegyületekké alakíthatók át, alfa-ciano-pipsrazlnos eljárást alkalmazva, amit a szabadalomban máshol ismertetünk'. Has módszer szerint á sav dekarboxilezhető és az íncazoi analógok a kívánt dikarboníl-származékokká alskithatők. át, amint azt ebben a találmányban ük másutt az indazclofcnál
Írjuk le.
SM HCi
Az: Ih-lndazol-ű-karbonsav-metí1-észter előállítását hát különböző közleményben írták le, ezek közül az egyikre hivatkozunk [Batt et al, >3. Heh, Chem, 43 (1), 41-SS (2000)),
Az IH-indazci-4-karbonsav-metil-észter előállítását három közleményben írták le, ezek közül az egyikre hivatkozunk {Balt et al. J, bed. Chem, 43(1), 41-58 (2000)].
Az 1H ~ z ndazol-5 -karbonsav~me 111 -észter el őá 11.1 tását négy közleményben Írták le, ezek közül az egyikre hivatkozunk [Bafct et al, J. ded. Chem, 43(1), 41-58 (2000)1.
Az iH-indazoi-S-karbonsav-etíl-észter kapható a kereskedelemben. További szubsztitüensekkei rendelkező hasonló észteteket írnak le a szakirodalomban.
Az 1. reakoiévázlat általános eljárást ismertet, amely alkalmas sokféle (1) általános képletű vegyület előállítására< Amint az 1. reakciővázlat mutatja, egy {VI: általános képletű, alkalmasan védett piperazin-származékot, a PG-TH-t (ahol a PG jelentése egy aikaímas, aminvédő csoport), egy megfelelő aoilező szerrel, AC(ö)h, (ahol L jelentése egy aikaímas kilépő csoport) aollezünk és így nyerjük az: (V) általános képletű védett, eeilezett, piperazin-származékot, Például, amikor a PG jelentése tere-butaxi-karbonil-esöpözt, az (V) általános képletű vegyület megvédhető és így nyerjük a (XV) általános képletű vegyületet, egy eres savval, például trifluor-eceteavval vagy sósavval, egy megfeleld oldószerben, például metiién-őikloridban végzett reá— gáltstásssl. Más módszer szerint, amikor a FG jelentése ben··· zílesöpört, a védőcsoportot bídrogénezéssal távolibbatjak ei. Ezután a (XV) általános képletű. acii~piperazin~származékot 2-klőr—aeeionitrilial, egy megfelelő bázis, például tristil-smin,
4-metil-mörfoiín vagy diizopropil-etil-amln jelenlétében, egy megfelelő: oldószerben, például tetrahidrofuránban alkílezzük, és Így nyerjük a (XXX) általános képletű ciano-metii-acil-piperazin-származékot, Egy (XX) általános képletű heteroeiklikus származék (ahol L' jelentése egy megfelelő kilépő csoport, például -OCH3) a (XXX? általános képletű (clano-metil}-acíl-plperazin anionjával végzett reagáltatása az (Xa) általános képletű (eiano-metil}-amid-származékot nyújtja. Az (Xa? általános képletű (eiano-metil)— and d-szármáz ék (Xb? általános képletű keto-amid-származékká történő oxidálását előnyösen egy persav, például meta-klór-perozi-benzoessv (mCFBA) alkalmazásával végezzük, Az. eleső és egyszerű oxidálószer, a nátrium-hipoklorit-oitíat (közönséges fehérítő) is hasznos,
Egyéb persavak ís alkalmazhatók as (X<) általános képletű vegyület (Xb) általános képletű vegyületté történő oxiőálásánái, például az ín sicc képzett peroxi-ecetsav. Egyéb oxidációs eljárásokat mutatunk be az „A táblázatban, amely egy rendszerint előnyős, egy-fcészülékes kondenzáoiős/oxiőációs eljárást ír le:
,,Λ'·' té&íáxafc, Άζ oxidáció körülményei
NaBMDS (2.5 ekv j —-----3.--------------i..>
THF
Ö' oxsdák*szar
THF
-T
O^idécidr körülmények mCBBA (1 ekvivalens) xrsCFBA (1,5 ekvivalens) mCPBA (2 ekvivalens)
Oxon (2 ekvivalens, vízzel)
BzO2 (2 ekvivalens, 30 %-os, vízben)
HjOs/karbamld (2 ekvivalens)
AcOCü (2 ekvivalens, .32 %-os, ecet savban)
Clorox™ (2 ekvivalens, 5,25 %-os haQül)
A (XX) általános képletű vegyületek lehetnek észterek, előnyösen metíi-észterek, azonban egyéb egyszerű alkil-észterek vagy aktívéit sav-származékok, például ssvklorídok, ssvanhidridek vagy Weímreb-amidé k is hasznosak lehetnek a bemutatott vegyül etek előállÍrásánál.
'v.moss/:vc tat
Az. 1.. reakcióváziatban ismertetett kémiai. eljárások némelyike megtalálható egy általános szakirodalmi közleményben [Takahsshí et al.f Chem. Lett, 859 <1983}] .
Az 1~9. reakcióváziatok általános reakciöváziatokat írnak le a különféle (X; általános képietü vegyületek elöáilitására, Amíg ezek a reakcióvázlatok nagyon általánosak, más változatokat, mint amikor prekurzort vagy pro kurzor okát viszünk be az Rí<-R:' szubsztituensekbe végig a reakcióban, és ezután ezt átalakítjuk egy <X) általános képietü vegyületté, is a találmány szerinti eljárások közé sorolunk. Ezeknek a siratégiáknak nem-korlátozó példái következnek az alábbi reakcióvázlatokban, Az LA. reakcióvázlat általános eljárást ismertet, amely alkalmas sokféle (X) általános képletű vegyület elöáilitására, az 1. reskeióvázlatnál leirt módszertant alkalmazva. Amint látható az L reakcióvázlatnái, egy (XV) általános képletű púpérasin-szármázék klór-acetonitrillel egy alkalmas bázis, például trietil-amin jelenlétében, egy megfelelő aprotlkus oldószerben, például tetrahidrcfuránosn alkilezhető, és Így egy (IIX) általános képletü cíano-metii-piperazín-származéköt nyerünk. Ebben a lépésben más tercier amin—bázisok, igy 4~metil-morfolín is alkalmazhatók. Egy (II) általános képletű, alkalmas heterooiklikus karboxilát-észter egy (ciano-metil)-piperazin-származék anionjával reagáitatva az (la) általános képietö ciano-metil-észtereket nyújtja. A (ciano-metil)“piperazin-származék anionja ügy képezhető, hogy a (ciano-metil)-piperazin-származék oldatát egy megfelelő bázissal, például nátrium-hexametil-diszílaziddai (KteüMDSj reagáltaijnk. A (IX) általános képletü észterek előnyösen metii-észterek, de más, egyszerű alkil-észterek vagy aktivált savszármazékok, így savklorldok, savanhidrl.dek vagy Weinreb-amídok is alkalmazhatok, Az (la) általános képletü alta-oiano-keton (Ib) általános képletü ketoamiődá történő oxidációja előnyösen úgy végezhető el, hogy egy persav oxidálöszert, például meta-kiőr-peroxibonzoesavat alkalmazunk, Más persavak is hasznosak az (la) általános képietö vegyület (Ib) általános képleté vegyüietté történő oxidációjához, ideértve az in situ képződött peroxi-ecetsavat, Egy általános szakirodalmi közlemény foglalkozik az 1. reakcióvá zlatban leirt kémiai eljárásokkal {Takahashí et al. Chem.
Lett, 859 (1983) j,
77.€14/SSVí>Á3 mO
X A, reakcióvázX&t
MltaláiSö# el járás (J)
(tv)
CS'X X'CV H THP. £ísN * A'
mi)
ÜJWW.W pUGÍSjmŰé.....*
Q< ,U d;.! ΐ
Oiöíiáíöszef, s' w< >.0
Ö:
(la) <n>)
A 2, reakolővázlat további példát nyújt az (I) általános: képietü vegyületek előállítására, az 1. és 1A, reakclővázlaroknál előzőén beirt reakció utak szerint- A (iva> általános képletű be η z ο11-ρípe raz i n-származékot először 2-k1ő r-acetοη11 rί11e1 t etrahldrofuránban, trietii-amin jelenlétében alkilezzük, és igy nyerjük a (Illa) általános képietü ciano-metII-származékot, Ezután a eiano-metll-származék anionját úgy képezzük, hogy a (Illa) általános képletű intermediert nátríum-hexametil-dísziiazlddal ÍdaHMOS):, egy aprótikus oldószerben, például tetrahídrofuránban reagáltatjük. Az Így képződött aniont ezután a (XXaj általános képletű heteroeiklikus karboxilát intermedierrel reagálhatjuk és igy nyerjük az {Xc· általános képletű (ü-oxo-l-ciano-etil)-benső11-piperssin-szármarákot, Az <Ie) általános képietü vagya?7,«14/SE/RAS TAj €8 let ezután egy megfelelő: oxidálészer alkalmazásával, például 3-klór-peroxi-benzoesavva]. (mCPBAj oxidálható, és így nyerjük az (Xd) általános képletű vegyűletet.
bás módszer szerint, amint azt az alábbi 3. reákelóvázlaf mutatja, az {Xb> általános kepletű vegyületek elöállithstők egy (VIX }· ál t a Ionos képl et ű be tér oc ikl i kua g 1 ioxi 1 sav - szárma z é k <QC 10} CO?„R] egy általános képletű piperazin-származékkal, a szokásos peptid kapcsolási körülmények mellet végzett reagáltatásaval, és igy nyerjük az db) általános képletű vegyületeket. A szokásos peptid kapcsolás olyan kapcsolásra utal, araikor egy amint egy karbonsavval, egy amin-sav kapcsoló reagens, például DCC, TyBop, EDC, vagy DEPBT jelenlétében összekapcsolunk. Egy közleményben Ismertetik a DERET előállítását [LI et al, Qrganio tett. I, 91-93 (1999; j.
A hivatkozott T-csoport jelentése
Ennek a reakciónak végrehajtására szolgáló előnyös eljárás a z, hogy a 3 - ídl e t ο χ 1 - f o s z f e r 11 - ο χ I} --1, 2,3 - b e η s o t r 1 a z 1 n - 4 (3 H j -o n ÍDEEBT} reagenst és agy HTC(OjA amint alkalmazunk dimetíl“formámldba.n mint oldószerben, amely egy tercier amint, például diizopröpii-etii-amint tartalmaz, Egy másik előnyöse eljárás az, amikor az 1-[3-idimetil-amino)-propiij-B-etil-karbodiimid-hídroklorid reagenst alkalmazzuk, egy megfelelő' oldószerben, diizo69 propil~etíi-amin jelenlétében. Jellemző sztöchiometríaí adatokat adunk meg a specifikus példákban, de ezek az arányok .módositha.tók, A 3. reakcióvázlatban bemutatott araidkötést felépítő reakciók úgy hajthatók végre, hogy az alábbiakban leírt, specializált körülményekéi, alkalmazzak, vagy más módszer szerint, a szakirodalomban az amidkötés felépítésére szolgáló körülményeket vagy kapcsoló reagenseket alkalmazunk. Héhány specifikus, nem korlátozó példát apunk meg ennél, az alkalmazásnál.
3, reakcíóváglat
(vagy HCI só)
Az alábbi 4. reakciővázlatban mutatunk be egy másik eljárást az (Ifo) általános képletű vegyüietek előállítására. A 4. teákciovázlat 1. lépésében mutatjuk be a (¥111} általános képletű heteroci kii kus oxo-etetsav~észter intermedier hidroliziséf, amellyel a (VXX) általános képletű heterooíklikus oxoeoetsavat nyerjük. A szokásos körülményeknél metanolon vagy etanolos nátrium-hídroxídot alkalmazunk, amelyet vizes, változó molaritású sósavoldattal végzett, de az 1 M~os előnyös, savanyítás követ, bitium-hidroxid vagy káiium-hidroxid is alkalmazható, és változó mennyiségű viz adható az alkoholokhoz. Propanelok vagy butanoiok is alkalmazható oldószerekként, Emelt hőmérsékletek, amelyek elrn moss/mag· A;
érhetik az oldószerek forrpontját, alkalmazhatók, ha a környezeti hőmérsékletek nem raegfelelők. Más módszer szerint, a hidrolízis végrehajtható egy nem-poláros oldószerben, például metílén-dlkloridban 'vagy tét tahidról uránban. Triton B jelenlétében. -70 °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékletek alkalmazhatok, de a -10 °C az előnyös, Az észter hidrolízis egyéb körülményei jói ismertek a szakterületen, átlagos gyakorlattal rendelkező vegyészek előtt. Tudomásul kell venni, hogy a hidrolízisnek ezek a kö r u Imán vei ma s reg ί o i Z őme r hete roc .1 ki i. ku s ο χ o -ec e t sa v - é s z t erek nél is alkalmazhatők. A (VII; általános képletű giioxiisav-származék ezután, közvetlenül átalakítható egy (Xb) általános képletű vegyületté, amint azt. a fenti 3, reakcióváziat leírja, Más módszer szerint:, amint azt a 4. reakciővázlat 2. lépésében láthatjuk, a (VXX) általános képletű giloxilsav-származék átalakítható a (XX) általános képletű, megfelelő glioxilsav-kloriddá, 5z az átalakítás ügy végezhető el, hogy szulfinil-kloridot, oxalíi-kioríddal végzett reakciót vagy a szakterületen ismert egyéb eljárásokat alkalmazunk. Más módszer szerint, á (XX) általános képletű intermedierek nyerhetők az előzőén az '1-22. reakeiőváz™ latnál leírtak szerint. A H-TC(0)A piperazin-származéknak a. (IX) általános képletű intermedier giioxiisav-kloridhoz való kapcsolása elvégezhető egy bázikus oldószerben, például piridinóen vagy tríatil-aminban, vagy egy ínért oldószerben, piridin mint bázis vagy más tercier amin bázisok jelenlétében, és így nyerjük az (Xb) általános képletű vegyületeket, A Schotten-Baumann-féle körülmények is alkaimazhasők ennél a kapcsolásnál (vizes bázis).
Glioxílsav-áloródoe
A 4A. reakoíővázlat további ismeretek nyújt azokról a reakció utakról, amelyek révén a találmány szerinti vegyületek előállíthatok. Az 1. egyenletben egy megfelelő heterocíklust oxalil-kioriddai reagáitatunk egy Lewis-sav katalizátor, például alumínium- trikiölrd jelenlétében, egy aprotíkus oldószer, például dietil-éter jelenlétében. Ezután az intermedier heterociklikus •oxa 1 ii-klórid-s zá rma zék hozzákapcsolható a HTC10 j A. általános: képletű piperazín-származékhoz, egy alkalmas bázis, például diizopropil-efil-amin (Hunig-bázisj jelenlétében, és így nyerjük az (Σ) általános képletű vegyületeket. Más módszer szerint, a heterociklus etil-oxa11l-kloriddal vagy met11-oxa111-kigróddal reagáltathatő egy Lewís-sav katalizátor, például aitimlnium-triklorid jelenlétében, egy megfelelő aprotíkus oldószerben, például metilén-dikloridban, és Így nyerjük a megfelelő heterocíklikus onalátet (2. egyenlet ,,azí lépése}. Ezután az oxa lát hídrólízálhatő (.2, egyenlet „fe lépése}, így nyerjük a megfelelő oxálsav-származékot, amelyet ezután hozzákapcsolunk a HTCjOjA. általános képletű piperazin-származékhoz, az említett körülményeket (z. egyenlet ,,e’v lépés) vagy az előzőén leírt egyéb, szokásos pépeid kapcsolási eljárásokat alkalmazva.
7?.SÍ4/SS/)W>.?, SÁZ ; £
4A- reakcióvasslat
\.„tó ~u
a) AiCIs, EtyO ___CiC(O?C(O)CS___
b) H~T-C(O)A; Hüníg-bázís
.w. x tó„tó z
Ύ tó
{vagy OCC, DMAP. THF)
Az alábbi 43. reakcióvázlat ismerteti az ?I) általános képlet oltalmi körébe tartózó benzolurán-származékok előállítását, a fenti 4. és 4A. reakcióvázlatoknál leírt eljárások alkalmazásával, A kiindulási benzoíurán-származékok egy közleményben leírt eljárások szerint állíthatók elő [Kertel et al. WO 0000198 számú szabadalmi irat (ahol például .tó jelentése fluoratom és tó jelentése metílesöpört}j.
4B. reakcióvázlat (referencia)
a) AlCig. CK2C§2 C!C(0)C(0)Eí (vagy metií-észter)
b) H-T-C.-{O)A Hüöig-bébs
bj KOH. vizes EíOH vaoy MeOH c) DEFBT, H-T-C(O)A, Hunm-bázb. OME (vagy DCC. DMAP, THF)
/
Az alábbi 4C„ rfeakcióvázlet I. egyenlete ismerteti egy aza-benzofurán-származék előállítását', a 4«, 4A. és· 4S, reakcióvázlatoknál az elözoen leírt eljárást szerint, A kiindulási 7-klőr~ -á-aza-benzofuránt a Sblotani. et al,, J. Heteroeyclie Chem, 33, 1051 (1996} közleményben leírt eljárás szerint állítjuk elő. A klór-szubsztítuenst ezután agy arii- vagy beteroaril~szuhsztí~ tuenssé alakítjuk át a szakterületen jól ismert eljárások alkalmazásával, amilyen a Suzuki- vagy a Stíllé-féle kapcsolás, ami a 2. egyenletben látható. bzt követően a 6, reakeiővázlat 4-6. egyenleteinél írjuk le azokat a jellemző körülményeket, amelyeket a Suzuki- vagy Stílie-féis kapcsolásoknál alkalmazunk.
o) KOK, vizes EtOH vagy MeöH Ö DEPBT, H-T-C<Ö)A, Hönía-bázis, DMF (vagy DCC, DMAP, TÍ-5F)
A /
Ά t
o
R6B(OH)2 palládium katalizátor
vagy
RSSnRg, pallád-um katalizátor
77. U </·!*:,· K«2 TÁ7
Ί- Λ
Az alábbi 5. reakoiéváziatban egy alternatív eljárást (háromlépéses eljárási mutatunk be az (X) általános kepletü vegyületek előállítására. Egy (3Q általános képietű, Ismert vagy előállított * ί e.. e t./C-kiikus ec/tsav-származékot egy (XV) általános képlete piperazln-származékkai reagáltatunk, a szokásos peptid kapcsalási körülmények mellett es így nyerjük a kívánt (le) általános képietű amídokst. Az előnyös peptid. kapcsolási körülmények közé tartozik az SDC alkalmazása dliroprop11-etil-amin jelenlétében. Az (Xe) általános kepletü amid-származéknak egy erős bázissal, például 1ítium-dilzoptcoll-amiddel (LDA) történő reagáltatása, amelyet a reakció (a,-»-Davis-reagenssel végzett leállítása követ, az (Ifi általános kepletü, megfelelő a-hídroxi-aam.d-származékot nyújtja. Végül, az (X£j általános képietű, megfelelő m-hidroxi-amíd-származékot egy oxidálöszerreí, például Dess-Martin-reagenssel, oxidálva nyerjük a kívánt, (Xb) általános képie t ű a-ketoamidót .
Egy alternatív üt, amelyet alkalmazva az (Xhs általános képietű a-ketoamídokat nyerjük, magában foglalja az (Xe) általános kepletü aoetamld-származékok közvetlen oxidálását. Előnyös eljárás az, amikor az (Xe) általános képietű. scetemid-származékot egy oxidálőszerre.1, például szelén-díoxiddal reagáltál jak, egy poláros oldószerben, például dloxánban, és Így nyerjük a kívánt, (Ib) általános képietű a-ketoamidokat,
( vagy HCI ső)
A szakterületen járatos személy világosan fogja látni, hogy a heterociklikus részen jelenlévő bizonyos funkcionális csoportok, amelyeket az (I) általános képietű vegyüietnek vagy prekurzorsnak változó Q-esoportja képvisel, egyéb csoportokká alakíthatók át a szakterületen ismert átalakítások révén. A 6~9, reakció váz·* latok nyújtanak nem-korlátozó példákat azokra az átalakításokra, amelyek hasznosak a különböző, (Xa) általános képietű vegyületek előállításánál. A 6-9. reakcióváziatokban különféle funkciós csoport átalakításokat nyújtunk a heterociklikus rész «1 helyzeténél, amelyet az általános képletben lévő Q reprezentál (amikor a kapcsolódási pont az E,v~Fh helyzetek egyikénéi van) . Tudomásul keli venni, hogy ugyanazok a funkcionális csoport átalakítások alkalmazhatók a heteroci klikus rész bármelyik R-R':' helyzeténél fami eltér a kapcsolódási pontot jelentő .R1-# helyzettől) . A 6~9. reakciővaziatoknál ismertetett átalakítások alkalmazhatók mindkét
Intermediernél, amelyek ezután átaiakithatők sz (X) és az (Xa) általános képlett vsgyöretekké,
6, xeakcxóváalafc
A feaXö^anXífek átalakítása.:
.,K. / χ
n-Buü, 2) DMF .r kr. .„-A
Χ-Λ·
THF, -~8*C
Bt
Bt cíanaías
0’ H >
/
Κθ8(ΟΗ)2, Pd(PPh3 K2CO3, DMF, H2ö
Br
R8BPH}2: Pd(PPh3)4 K2CO3.. DMF. H2O
A fenti 6. reakcióvázlat. ismerteti egy bromidnak különféle egyéb funkcionális csoporttá történd átalakítását. At 1 < egyenletben a bromidnak egy erős bázissal, például bútIl-litiummai, egy aprót i'k.us oldószerben, például tetrahidrof uránban végzett reagáltafása, amit dlmetil-formamiddai végzett reagáltatás követ, nyújtja a jelzett aldehidet.
A 6. reakoíővázlat 2. egyenlete mutatja be a bromidnak a ciano-ssármazékká történő átalakítását. Ez az átalakítás úgy végezhető el, hogy a bromidot egy reagenssel, például nátrium-oianiddal, réz-cianiddal vagy cink-ciániddal reagáltatjuk egy oldószerben, például óimat!l~formam!dbau·.
A 6. reakoíővázlat 3. és 4, egyenletei azt mutatják, hogy agy alkalmas bróm-származék fémes közvetítéssel különféle sztanmátokkal vagy bórsav-származékokkal kapcsolható össze. A 3. egyenletben jelzett Stiíle-féle kapcsolás körülményei jól ismertek. a szakterületen és abból állnak, hogy a foromidot (vagy jodidot vagy triflátót) egy etil-, heteroarii- vagy vinil-sztannáttai reagáltatjuk egy megfelelő palládium katalizátor jelenlétében, egy megfelelő oldószerben. Az alkalmazott palládium katalizátorok köss tartozik, de nem korlátozódik, ezekre, a tetrakísz-(trifenil-foszfin)-palládium és a pailádium-aeetát. Megfelelő oldószerek, de nem korlátozódnak ezekre, a poláros oldószerek, így a dioxán és az l-metíί-2-pirrolidinon. A szakirodalom közleményeiben számos példa található a Stílle-reakciő végrehajtási körülményeire (Farina et al. Adv. Mer. Org. ühem.. 5, i-53:
(1996); Farina et al. Org. React. (N.Y.) 50, 1,652 (199?);
Stíllé, Angew, Gnem. int. Ed. Engl. 23, 505-524 (1986)].
7. Sl Ősz,· mugriö
A 6. reakcíóvázlat 4. egyenlete ismerteti a foromidnak egy Su~ cuki -típusa kapcsolását egy megfelelő bósav-származékkal, A megfeleld bősav-származékok közé tartoznak az aril··· és heteroaril-kősav-származékok. Ez az átalakítás elvégezhető egy megfelelő palládium katalizátor, például tetrákisz-trifenil-íoszíín-palládium, és egy bázis, például kálium“karbonát jelenlétében, egy oldószerben vagy oldószer elegyben, igy dimetil-formamidban és vízben. A Suzuki.-típusu reakció végrehajtásához szolgáló jellemző reakció körülmények találhatók egy közleményben [Míyaura et ai, Chem, Rév, 95, 2457 (1995)].
A szakterületen járatos személy részére alternatív eljárások állnak rendelkezésére, hogy elvégezze azokat az átalakításokat, amelyek analógok a 6. reakoiővázlat 3. és 4. egyenleteiben ismertetett eljárásokkal. áéidszi, szubsztituált aza-benzoxazolok vagy Q általános képletű, kioridot, hromídot, jodioot, triflátot vagy foszfonátot tartalmazó egyéb heterooikiikus csoportok kapcsolási reakcióba lépnek egy boronáttal (Suzukí-tipusú reakciók) vagy egy sztann&ttai, és igy nyújtják a megfelelő, szubsztituált.
heteroclklusokat. A trillátokat és boronátokat a szokásos szakirodalmi eljárásokkal állítjuk elő a hidroxiesoportot tartalmazó megfelelő heterocikiesből. A szubsztituált beter©ciklusok fémmel közvetített .kapcsolási reakcióba lépnek és így nyerjük azokat az (X.) általános képletű vegyületeket, ahol Pf jelentése például aril-, heteroaril” vagy heteroaiioiklikus csoport. A bróm-heterooikiikus intermedierek (vagy heterooikiikus trillátok vagy jcdidok; Stíllé-típusú kapcsolási reakcióba lépnek a heteroaril-sztannnátokkai, amint azt a 3, egyenlet mutatja. Ennek a reak77,tip'BS/mjréj cicnak a körülményei jól ismertek e szakterületen és ezek három közleményben is megtalálhatok (Farina et al. Adv. Met, Org. Chem. 5, 1-53 (1996); Farina et al. Org. Reaot. (E.Y,) 50, 1-8 52 (1907); Stílle et al. Angew. Chem. Int. Ed, Engi... 25, 508-534 (1986)]:. Az általános kapcsolási körülményekre vonat közé egyéb hivatkozások megtalálhatók R. C: Larock: Comprehensive Organic Transformations c. munkájában (2. kiad. 1999, John Wiley and Sons, hév York). Ezen összes hivatkozás számos körülményt kinél a szakterületen járatosak számára, amellyel végre lehet hajtani a 6. reakcióvázlat 3. és 4, egyenletében ismertetett átalakításokat. Fel lehet ismerni, hogy egy heteroeikiíkus: sztannát is hozzákapcsolható egy heterocikllkus vagy aril-halogenidhez vagy -triflathoz, és így alakíthatók ki az (X) általános képletű vegyületek. Egy brom-heteroeiklns intermedier és egy alkalmas boronát között is alkalmazható a Suzuki-tlpusu kapcsol ás (Mlyaura et ai. Chem, Eev. 95, 2457 (1995)>.
A 6, raakolóvázlat 5. egyenletében leirt Suzuki-típusú kapós ο1ások magva1osírhatók kiőr-heterecl kié kas í ntérmédlerek között is. Amennyiben a szokásos körülmények sikertelenek, áj, specializált katalizátorokat és körülményeket lehet alkalmazni. Van néhány hivatkozás (és az alábbi hivatkozások), amely az aril- és heteroaril-“klór idők kapcsolásánál hasznos katalizátorokat írja le ÍLíttke: et al. u. Am. Chem. Sec. 122(17), 4002-4028 (. 20 88) ; Varma. e t a 1. Te t rah edr-οη lett. 4 '1. (3) , 4 3 9- 4 4 2 (1999); feliow et al. J. Org, Chem, 59(17), 5034-5037 (1994); Bechüald et al. WO 0802887 :2000); Wolfe et al. Angew. Chem. Int, Ed.
(2:5), 3415 (1592); Wolfe et al. a . Am, Chem, Soe, 121(41),
77. ·Ο4/3£/:ΗΤ2 Út?
9550-9561 (1999?; holfs et ál. Angew. Chem. Int. Ed. 38(16), 2413-2416 (1999) ; Bracher et al. Liebigs Ann, Chem. 12, 1315-1319 (1992); Bracher et al. Liebigs Ann. Chem. 2, 833-839 (1993)].
Más módszer szerint, a heterocíklikus részen a boronát vagy sztanrst a szakterületen ismert eljárásokkal, alakítható ki, és a kapcsolás fordított módon végezhető el aril- vagy heteroaríl alapú halogénekkel vagy trífiátokkal.
Ismertek és az itt leírt vegyületeknél alkaimezhatók olyan eljárások, amelyekkel közvetlenül addíclonálhatók aril- vagy heteroaríi-organo-fémvegyületek alfa-kiőr-nítrogent tartalmazó heterociklusokra vagy nítrogéh-tártalmú N-oxidokra. Néhány példa található az szakirodalom közleményeiben ÍShiotani et al. J.
Heterocyolic Chem, 34(3), 901-907 (1997); Fourmigue et al, J.
Org, Chem. 55(16), 4858-4864 (1991)).
Az alábbi 7. reakeióvázlat mutatja he egy karbonsav-csoport különféle átalakításait az Rs helyzetben. Az 1. egyenletben a karbonsav-csoportot szokásos peptid kapcsolási eljárásokkal egy amiddá alakitjuk át, A szokásos peptid kapcsolás olyan kapcsolásra utal, amelynél egy amint egy karbonsavval kapcsolunk őszsze, egy amin/sav kapcsoló reagens, például DCC, ?y.8op, EDC, vagy LEEBI jelenlétében.
? , 63.4ZSB/RAS nm
V
.Μ
X
γ.
% '•υ ,<·ί
RSO2NH2
ÖMÁP, E0C CHgCIa
'0
0χ ,0 ί W i
XSxx .,,···'^
..'Νχ
X'
SOCo vagy CICOCOCi ,Χ.-Υ.. / ~~υ
ΗΟ^^Ο cr χγ.
eszterezes
«.έ**-*
-υ
PO Ο ' ’<χ 'V* w-- \\ γ Υ, ,ν heterocikíus
,.·Νγ XT képzés
V ÍB
---------->
P.0 '0 r8 s heteroákhs
A 7, reakciővázlat 2. egyenlete a karbonsav-csoportnak egy ícíl-sznlfonamld-osoporttá történő átalakítását mutatja be, ami' . őiZ/BZ/R&S Γ&7 kor a karbonsavat agy primer szülionamiddal, például metánszalfonamiddal vagy fenil-szulfonamiddal reagáltatunk, egy pepiid kapcsoló szer, például EDC, és egy bázis, például DMA? jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, például matilén-díkloridban,
A karbonsav-csoport is átalakítható a megfelelő savkloriddá, sznifínii-kloridőai (tisztán vagy egy inért oldószerben) vagy öxalil-kloriddal egy inért oldószerben, például benzolban, toluolban, tetrabídrofuránban vagy metiién-diklóridban végzett reagál tat ássál, amint ezt mutatja a 7. reakoiőváziat 3. egyenlete. A savkiorid ezután tovább reagáltatható, például fölöslegben vett ammóniával, primer aminnal vagy szekunder aminnal, egy ínért oldószerben, például benzolban, toluolban, tetrahídrofu~ ránban vagy metilén-díkiorídban, és igy nyerjük a megfelelő smidokat. A savkiorid is reagáltatható sztőchiometrikao mennyiségű aminnal egy bázis, például trietil-amin, 4-metíi-mcrfoiín, 2,é-lutidín vagy piridin jelenlétében. Más módszer szerint, a savkiorid bázikus körülmények mellett (rendszerint nátriumhídroxid vagy kálíum-hidroxid) egy aminnal reagáltathatő, vizet és lehetőleg egy elegyedő társoidbszert, például díoxánt vagy tet.rahídrcfuránt tartalma zó öl.dós zer elegyekben.
A karbonsav-csoport is észterezhető, amint azt a 7. reakcióvázlat 4. egyenlete mutatja, a szakterületen ismert, szokásos körülmények alkalmazásával. Például, a sav a metil-észterré alakítható át, diazo—metánnal vagy trimetil-sziltl-díazo-metánnal, metanol/benzol elegyben végzett reagáitafcással. A szakirodalomban leirt egyéb észterezésí körülmények is alkalmazhatók [Larock: Comprehenaíve Organie Transformations, 2. kiad. 1923, rnsn/sB/sas táj
Groups
John Kiioy and Sons, New York; Greene et al, Protectíve in Organic Syntbesis, 3. kiad, 1999, hiiey, Hew Yorki,
A 7. reakcióvázlat 5. egyenlete ezt mutatja, hogy a sav sokoldalú prekurzorként alkalmazható a különféle hetarooíklüsok kialakításánál. A sav hídrazonl 1-bromiddá, ezután egy pirazollá alakítható át egy közleményben leírt eijárásokkal [Shavaii, üeterocyclrc Chem., 13, 989 [1376}]. Az általános heteröeiklus szintézishez szolgáló egyik eljárás az, amikor a savat egy alfa-hnom-ketonná alakítjuk savkloríddá történő átalakítás révén, szokásos eljárások alkalmazásával, diazo-metánnal és végül hidrogén- bromidda.]. végzett reagáltatással. Az alfa-bróm-keton számos különböző (Σ) általános vegyület előállítására alkalmazható, mivel sokféle heterooiklussá vagy egyéb, (X; általános képletű vegyüietté alakitható át. Az alta-aminc-ketonok úgy állíthatok elő, hogy a bromidót aminőkkai helyettesítjük. Más módszer szerint, az alfa-brőm-keton olyan heterocíklusok előállításánál alkalmazható, amelyek az aldehidből vagy savból közvetlenül nem nyerhetők. Például egy közleményben leírt körülmények alkalmazásával ÍHülton et al, Synth. Comm. 9, 789 {19737] reagáltáljuk az alfa-bröm-ketoot, és Így oxazoiokst nyerünk. Az aifa-brőm-ketonnak egy közleményben leírt eljárások szerint (Pattanayak et al. indián 9. Chem. 16, 1030 (1978)] karbamiddal vég zefct reágáitatáss 2-smino-ozazolokat. nyújt. Az alfa-brőm-keton is alkalmazható fnránok kialakítására béta-kéto-észterek alkalmazásával [Chem. Berichte, 35, 1545 {1902}]; pírrolok előállítására béta-dikarboniiekbői (indián J, Chem. 11, 1260 (1973)]; tiazolok kialakítására a Hantsch-féle eljárásokkal [Roomi et al, Can, 8.
Chem. 49, 1689 (19701]; vagy izoxazoiok és imidazoiok előállító?7.filVS£/WU Ζ&.Ϊ sára [Sörrel, J, Örg. Chem. 59, 1589 (1994; ] . A fent említett s a v k 1 o r Idha k N ~me t i 1 - 0 -siefc 11 - h 1 d r ο x 11 -ami nna .1 v é g z et fc kap cső 1 á s a egy „heinreb amidoh nyújt, amely alkalmazható aikil-lítiummá 1. vagy Grignard-reagenssel végbemenő reakcióknál, és így ketonokat nyerhetünk. A Heínreb anionnak egy hídroxíl-amin diánIonjával végbemenő reakciója izoxazoiokat nyújt [hitz et al.. J2 Ctg. Chem. 59, 5828-5832 (1994}}. Acetílén-iitiummal vagy más karbanionnal végbemenő reakció aikínii-indol-ketonokat nyújt. Ennek az slkinil intermediernek diarométónnal vagy más óiazo~vegyÜletekkel történő reagáltatásával pírazoiokat nyerünk [Bowden et al. 1« Chem. Sód. 9S3 (1946)]. Azíddal vagy hidroxil-nmimnal végzett reagáltatással a víz eliminálása után heterooiklusokat nyerünk. A nítril-oxidok alkinil-ketonnal végbemenő reakciója izoxazoiokat nyújt [Chimichi, Synth. Comm. 22, 2909 (1992)). A kiindulási sav savkioriddá történő reagáitatása, például oxai.il·-· klór id vagy szultánii-klorid vagy trifenii-fcszfinZszén-tetra-klorid elegy alkalmazásával, egy hasznos intermediert nyújt, amint fentebb megjegyeztük. A savkioridot egy aifa-észterrel szubsztituált izoeianiddaí és egy bázissal reagáltatva 2-szubsztituált oxazolokat. nyerünk [Scbolkopf et al., Angew, Int. Sd. Engl. 1Q (S) , 33 (1971) ]. Ezek aminokká, alkoholokká vagy haiogenidekké alakíthatók át, szokásos redukálások vagy a Hoffmann/Curtius-féle átalakítások alkalmazásával.
A 8. reakcióvázlat 1. egyenlete mutatja be egy heterociklikus aldehidnek a megfelelő karbonsavvá történő oxidációját. Számos eljárás alkalmas egy aldehid savvá történő átalakítására és ezek közül sok ismert a szakterületen és olyan szokásos szerves kémiai müvekben írták le ezeket, mint. amilyen Larock munkája '?··?.«.u/ss/aaz zkj
WO (Comprehensive Organic Transf ormáéi ons, 1, kiad. (1999), John Wiiey and Sons, New York), Az egyik előnyös eljárásnál ezüst-nitrátot vagy ezüst oxidot alkalmazunk vízben vagy metanolban, körülbelül 25 °C hőmérsékleten, vagy az oldószer forráspontjánál, 1-48 órán át. Más módszer szerint, az aldehid savvá oxidálható egyéb, szokásos oxidálószerék, mint .kálium-permanganát vagy krbm(Vl)-cxid/kénsav alkalmazásával,
A 8. reskciőváziat 2. egyenlete mutatja be az aldehidnek hidroxil-aminnal (O-H) vagy egy hidroxi 1 -amin-származékkal (R ~ aikíl- vagy szubsztituált alkilcsoport), egy alkalmas oldószerben, például etanolban végbemenő reakcióját, amellyel az említett oxlmot nyerjük.
. Sií /SS /XAS jód
TOSMIC K2CO3, MeOH r2 /
A 8. reakcióvázlat 3. egyenlete mutatja be az aldehid-csoport oxazollá történd átalakítását,. TOSMXC' aXkalmazásávai, kálium-karbonát jelenlétében, metanolban. Az aldehid egy fém-reagenssai ÜM vagy Grígnard-reagenssei ;EMgX, X - haiogeniá) in reágáitatbató, és ágy szekunder alkoholokat nyerünk, amelyek ezután a 8, reakcióvázlat 4, egyenleteben bemutatott ketonokká alakit hatók át. A megfelelő Grignard-reagensek közé tartoznak azok, amelyekben R jelentése alkíl-, aril- vagy heteroaril-csoport. A szekunder alkoholoknak a é. egyenlet 2. lépésében bemutatott, megfelelő ketonokká történő oxidációja olyan oxidálöszerek alkalmazásával hajtható végre mint a 'TPAF, mangán-dioxid vagy PCC.
'’7,UOBKU>AK 3?A,:
i
R2
Nxtrzlek átalakítása
R2
X
V.
hsdroHzis V---------------------«.
x·^' U (
CN •\ y
~u <F
ΌΗ x:
S
V.
-x γ | '·ν
DMF
CN
RX. K2CQ3 CHsCN
X'^ ^¾% :S f
xb r
z N~—N
U
E1ÖH
V. χΑ \xx /%
N N 7 /
N—NH
Rí
U
CiCOC;
íoiööl p2
R2 .,¾ γ X ^r'X ,¾¾ ,χ... /
-X.X- '0
Y.
Ymschn?
Ü
HlY V,
MeOH / berzY /Y HN N > / '0
A 9, reakcióvázlat 1. egyenlete matatja, be egy nitrilesöpört. nak a megfelelő karbonsavvá történő hidrolízisét. Ennek a hidrolízisnek az elvégzéséhez alkalmas körülmények mellett a nit.ri.lt a forrpont hőmérsékletén melegítjük kálium-hidroxiddal, víz és etanol elegyében, 1-100 órán át, és így nyerjük a savat,
A S. reakcióvázlat 2. egyenlete matatja be a nitrílnek tetrazollá történő átalakítását, amit ammonium-kloriddai és nátrium-aziddal dímetí1-formamídfcsn végzünk el. A tetrazol ezután egy elektrofillel, például alkíi-balogeniddel, kálium-karbonát jelenlétében alkíleshető, vagy más módszer szerint, olyan reagenssel reagáltatjuk mint amilyen a trimetii-szilil-diazo-metán, me t a n o1/benzol elegyben.
A 9. reakcióvázlat 3. egyenlete mutatja be egy oxadiazoi nitrilböi történő előállítását hidroxii-amín hozzáadásával, amit foszgénnel végzett gyűruzárás követ.. Az oxadiazol ezután t r íme t i 1 -s,z ii.il -ö iszo-metán (TMSüdtb) á 1 kaIma za sávéI, met anol/benzol eiegyben metiíezhetö»
Cf „A .tó
formás
THF
Η H
A 10. reakcióvázlat leír egy eljárást, amellyel olyan vegyűletek áiiithatók elő, amelyekben m értéke 0, n értéke 1, és tó === tó hidrogénatom, A ketcamid vegyüietnek egy alkalmas hidrazíddsl.
például p-toololszulfonii-bidraziddai, jégecetben végbemenő reakciója: a kívánt hídrazid-amídot nyújtja. Gyakran melegítésre, néha 90 °C-on végzett melegítésre van szükség a reakció végrehajtáséhoz. A hidrazid-amidot ezután nátrium·- [tetrahldrido-feorát ].(1-) tál, egy oldószerben, például tétrahidrofuránhan redukáljuk, és így nyerjük a kívánt metilén-amidót. Ennél a reakciónál is szükség lehet a forrpontig történd melegítésre, hogy a l ég j o bb eredményeket érjük el. A 10, példa sorrendjében szereplő eljárásokat, amelyek a karbonílesöpörtnak a. p-toiuolszuifon-hidrazonon keresztül a metilenosöporttá történő redukálásához szolgáinak, a Gnan et al. Tetrahedron Lett. 35, 19, 3013-3016 (1924) közlemény bői vettük.
11, reakcióvárlat (referencia)
A 11, reakcióváziat eljárást ír le, amellyel olyan (!) általános: képietű vegyületek állíthatók elő, amelyekben m értéke 0, n értéke 1, és ahol. A8 és Rs egyikének jelentése hldroxicsoport, a másiké pedig hidrogénatom. A ketoamid vegyületet nátriom-Ltetrahidrldo-borát](l-)-tai redukáljuk (a legjobb kitermeléshez 1-1ö ekvivalensre vau szükség). A fenti 11. reakeióvázlatban leírt eljárás példája a Oíiiard et al. d, Med. Chem. 39, 5119-5136 1996) közleményben található (a hivatkozás 21a. példája) ,
7Utt/WiK pÚJ
A következő példák jellemző előállításokat mutatnak be a fent általánosan leírt (X) általános képlető vegyülefekre. Etek a példák csak szemléltető típusúak és ezekkel semmiképpen sem szándékozunk korlátozni a találmányt. A reagensek és kiindulási anyagok könnyen hozzáférhetők a szakterületen járatos személy számára.
Hacsak másképpen nem: közöljük, az oldószereket és reagenseket közvetlenül úgy használtuk fel, ahogyan a kereskedelmi forrásokból beszereztük, és a reakciókat nitrogén, atmoszférában hajtottuk végre. A flasb-kromatográfIát szilikagél 60-on végeztük (0,040-0,063 szemcseméret; Eh Science cégtől). Az úí báb spektrumokat egy Bruker DEX-öOöf készüléken vettük fel 500 MHz-nél (vagy Bruker DPX-30üB-n vagy Varian Gemíni 300-on, 300 MHz-nél),
A kémiai eltolódásokat ppm-ben adjuk, meg, a őTMB - 0~hoz viszonyított 8 skálán. Az alábbi belső referenciákat alkalmaztuk a maradék protonokra, az alábbi oldószerekben; üDCl3 (¾ 7,26), CD^öb (6y 3,30), és DhSO-dő <δβ· 2,50). A szokásos betűszavakat alkalmaztuk a múltiplícitási sémák leírására: s (színeiét), d (duóiét), t (triplet), g (kvartét), m (multipiet), b (széles), app (látszólagos), A kapcsolási állandót (éj Hertz-ben adjuk meg. Az összes folyadékkromatográfiás (ÜC) adatot egy Shímadzu LC-IOAS folyadékkromatográfon vettük fel, egy SPD-lúAV (JV-Vls detektort alkalmazva, a tömegspektrográfiás (MS) adatokat egy bicromass Platform-on határoztuk meg, elektrospray üzemmódban.
9i
A oszlop: B oszlop:
YMC CDS-A 57 3,0x53 mm oszlop PHX-LOdA Cl8 4,6x37 mm oszlop
c oszlop; X1EPRA r zs Cl 3 4,6x30 mm oszlop
D oszlop: YíiC CDS- -A C18 l.f 6x30 nm oszlop
E oszlop: YMG CDS- -A Cΐ8 4,8x3 3 mm oszlop
F oszlop: YdC Cl8 55 4, 6x50 mm os ziop
G oszlop: X7ERRA ( 118 S7 3,0x50 mm oszlop
n oszlop: YMC C18 S5 4, 6x 33 mm oszlop
I oszlop:
Gradiens:
YMC CDS-A Cl8 57 3,0x50 mm. oszlop
100 % ,7! oldószer/8 % ,,B oldószertől ö oldószer/!00; % ,,B oldószerig
Gradiens idő: 2 perc
Réténeiős idő: 1 perc
Áramlási sebesség: 5 ml/perc
Detektor hullámhossz: 220 nm ,7V'’ oldószer: IC % metanoi/90 % viz/0,1 7 trifluor-ecetsav ,,B oldószer: 10 % vlz/00 % metanoi/0,1 % trifiuor-eestsev
A preparativ HPlC-vsi tisztított vegyületeket 1,2 ml metanollal hígítjuk és az alábbi eljárások alkalmazásával tisztítjuk egy Shimsdzu LC-10A automata preparativ HFÁC rendszeren,
Prepara11 ü HPLC eJ.j&rás.....fa sec vegyület tlsztltás}
Tisztítási eljárás; A kiindulási gradiens {40 % S, 60 % Aj (100 %S, 0 % A) végső gradiensre növekszik 20 perc alatt, itt tartózkodik 3 percen át (10 % 3, 0 % Aj, ,,A''· oldószer: 10 % mefanol/00 % viz/0,1 % trifInor-ecetsav „B oldószer:: 10 % viz/50' t metanol/0, 1 % trifluor-eoetsav /?AS TÁJ
Oszlop; YMC Cl8 35 20x200 mm oszlop
Detektor hullámhossza: 220 nm<
Intermedierek előállítása
15,0 g <80,5 mmol} terc-bütil-(i-piperazin-kaboxllát; és 8,84 g (7.3,2 omol; benzoesav 500 mi metilén-diklorlddel készült oldatéhoz hozzáadunk 9,84 g (80,5 mmol; DMAP~t és 15,39 g (80,5 mmol.} £DC~t. A reakczceiegyet 17 órán át szobahőmérséklaten. kevertetjük, és ezután fölöslegben vett, 5 x 250 mi 1 K vizes sósavoidattal és 350 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szürietet vákuumban betörnényitve fehér, szilárd anyagként 21 g (99 %) 1. preparátumot nyerünk .
’H M (300 MHz, CD5CD) 5 7,46 (m, SH}, 3,80-3,30 (b m, 8H), 1, 47 (s, 9H; . LC/HS; (ES-H m/z ÜHb - 291, (2«4-Hj+ ~ 581, HPLC Pt - 1,430.
Az 1, preparátumhoz hozzáadunk 80 ml dioxánnal készült 4 M sósavoldatot, és ez eiegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kever7 ?. Si·; 'Z-ZC' αν tétjük. A reaksióeiegyet vákuumban betöményitve fehér, szilárd anyagként nyárjuk a 2. preparátum sósavas sóját (100 %}.
MMR (300 MHz, CC/öD) S 7,5 (m, 5HJ, 4,0-3,7 (b, iH), 3,7-3,6 (b m, 4H) . LC/MS: (SS·:/ m/z (MtBj + - ISI, (2Μ-®Γ - 331, HPLC Pt - 0,210.
3. preparátum:
ZX
Ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. és 2. preparátumokat, 15,0 g (80,5 mmol) tero-butii- (1- [2- (Rj-metil-piperazin-karónxiiát} -hói és 8,34 g (73,2 mmol) fosnzoesavból.
5H 113 (300 MHz, C0300j 8 7,47 (m, 5ü) , 4,50 (app d, 0-10,6, IHj, 3,53 (b s, 1H>, 3,14-2,57 (b m, 5H(, 1/15-0,97 (b m, 3H) .
LC/MS: (ES)e m/z (MáH)· « 205, (2M+Hp - 409, HPLC Rfc -0,310,
A 4-5. preparátumokat az alábbiakban leírt általános eljárások szerint állítjuk elő.
Általános eljárások;
iT&JlXes&EPÍ eltárás 52 2—Jksrá^osaxl—4—Ycxatíio—metil) —nxnex'ar'xn—exáx— jsarákoJr előállítására; Fölöslegben vett, 7 ml kiőr-acetoxiítriit a/un.c a 10,5 mmol BTC(O}A általános képletű píperazin-származék 100 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml trietíl-aminnal készült oldatához. A reakcióelegyet 10 órán át kevertetjük, ezután 100 ml telített, vizes nátriuzt-hidrogén-karbonát-oidattal a reakciót rnsrVBr/so nm leállítjuk, A vizes fázist 3x110 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szúrjak, és a szűrietet betóményitjuk, a maradékot mindenféle tisztítás nélkül használjuk fel a további reakciókban.
Fölöslegben vett, 7 ró k.lőr-aostonitrílt adunk 2 o flö, 5 mmol) 1-benzoli-plperszin ICO ml te trahldrof uránnal és 10 mi trist.il-aminnal készült oldatához. A reakcíóelegyet 10 órán át kevertetjük, mielőtt a reakciót ICO ml telített, vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal leállítjuk. A vizes fázist 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és betőményí tjük, a maradék a 4.. preparátum, amelyet mindenféle tisztítás nélkül használunk fel a további reakciókban.
A fent leírttal azonos eljárással előállított
Szám Szerkezet MS (MtH)+ száró. tett MS (Μ)* talált ás rsteiciós idő •W.w: m*WKW*
4. preparátum Áss?5% OyU 230,13 230,02 0,84 pere (I oszlop)
5. preparátum 0 24 4,14 244,09 0,96 perc (I oszlop)
5a. preparátum (a 4. és 5, prepa rátámmá J. azo- | nos eljárás) 244,14 244,03 ö,95 porc fi oszlop)
Ρ
Fölöslegben vett, 7 ml kiór-acetonítrilt adunk 2 g (10,5 mól; i-benseil-S- (R}~piperazin. löö mi tetrahídrofaránnal. és lö mi trletil-aminna1 készült oldatához. A reakciéelegyet 10 érán át kevertetjük, mielőtt 100 mi telített, vizes mát rium-h.i drogén— karbonát-oldattai a reakciót leállítjuk. A vizes fázist 3x100 mi etii-aoetáttal extráháljuk.. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk:, és betöményítjük, ez a maradék az 5. preparátum, amelyet mindenféle tisztítás nélkül 'használunk fel a t ovábbi reá kólókban,
Egy lezárt csőben 250 mg (1,40 mmoi) Xneen és munkatársai iSyn, Comm, 1635 (1986)) eljárása szerint előállitotf 3-karboxí~4-hídfoxí-behzofuránt, 500 mg (3,62 mmoi) kálium-karbonátot, 10 ml a cetont és 6 ml metil-jodidot elegyítünk, és 3 napon át. 60 *Con melegítjük. A reafcoiőelegyet lehűtjük, betöményítjük, diétái-éterrel feliszapoljak és szűrjük. A szürletet betöményítjük., és preparatív vékonyréteg-kromatográfiával (sziiikagél, 9:1 her?. -n 4 zss:/ stszyrf 7 xánZetíl-acebát, kétszer eiuálva) tisztítva fehér, szilárd anyagként 154 mg (0,89 mmoi, 64 %j 6, preparátumot nyerünk.
XH HMR (500 MHz, CDCI1 § 8,14 (.s, In), 7,92 idd, ű-8,2, 8,2 Hs, IH), 7,15 (d, J-8,3 Hs, IH) , 5,77 (d, 3-8,1 Hs, IH), 3,98 is, 3H) , 32,90 (s, 3H), °C 533 (125 MHz, CDCi,) δ 163,1, 157,3, 154,5, 150, 3, 126,4,
114,7, 113, 5, 105, 3, 104,8, 56,1, 51,8. MS: m/z (MrH)'f C^H-A-te számítva; 207,06, talált; 207,09. HPLC rstencíos idő; 1,36 perc (8 oszlop).
(X) általános kepletu vegyüietek előállítás»
Az 1-4. példák szerinti vegyülsteket az 1:. példánál leírt és a kővetkező általános eljárás szerint állítjuk elő.
Általános eljárás oísno-ketón-származékok eloá!látására:
CN O
1,75 ml (1,0 3-os, tétrahidrofuránnal készült oldat] HaKdöS-t adunk 0,44 ml ACÍO)TCHdld képletü amido-(ciano-metil)-piperazin“Származék és 0,44 mmol Q€(O)QR általános képletü karboxilát (H jelentése metil- vagy etilcsoport) tétrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióeiegyet 10 érán át szobahőmérsékleten kevertétjük és ezután vákuumban betdmsnyítjük.. A maradékot Shimadzu automatizált preparatív HPLC rendszert alkalmazva tisztitjük és ági nyerjük a -QC (Oj CH (CM) TC (ö) A általános képletü terméket .
7?.:ÉIk/é£/KS2_T^
K~ (benzoilj -1/12- <£ndoi-2-li) -2-oxo-i-eladó-etu IJ-piperaxin eldáilitása a fenti élbaisnas eljárás szerint; 1,75 mi. (1,0 M tetrahidrofurános. oldat; HáitMDS-t adunk 100 mg (0,44 mmol) 1-benzoII-4-(eíano-metíl)-píperazin éa 83 mg (ö, 44 mmol) kereskedelemben beszerezhető .metil.- (ld-índol-2-karboxi.lát| tetrahidrofuránnal készült •oldatához, A. reakcióeiegyet 10 órán. át szobahőmérsékleten kevertetjük, és ezután vákuumban teetöményitjük. A maradékot egy Shímadzu automatizált preparativ HRLC rendszer alkalmazásával tisztítjuk, és igy nyerjük az 1-(benzoii)-4-{2-(2-indolíl)-2-oxo-1-ciano-et il 3 -pipere zint.
A 2. példa szerinti vegyűietet a fenti általános eljárás szerint és az 1. példa szerinti vegyniet. előállításával analóg módon áliljuk elő, metil-u-metoxi-ld-indol-i-karboxilátbői és 1-benzoil-i-(clano-metii)-3-metíi-piperazlnből kiindulva. A 3. és 4, példa szerinti vegyületeket a fenti általános eljárás szerint és az 1. példa szerinti vegyüiet előállírásával analóg módon állítjuk elő, metil-(4-metoxí-benzofurán-3-karboxíiát)-ból (6. preparátum) és l-benzoíl-á-(ciano-metil)-piperazinbói (4. preparátum) ,- illetve l-benzoil~4- (elano-metli) -3- (R)-metil-piperazinbói (5. preparátum) kiindulva.
példa
R11
MS (Müf számított .0
MS (tvHH) ' HPLC talált retendós idő (pere)
417,07
Alkalmazott oszlop
Az 5-14. példák szerinti rést követve vagy sz S. és 6 végyuletekét á következő általános eljá példáknál leírtak szerint állítjuk elő.
általános eljárás oxo-acetil-plperasin-ssármasékok eíőáiíitásáraí
G' G ,R‘ dl·
NCs. χΑ 1} NaHDMS \ \ -----------------------3b
2) m~CP8Á
Általános eljárás oxo-acotll-plperasinok előállítására: 1,75 m ítetrahidroturánnal készült 1,0 M oldat) daKMOS-t adunk 0,44 rno
ACfO'/TCBgCN általános képietű, megfelelő (ciano-metil) -piperazin-származék és Ö,44 mól CCOjR' általános képletü (ahol 1' jelentése metii-· vagy éti lesöpört) megfelelő heterooiklikua karbont iát, egy megfelelő oidőszsrrel, például tetrahidrofuránnai készült oldatához. Miután a reakcióéi egyet 10 órán át szobahőmérsékleten kevertet jük, hozzáadunk 200 mg mCEBA-t (> T? %) és a nyert elegyet további lö órán át kevertétjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakciőelegyet vákuumban betöményitjük, és a maradékot egy Shimadzu automatizált preparatív HPLC rendszert alkalmazva vagy osziopkromatográfiával vagy vékonyréteg-kromatográfiával tisztítva nyerjük a QC(OíC(ö)TCíO)A általános képletü oxo-acetil-plperazin-származékot.
déíiemzd eljárás oxo~aeetil-pipers.zinok előállítására:
X- ÓSenzoíl.) ~4~[ -2-oxaoetíl] -piperaxin előállítása;
1,75 ml (tetrahidrofuránnai készült 1,0 M óidat) daÜMDS-t adunk
1ÖÖ mg (0,44 mmol) 1-benzol1-4-(ciáno-metál)-piperezin (4. preparátum) és 83 mg (0(,44 mmol) kereskedelemben beszerezhető 1H-indolil-2-karbox.iiát tetrahidrofuránnai készült oldatához.. Miután a reakciőelegyet lö órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, hozzáadunk. 200 mg mCF3A.-t {> 7? %) , és a nyert elegyet további 10 érán át kevertetjuk szobahőmérsékleten. Ezután a reakciőelegyet vákuumban betöményitjük, és a maradékot egy Shimadzu autornati77. SÍ 4V3Z/E&2 TÁ2 zárt preparativ HPLC rendszer alkalmazásával tisztítva 2,9 g l~benzoii~4~[ί2~1ηάο1Π)-2~©xo~ae«ií1}-piperazint nyerünk.
6. példa (referencia):
- (Benzoil i -4/ ^2-oxo-acetilJ-plperaz.in előállítása; 1,90 ml (1,90 mmol, tetrahldrofuránnal készült 1,0 M oldat) nátrlum-hsxemetii-dlszilazidot adunk cseppenként 1.28 mg (0,62 mmol) metál- {á-metoxi-benzofurán-o-kerboxilét) (6. preparátum) és 149 mg (0,65 mmol) l-benzoil-á-(cíano-metii)-piperezin (4. preparátum) 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és a reakcióelegyet .16 érán át szobahőmérsékleten keverhetjük.. Ezután a reakcíóelegyhez hozzáadjuk 290 mg (1,25 mmol, 75 %-os tisztaságú) m-klér-peroxibenzoesav 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a kevertetést 30 percen át folytatjuk, A viszkózus oldatot 4 ml tetrshidrofuránnal és 4 mi metíién-dlkloriddal hígítjuk, 30 percen át kevertekjük, és ezután megoszlatjuk 40 ml. metilén-dikloríd és 40 mi telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidat között. A vizes fázist további 2 x 30 ml metílén-dikloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist 30 ml. nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrietei vákuumban betöményítjük. A maradékot preparativ vé kony r é t eg- krómét oorá f i á va 1 (szili kagé 1, éti 1 - ecetet) ti s zt í t.va sárga, szilárd anyagként 24 mg (0,05 mmol, sé, mintegy 201 isme,01 rétien szennyeződést tartalmaz) cim szerinti vegyületet nyerünk.
lH NMR (500 MHz, CDCi2) § 8,34 (a,
7,55-/,36 [m, 5H) , 7,35 (dd, J-8,2, 8,2 Hz, IH) /, 19 [d, J“8,3 Hz, IH), 6,80 (d, 0-8,1
Hz, IH), 3,95 (s, 3H), 4,05-3,28: (m, 3H) .
MS m/z (MtH)+ θ22ηζο^ζθ3~'Ζ3 számítva: 393, 14, talált: 333,13, HPLC réténcrős idő: 1,38 perc (B oszlop).
A 7-14, példák szerinti vegyületeket a fent leírt általános eljárás szerint állítjuk elő a QCOyFŐ általános képletű, megfelelő heteroeiklikus karbozílátból és egy megfelelő amid©-(ciano-metíí)-píperazin-származékből kiindulva, A vegyületeket az alábbi 1. táblázatban jellemezzük.
1. táblázat ,O
Q-—A // //
1'·.......M :N-4 v
/>
ti 1
HPLC Alkalmazott
362,15 362,06 1,27
Me 428,16 427,99 1,44 . S: c' SZ/.S.VZ TÁJ
102
Mfö 394,16
Ö5
A 15-19, eéidák szerinti vegyületeket a megfelelő glíoxilsav , ΟΧΧΟΑΪ TÁJ bői és benzoii-piperszinből állítjuk elő az alább leírt általános eljárás szerint.
cr
O
X ekvivalene (QCOCOOH álta1ános képietü) glioxi1sav-származék áímetii-íormamiádal készült oldatához hozzáadunk a 15-171 példáknál 1,5 ekvivalens 3- (Rj-metii-l-foenzoíi-piporazin-hidrokloridot, vagy a 18-1:9. példáknál 1,5 ekvivalens 1-benzoíi-piperazin-bídrokioridot,, majd 1,5 ekvivalens SDC-t és 3 ekvivalens diizopropíi-etíl-amint. A reakciőelegyet 16 őrén át szobahőmérsékleten keverhetjük, és a nyers terméket preparativ HPLC-vei tisztítjuk. A vegyületeket a 2. táblázatban vagy a következő példákban j ellemezzak.
2. táblázat
0 1
0 ’ΧΝ''Αχ'
ö R'b
Referencia példa száma R11 Q HPLC reienciós idő MS adatok
15 (R)~Me “C 1,35 401
Sj§ 3Ί8
104
16 (R)-Me c H -«ί -Λ o. i, 3 z 448
17 (R}-Mé íU 1,25 4 01
2- (Benzol!) -4- £ } ~~2-oxo-acetüj -plpexszin.;
?;H HMR (300 MHz, C0Ci3> 8 8,74 (d, 1K, J-7 , 8 Hz), 8,51 (s, IH) ,
7,30 (d, IH, J-8,1 Hz), 7,27 (m, 7H) , 3,65 (m, 8H) .
MS ra/z (M-H)- C^xHisNaOsS-re számítva: 363,11, talált: 378,03', HPLC retenolős idő: 1,64 perc {& oszlop),
ί- (ΒβήζοχΙ) -4-{ f&eszafc£ö£en-2-£3U ~^“oxo~«eefcx2j-pípexaxiu:
3H 1« (500 MHz, CDC1.3) δ 8,0ö: {», 2H), 7,76 (s, IH), 7,68 K 7H), 4,0 (m, 8H) ,
Z.Sr4/BK/K&Z TÁJ
105
20. példa
l~ (B&nsoilj -4-i Undasod-5-il) -2-oxo-acetíI J -pípsrazin előállításai 1,0 g indazol 50 mi tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,0 ml metli-magnéziom-jodidoz. A nyert elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, ezután dietil-éterrel készült 1,0 M eink-klorid-oldatot adunk hozzá. A reakcídelegyet ezután 1 órán át kevertetjük, majd lassan hozzáadunk fölöslegben vett, 7,39 ml oxalíl-kloridot. A reakoiőeiegyet 8 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, ezután vákuumban betöményítvs az oldószert eltávolítjük, és igy az (lH-in.dazoi-3-il)-2-oxo-acetil-kioridot tartalmazó maradékot nyerünk.
Az (lH-indazoI-3-ii)-2-oxo-aoetil-kIo.rídot. tartalma.zö SÖ mg nyers maradékot 7 mi vízmentes acetonitríiben oldunk, és a nyert oldathoz hozzáadunk 50 mg (3-(Rj-metíi-l-benzoíl-piperazint és 1 ml píridínt. A reakoiőeiegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, és ezután vákuumban betöményítjük. A nyert maradékot egy Shimadzu automatizált preparatxv HPLC rendszeren tisztírva 2,5 mg 1-benzο x1-4-( (1H- i n da z ο 1 - 3 - i i) - 2 - ο x o - a o e b i 1 ] - p i. pe r a z í n t nyerünk.. ;ÍH NMR (500 MHz, MeOD) 8 8,42 (m, 2H) , 7,90 (m, 1H; , 7,59 ím,
1H), 7,46 (m, 5H), 5,00-3,00 (m, 8H>, 1,30 (m, 3H) ..
MS rn/z: (MáHtó ü^tóitóCb-ra számítva: 377,10, talált: 377,28. K?LC retenoios idő: 1,49 pere. (A oszlop).
Y- (Bsnzoll) ϊ (i-fiuor-lndolin ~3~i1 í -aoetiij -piperazin éldállítása: 500 mg ^-0002011-0¾ (j-fiuor-índoi-d-íl) -2-ezo-acetli] -piperazint oldunk: 1 ml EYSiH ós 10 ml trl fluor-ecet sav e legyében. A reakeióelegyet 10 őrén et kevertetjük. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot Shimadzu automatizált preparativ bűLC rendszeren tisztítva 2,.5 mg M-benzoll-N·-{(4~fluor-indolín-:3-il? -ecet 11j-piperazint nyerünk.
r.rcuocjz
107
MS . számított
MS
HPLC retenetós ?d§ (perc)
HPLC
36«,18
0,99
22, példa
Öv .GMe
x.-:
w
7>
/
N
H
HúndoM^kgfbonsash -meS-észíer (4-benzoikpiperazin-•l-M-acetenkbl
-(4-benzompiperazin-i áfp -2-(.1 M-índoM-íiMáfl-l ,2-öon
1- {4~8enzoil-pipezazin~-l~-il) ~2~ (2H~indol~4-ii) -etán-l,2~díon előállítása: 1/3 ml. (1, 3 mmol) tét rahidrofuránnal készült 1,0 M NaHMDS-oldatot adunk 0:,048 g (0,27 mmol) 1 H-índo.1-4-karbonsav-metii-észter és 63 mg (0,27 mmol) (i-benzoil-piperazin-l-il) -acetömifríi 3 ml tétrahidrofuránnal készült oldatához, és a reakeíőelegyet éjszakán át kevertetjük. A reakeióelegyhez hozzáadunk 0,01 g (?7 %, 0,43 mmol) mCPBA-t, 1 napon át kevertetjük, és az oldatot megoszlatjuk 15 ml nátrium-kXorid-oldat és 3x10 ml etíl-aoefát között. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, betöményitjük, és Shimadzu automatizált preparatív HPLC rendszeren tisztítva sárga, szilárd anyagként 0, 028 mg (77 rrmoi, 29 %j 1-(4-benzöil-plperazin-Í-il)-2- (lH-indoi-4-íi) -etá?'i-l, 2-díont nyerünk.
MS m/z (MéH)t CsiHisbjOs-ra számítva; 362,14, talált: 362, 08.
HPLC retencíós ide; 1,13 perc (A oszlop),
23-2S. példák (referencia):
Az alábbi vegyületeket a 22. példában lévő termékekre és intermedierekre leirt eljárásokkal állítjuk elő, annak kivételével, hogy Ib-indol-t-karbönsev-metii-ésrtertlH-índol-5~karfoonsav-metí1-észtert vagy IH-indoi-G-karbonsav-met 1.1-észtert alkalma zunk ki í ndu1ás i anyagokként.
M kővetkező ©Xzz@mt©z©tö : erek' vagy végrfcezxKékek jel t
Példa 1 (referencia) Q R MS ÍM*Kj* számítok MS {M*H)+ talált és retenolős idő
23, példa ϊ JMR O Me 376,1? 376,25 Rí- 2,04 perc i (A oszlop)
24. példa ö cxx®^ H (RpMe I 367,18 387,11 Rs = 1,68 porc ;E oszlop!
25. példa (R)-Me 387,13 387,12 Rí »1,75 perc (E oszlop)
77. g5.4/BE/í;aa_7ÁJ
OMe
603 mg (3,50 mmol) (21) képletű 4-metoxi-7“CÍanO“indol 30 rnl 1,2-diklór-etánnaI készült oldatához cseppenként hozzáadunk 3,5 ml (40 mmol) oxali.1-kicsidet, és a nyert elegyet 16 órán át visszafolyttá hűtő alatt forraljuk [Teker et al. 2. Org. Chem. 65, 254 (2000)]. A fölös reagenst és illékony anyagot ezután vákuumban ledesztíiláijuk, és a maradékot nagyvákuumban tovább szárítjuk. A nyers maradék 2Ö ml tetrahidrofuránnai készült elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 965 mg (4,26 mmol) benzoil-pipsrazin-hidrokloridot. Az elegyet körülbelül 10 percen át kevert etjük, és ezután 0 ®C-ra hütjük, mielőtt hozzáadunk 3,0 ml (17,2 rock k,d-dilzopropí1-etí1-amlnt, A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, vákuumban betőményltjük és a nyert maradókor .megoszlatjuk 1 M sósavoldat és metilén-diklorid között. A szerves elegyet vákuumban betőményltjük és a maradékot preparatív TLC-vel tisztítjuk (5 % metanoi/metilén-dikloríd· . 30 mg tisztított anyaghoz egy újra felhasználható, lezárt csőben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,3 ml 4 M 1,4-dioxános sosávoldatot,
110 majd 0,4 6 ml (3.00 %~ds, vízmentes) etanolt. A nyert: reakcióslegyet -5 °C~r& hűtjük, és ezután 50 percen át vízmentes sósavgázt buborétolfatttn.k át rajta. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, és éjszakán át ke vertetjük: szorosan lezárt csőben. Az elegyet átvisszük egy gömbiombikba és betöményitve nyers, sárga olajat nyerünk. Ennek a nyers olajnak 2,0 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 77 mg (0,6 mmol) N, S-diizopropil-etil-amint és 69 mg (0,93 omol, a felhasználás előtt nagyvákuumban szárított) eeetsav-bidrazídot. A reakcióelegyet 17 órán át 60 °C~on kevertet jük, és hozzáadunk 69 mg (0,93 mmol) ecetsav-bídrazidot. Az elegyet 30: órán át tovább kevertet jük, 80-ről 95 sC~ra emelve a hőmérsékletet, majd 2 napon át 105 hj-on kevertetjük, majd a bepárlással maradékból a 26. példa szerinti terméket preparativ TLü-vei izoláljuk (5 % metanol/metilén-diklorid.) .
WR ÍCDCI3) 8 10,55 (b s, IH) , 7,30 (b s, IS) , 7,41 (b s, SH) , 7,34 (b s, IH), 6,35 (b d, IH) , 4,00-3,340 (b m, OH), 3,39 (5, 3H) , 2,4 4 (s:, 3H) ;
LC./MS: (ESe) m/z (HHH) - 4 4S.
HPLC Rt Í, 047 (HPLC körülmények: indulás %3 - O, végső %B iOO, gradiens idő « 2 perc, áramlási sebesség - 5 mi/perc, hullámhossz - 220 n. ,,A'f oldószer ~ 10 % metanol/90 % viz/0,1 % tri fluor-ecet sav, „B oldószer = 90 6 metanoI./l.O % viz/0,1 % trifluor-ecetsav, oszlop WC CDS-A C13 S7 3,0x50 mm).
v.m; mn: rh η;
Általános eljárások a 27-29. (referencia} példák szerinti vegyit letek előállítására
630 mg (3,73 mmol) (21) képletű índol 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,8 ml (12,7 mmoi) trifluor-ecetsavanhídridet, A reakció készüléket jeges vízfürdővel lehűtjük, és 0,35 ml (4,33 .Maol) píridint adunk az elegybez:, amelyet ezután körülbelül· 30 órán át szobahőmérsékleten keverhetünk. A reakciót vízzel leállítjuk, és az elegyet etll-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokst vákuumban betöményitve nyers, sárgás szilárd anyagot nyerünk, amelyet metanollal eldörzsölünk, és a szilárd anyagot szűrőre gyűjtve nyerjük a (22) képletű (trifiuor-metii·-ketont.
302 mg (1,15 mmol) (2:2) képletű ítriíluor-metil)-keton 4 ml dímetí 1 -formamiddsl készült elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 10 percen át kevertetjük, miközben a reakció készülék nyitva van, Az elegyet ezután cseppenként hozzáadagoijuk 318 mg (13,3 mmol) nátrium-hídrid 4 ml dimetil-formamíddei készült sznszpenzlójához, és a nyert elegyet 30 percen át 60 cC~on kevertetjük. A reakcióeiégyet ezután 0 *C-ra hütjük, és fölöslegben hozzáadunk id sösavoldazot, A csapadékos szűrőre gyűjtve és megszárítva a •?7 . em /ss/SAS tá,;
(S3) képletű vegyületet nyerjük, a szörletet pedig diétái-éterrel 12-ster extraháljuk, Az egyesített szerves extrákturnékat vákuumban betöméuyít jak, és a maradékot metanollal mossuk, és így nyerünk tovább generációt a (33) képletű. savból [Deigado et al., Tetrahedron Lett, 33, 2785 (1992)}.
A (£4} képietö amint úgy állítjuk elő, hogy 1,5 ekvivalens megfeleld amimhez, dimetí1-íormamidban, szobahőmérsékleten hozzákapcsolunk 1,8 ekvivalens EDC-f., 2 ekvivalens DHAR-t és 4,6 ekvivalens hMM-et [vagy metílén-dikloridban 3 ekvivalens polimerhez kötött ciklohexi1-karbodíimidet (Hovabiochem)j és 5 ekvivalens h,h“di.izopropii”etíl“-amint, A raakeíéelegyet éjszakán át kevertetjük, hozzáadunk fölöslegben vett 1 b sősavoidatof, és etil-aestáttai hatszor extraháljuk. Az egyesített szerves extráét urnokat 1 M sósavoldattal visszamossuk, és vákuumban betörnényitva nyers maradékot nyerünk, amelyet fordított fázisú preparatív HőLC-vsl tisztítunk.
Egyéb indol analógokat, például 4-fluor-indoIt és l-bröm-indolt analóg módon állítunk elő.
Pé1dá k ·: referencia· Vegyület (b-M-n ’ HPLC Rt/perc :
27. példa /Λ I « 389 1,203
va: ss FOS TÁV
]28.példa Wte fíV x/A· CM 0 H / \ o 403 : 7 VÍC? : si. f jU k-' ? .
29, példa ό 352 1,307
ö _ yggy*/
f -M M-
\_/ o
-ST M
J5BPXC kőrölmenyek a 2?~2§, példák ezeriati wgyőletekre; Indulás %8 - 0, végső %B ~ 100, gradiens idő = 2 perc, áramlási sebesség - 5 ml perc, hullámhossz - 220 tar, „A' oldószer 10 % metanol /90 % víz/0,1 % trifluor-ecetsav, „B oldószer - 90 % metanol/10 % víz/ 0,1 % trifluor-ecetsav, oszlop XTSORA €18 S7 3,0x50 m.
Az alábbi vegyöíetet a 22, példánál közölt termékekre és intermedierekre leírt, eljárásokkal állítjuk ©lé, annak kivételével, hogy lH-indoi-7-karbonsav-metii-észtert alkalmazunk kiindulási anyagokként .
kővetkező alzzerkezetd intermedierek vagy jellemzése:
.0 //
J/
A.
II
Példa (referencia) Q R MS (M+Hf számiloít MS (M+H)* táléit és reiancíós idő
30, példa >1 :hR GN Me 387,18 387,12 Rí -1,85 perc (.A oszlop)
31, példa (referencia):
3- [2- <4~Benzö±I-pfperazin-l~il) -I-oxo-etil] “flucr-XS-ándel-7-kerbonsav-metil-amid előállítása
3-[2-<á-Benzoil-pIperasin-l-il)-l-p~tclnclszulfonil-bidrezono~
-2-oxc-eti1] - < - £lucr-1H 1ndol -7 -karbonsav-mstiX -amid
0,400 g (0,92 mmol) (&**}: képletű 3-(2-(4-feenzoii-plperazín-1-.Í 1) -2-oxo-sceti 1] -á-fluor-lH-lndol-l-karbonsav-met il-amld 5 ml 2,2,2~tri£iuor-etanollal készült stnszpenzioját 0,256 g (1,37 mmol) p-tolnolsznlfonil-hidrazlddal és 9,5 ml ecetsawal reagáltatjuk, és a forrás hőmérsékletén (olajfürdö, 90 aC; melegítjük, A szusrpenziö melegítéskor oldattá változik. A reakeiőelegyet 36 órán át, nitrogén atmoszférában, visszafoiyató hütő alatt kevertétjük. Az oldószert rotációs fcepáriőn ledesztilláljuk, és a nyara maradékot szilikagéien. flash-krcmafográfiával tisztit jak, etil-acetát/metanol eleggyei (10O:Ö-től 90:10-ig) eiuálva. A szín- és anti-addiciós termékek egyesített keverékét rotációs bepárión szárítva sárga, szilárd anyagként 0,335 g (0,55 mmol, kitermelés: 59,3 1) (S’*') képletü óim szerinti vegyületet nyerünk.
'iR NME (500 MHz, d-6 DMSQ) 1.2,02 és 11,85 (s, ÍK), 11,01 és
100,89 (s, IH), 8,60 (őr, IH, CGMH), 7,87-7,4 (m, 1ÖH, arcmás), 7,14 (br s, IH, C2H) ! , 5,93 (m, IH, CS-Hj , 3,9-3,4 (2x br, 8H, piperazin) , 3,17 (s, 3H, CR^-Ph) , 2,35 és 2,83 (d, 3.H, €.¾) .
LHMS (ESv) m/s (Μ+ΗΓ - 605,2, (ES-) mis (M-H)' - 603,3.
3- (2~ £4-®enzoXX-píperaxfn-2-il j ~<~£2®©r~iH-íjsdöX”
-7-kaxXx5naav~metáX~asúd (32. példa)
0,270 g (0,45 mmöl) (8íff) képletü vegyület 12 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szus zpenz iő jához, nitrogén átmoszférában hozzáadunk 1,678 g (9,0 mmol) nátrium-[tetrahidrído-horátv(i~)-ot, és a szüszpenziöt a forrás hőmérsékletéig melegítjük (olajfúród, 90 °C) . Ezen az emelt hőmérsékleten a. reakcióeiegyet minimális . .Sií/BK/KSX 7V,7 mennyiségű vízmentes metanollal elegyítjük (cseppenként adagoljuk, amíg az oldódás megindul), és a reakciőelegyet éjszakán át visszaíolysté hűtő alatt kevertetjük. Lehűtés után 3 ml ecetsavat. adunk hozzá, és az egész reakciőeiegyet. gyorsan átengedjük egy rövidutas szillkagél oszlopon., mst ilén-dikisriddai, majd 1:10 arányú metanoi/mecilén-diklorid eleggyel eiuáljuk, A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban száritjük, és a maradékot sziiikagélen flash-kromatográfiával tisztitjuk, metiién-dikíoriddal és 1:20 arányú metanol/metiién-diklorid eleggyel eiuáiva. Halvány sárga, szilárd anyagként 0,018 g (0,04 3 nmei, kitermelés; 9,6 %) terméket nyerünk.
IH W (300 MHz, d-4 metanol) 8,4 (br, 0,4 Η, HH), 7,53-7,42' (m, 7H, aromás), 7,17 (s, IH, C2-H), 6,71 (m, IH, C5-H) , 4-3,4 (2xbr, 8K, piperazin), 3,35 /m, 2K, CFbCO), 2, 04 (d, 3H, CHd ,.
LRMS (ESt; m/z [Μ·<ΉΓ M23,K, (SS-) m/z [Μ-ΗΓ - 421,2 & kafbonllcsopQrtnak a p-toinoiszulfonil-hidtazón intermedieren keresztül metiién-csoporttá való redukálására szolgáló eljárást a Guan, X.; Borchardt, R.T.; Tetrahedron nett, 35, 11, 3313-30,16 (1994) szakirodalmi közleményből vettük át.
77.
4-fluor· (4”Senxoíl-plp©rarlx;~l-íl) ~Í-&ldroxi-2~cs»K>-Ib-índol- 7-karbonsav-metil-amid /2/ :
0,260 g (0,60 mmol) (A“'} képletö 3-(2-(4-benzoil-piperazln -1-xl.): -2-oxo-a.cetii] -4~fluo.t-iH~indQi~7~karbonsav~metii-sm.id 5 ml abszolút etanoilal készült szuszpenziőját, nitrogén atmoszféra alatt 0,031 g (0,3 macii nátrium- [tetrabídrido-borát J (1~)-tál reagálhat jak, A szuszpenzió néhány pere alatt oldattá változik, A reakcióelegyet éjszakán át kevertetjük. Az oldószert vákuumban iedesztíiláljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíavai tisztítjuk, etii-acetát/metanol eleggyel eluál va (100:1-tói 90:10-ig), A termék frakciókat összegyűj t jük, és vákuumban szá-
rítva 0,106 g 00,24 mmol, kitermelés: 40 %, 32. (reze zenei a)
példa) cím szerinti vegyale) ;et nyerünk.
hi NMS (300 MHz, d-6 DMSO) 11,33 (s, IH indol MHj , 8,51 (d, 1H,
CONH) , 7,7-7,1 (m., 7 K, a romé s), 6,35 (m, IH, C5-H), 5,70 (b, IH,
OH), 5 , 27 (d, IH, CHCO), 3, 3-3, 3 (2xbr, 8H, piperazin), 2,33 (d,
3H, CH 3·) »
LRMS (ES-/ m/z (MtHaj' - 460 ,9, (ES -) ÍM- Hí - 437,0.
Az eljárást a Dillard et ai..; 0. Med. Chem. 39, 5009-S136 (21a. példa) (1996) szakirodalmi közleményből vettük át.
A 3. táblázatban és az azt követőkben az alábbi meghatározásokat alkalmazzuk.
* ӟl2 mi kr omol.?
* ml” milliliter;
vau s-v: táz * ”μ1” m i k r ο 111 e r;
» “mg0 milligramm.
Az alábbiakban írjuk le az alkalmazott anyagokat és kísérleti eljárásokat, amelyekkel a közölt eredményeket nyertük, * Vírus termelés ~ Humán embrió vesesejtvonal, 293, Dubeoco-féle módosított Ságié-közegben szaporítva (Life Technologies,
Galthersburg), amely 10 % borjú magzatszérumot tartalmaz (F.BS, S1ama, St< Lónis) « Vírus fertőzés - Humán epítheiíaiis sejtvonal, HeLa, a CD4 és CCR5 HiV-1 receptorokat exoresszarva Dulbecco-féle módosított Eagle-táptalajon szaporítva (Life Technologies, Gaithersburg), amely 10 % borjú magzatszérumot tartalmaz (FBS, Slgma, St, Louisj és 0,2 mg/ml Généticinnel (Life Technologies, Gaíthersburgi es 0,4 mg/mi beocínnel (Invitrogen, Calsbad) van kiegészítve.
Vírus - Az egyszáias cirkuláris (single-round) fertőző riporter vírust úgy készítettük, hogy ko~transzfertáltűk a humán embrionális vese 293 sejteket egy HXV-1 burok LYS expressziós vektorral és egy provirális eDNS-sel, amely egy burok deléeios mutációt tartalmaz, és a lucitaráz riporter gén. a HIV-i nef szekvenciák helyére van beillesztve tehén et ai, Ref. 41). A transzíekciokat lipofectAMIbE RLUS reagens alkalmazásával végeztük a gyártó előírása szerint (Life Technologies, Galthersburg). Kísérleti rés»
1, A vegyületet hozzáadjuk a HeLa CD4 CCF5 sejtekhez a 96 vajatos lemezeken, 5?x.1Öa sejt/vájat sűrűségben., 100 pl Dulbecoo-féie módosított Eagie-közegben, amely 10 % borjú magzatszérumot
77.614 /SS/iVU TÁJ η $ tartalmaz, <20: μΜ koncentrációban
2. 100 μΐ -egyszálas cirkuláris (singíe-rounő:} fertőző riporter vírust üulbecco-féle módosított Eagie-közegben ezután hozzáadunk a lemezre felvitt sejtekhez és a vegyülethez,: közelítőleg 0,01-es fertőzés sokszorozásnái (bOl), amivel 200 μΐ/vájat végtérfogatot és <10 μΜ végső vegyület koncentrációt kapunk,
3. A mintákat 72 órával a fertőzés után gyűjtjük össze,
4. A. vitális fertőzést ügy követjük nyomon, hogy mérjük a iuoiferáz expressziét a fertőzött sejtekben lévő vírélís DSSbői, egy iuoiferáz riporter gén vizsgálati készletet használva íRoche Moiecular Bio Chemicals:, Inéi anapol is) , A fertőzött sejt felül úszókat, eltávolít juk, és 50 pl Du 1 be cc ö- f é 1 e mödo s 1. tót t Eagie-kézeget (fenolvörös nélkül) és 5ö pl Iuoiferáz vizsgálati reagenst, a gyártő szerint helyreállítva, adunk hozzá vájáronként .,. Ezután mennyiségileg meghatározzuk a luciíeráz aktivitást,, egy Üallac mikrobára szcint.illáciős .számláló áikalmazá— sáva.l mérve a lumineszcenciát.
5, Egy ECíc érték eljárást nyújt a találmány szerinti vegyületek antivíráiís: potenciáijának összehasonlításához. Az ötven százalékos gátláshoz ÍS€s:g) szükséges tényleges koncentrációt a Microsoft Excel hifit görbe illesztési szoftverrel számítjuk ki. Minden egyes vegyüiethez a görbéket a 10 különféle koncentrációnál kiszámított százalékos gátlásbői származtatjuk, egy négy-paraméteres logisztikai modellt alkalmazva (módéi 2Ö5) , A nyert ÉG§-g adatokat az alábbi 3. táblázatban ismertetjük. A 3. táblázatban az S ρΜ-nái nagyobb EChc értékkel rendelkező vegyületeket „C csoportként jelöljük; az 1 μΜ és 5 ph köo.sií/ie/PAspÁj d A zötti ECS0-esek jelölése csoport; az I uk-nái kisebb ECsö~ nel rendelkezők jelölése ,,A'’ csoport; és „D csoport azoknak a vegyületeknek a jelölése, amelyeknek a potenciálja kisebb, mint 0,5 μΜ, és ereket nagyobb dózisoknál nem értékeltük az EC50 érték meghatározására.
3ytáblázat
ffl !f) ! RS r8‘
Példa száma 0 m, η, ρ, ΐ T R8, R8' [ EC§o tartomány
9 * .Üt. »o. v K | Rüh HjC| A . : :
ü q/ fnü.rrl. 1 j ρ-O, Rüh. j Μ H | RÜCN i : A ) > •
4 * 1 ni-tn-t | 1 I p=< I Μ M i rüh.r^-ch ) fi 1 y 1 I4r ..............D................
5* α>>· ~ o 1 j A i
6' —--------------------— 0/ ) m<nX j /8^ | f P~1 ) —-—....................—--------------„„-—™ D { j
O.sm/sszum táj ? 9 ί .ί. Λ. Λ
iZ2
•??.-é-Í«/»SZE&8 TÁJ
On fest *
2?
2Ő< * *
ην=ΐ.η-ΐ« ρ-ö
Ff ss h fá
m-:1, η-1, p~ö
R*«CN, R®' - M
On test m~ 1. n~0t p-0 ffí~1« :!”Ö. p-0 nn-1. n~o. P=*Ö ό
$ •4·:··
•Χ·:-·-?-··.·'· ·?:·?:-??'· -?:- · ·-:·χ·' ·
307
p~Ö
R8 - CM
R» « H o
V^xxxxZ
77., SXVBE/Kfta TÁJ .124
31 * ---------------------------------- f γχ --------------- ?n~1,rmí. 1 p-o f ( R«' - H j ΓΛ ί 8 ! i
i 1 <: ί i
32 * j nz-lji-j, | p»ö | R* - OH, f { •1 1 o A < i
A. találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan, páréntotálisan (beleértve a szubkután injekciókat, intravénás, rntramuszkulárís, intraszternális injekciót vagy infúziós eljárásokat), inhaiácíős aeroszollal, vagy rektálisan, egységdőzisos készítményekben, amelyek a szokásos, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat, hatásfokozőkat és higítőszereket tarraImazsák, így a találmánnyal összhangban, kezelési eljárást és gyógyszerkészítményt kínálunk vírusos fertőzések, Így «IV fertőzés és az AIDS kezelésére. A kezelés abból áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló betegnek olyan, gyógyszerkészítményt adunk be, amely a gyógyszerészeti vivőanyagot és a találmány szerinti vegyüiet terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza.
A gyógyszerkészÍtmény formái lehetnek orálisan beadható szuszperzzők vagy tabletták; orr aeroszolok, steril, injektálható készítmények, például steril, injektálható vizes vagy olajos
u.6rui‘;V?AyjÁj •i ·> /.1, szuszpenzlók vagy kúpok.
Amikor egy szuszpenzlőt orálisan adunk be, ezeket a gyógyszerkészítményeket a győgyszerformulázás szakterületén jól ismert eljárásokkal állítjuk elő, és tartalmazhatnak mikrokristályos cellulózt, ami töltőanyagként szolgái, alginssvat vagy nátrium-algínátot szuszpendálő szerként, metil-callulózt, ami a. viszkozitást javítja, és édesítő /Ízesítő· szereket, amelyek a szakterületen ismertek. Azonnali hatóanyag kibocsátású tablettákként, ezek a készítmények tartalmazhatnak mikrokristályos cellulózt, di kaioium-fősz látót, keményítőt, magnéz ium-szteará töt és laktőzt és/vagy egyéb segédanyagokat, kötőanyagokat, hígítószereket, szétesést elősegítő szereket, hlgitószereket és sikositő szereket, amelyek a szakterületen. Ismertek.
Az injektálható oldatot vagy szuszpenziók a szakterületen ismert eljárások szerint fcrmuiázhatők, alkalmas, nem toxikus, pa r e n te rá 1 rs an e 1 fogadba tó hl g i t ős z e teke t és o 1. dós ze re k e t a lka Imazva, Ilyenek a mannit, 1,3~öutándioi, víz, Ringet-oldat vagy izotönlás nátrium-klórid-oidat, vagy alkalmas dlszpergáló vagy nedvesítő és szuszpendálő szerek, igy steril, nem toxikus, fixáit olajok, ideértve a szintetikus mono-- és diglicerideket, és zsírsavakat, igy az olajaavat,
A találmány szerinti vegyületek embernek orálisan adhatók be, 1-300 mg/kg testtömeg mennyiségben, osztott dózisokban. Az egyik előnyös adagolási szakasz az 1 és 10 mg/kg testtömeg közötti, osztott dózisokban, ügy másik előnyös adagolási szakasz 3 és 20 mg/kg testtömeg között van, osztott dózisokban. Tudomásul kell venni azonban, hogy a specifikus dózis színt és az adagolás gye'VavSi: U.: Ü..· kotisága minden egyes betegnél változhat, és sokfele tényezőtől függ, Így az «lkaim,szott specifikus vegyület aktivitásától, a vegyület metabolikus stabilitásától és hatásának időtartamától, az életkortól, testtömegtől, általános egészségi állapottól, nemtől, étrendtől, a beadás módjától és idejétől, a kiürülés sebességétől, a gyógysper-kombináciőtól, az illető állapot súlyosságától és a kezelésben részesülő betegtől.
127
S z. a b a d a 1 m i i g; é n y ρ ο n t o k
; vegyület., beleértve gyógyszerészotileg elfő* amely képletben általános képlet! gadható sóit is •Q jelentése
a.
T általános képietű csoport, ahol jelentése eoy kötés;
jelentése fenilesöpört;
jelentése
általános képleté csoport; jelentése -NíV-általános képletü csoport; jelentése -:b—;
jelentése -Cll- általános képlete csoport; jelentése általános képletu csoport;
T&\J
Y jelentése -CR“~ általános képletű csoport;
jelentése -ÜK - általános képlett csoport;
R\ .R;, RÓ, ti és R'“ jelentése egymástól függetlenül a következőkből álló csoportból kiválasztott: kötés, hidrogénatom, halógénatom, eiano-, nítrocsoport, -xlk^ általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 2-6 szénatomos alken.il-, 4-7 szénatomos cikloaikenll-, 2-6 szénatomos alkinil-, aril-, heteroaril- és hetercaiicikiikus csőport, —0(01^'^·'· és -CCpR' általános képletű csoport, ahol az említett 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-,
2-6 szénatomos alkenil-, 4-7 szénatomos cikloaikenii-, 2-6 szénatomos alkinil-, aril-, heteroaril- és heteroaiicikiikus csoportok adott esetben 1-S azonos vagy eltérő halogénatómmal vagy 1-5 azonos vagy eltérő, az F csoportból választott szubsztí tuensse1 s z unsz t i t u á1tak;
R jelentése egy kötés és egy általános képletű csoport közül, válsztható, ahol r értéke ö - 6;
m és p értéke egyaránt 1;
F jelentése az 1-6 szénatomoe alkil-, hiöroxi-, 1-6 szénatomos ai koxi-, ciano-csoport, halogénatom, benzil-, N-amido-csoport, ~hR';üFr\ ι-g szénatomos alkil-C (O) NR3%3\ -C (0) W3OR3i, -COöR32 •γ·?
és 1-6 szénatomos-COOR'' általános képletű. csoportok által alkotott csoportból kiválasztott;
R* jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szánatomos aikilcsoport;
R't R.lz, F·, tj tg ρ/', Rt' és ?t jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metál- vagy éti lesöpört közül kiválasztott;
129
Xf jelentése ~RR''~ általános képletű csoport, oxigén- és kéne Lom közöl kiválasztott;
.·; a· rl: jelentése hidrogénatom. vegy 1-6 szénatomos alkiiesoport;
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és 3-7 szénatomos cikioalkil-esoport közül kiválasztott;
is ·? <<
9“' és R' jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos oikloalkii-, aril-, heteroarii- és heteroaliclklikus csoportok által alkotott csoportból kiválasztott, ahol az említett 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos oikloalkii-, aril-, heteroarii— és heteroaliciklikus csoportok adott esetben 1-9 azonos vagy eltérő haiogénatommai vagy 1-6 szénatomos alkiiesoporttai szubsztitnáitak;
íh és R'1 jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- és aril-csoportok által alkotott csoportból kiválasztott, ahol az említett 1-6 szénatomos alkli-, 3-7 szén atomos cikloalkil- és árucsoportok adott esetben 1-9 azonos vagy eltérő haiogénatommai

Claims (9)

  1. ρ ·γ
    91“ jelentése a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és 3-7 szénatomos cikioaikil-osoportok által alkotott csoportból kiválasztott ;
    azzal a fenntartással, hogy bármikor az R2, 9“, R4, R'h R“', Rl és Τ'
    R' által alkotott csoportból kiválasztott tagoknak csak egyike jelent kötést, és továbbá azzal a fenntartással, hogy az illető kötés a szomszédos szénatomhoz való kapcsolódási pont az (X) általános képletű vegyületben,.
    77 , e 147 J5S/íUsK ΖΛ·..:
    130
  2. 2. Sgy 1. igénypont szerinti vegyűlet, amelyben d jelenté·>:
    se -NH-, és tó a kapcsolódás pontja G-hoz.
  3. 3. Sgy 1. igénypont szerinti vegyűlet, amelyben W, X, Y és 3 mindegyikének jelentése -CH-, es tó jelentése hidrogénatom,
  4. 4. Gyógyszerészeti kompozíció, amely készítmény, amely egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képietü vegyűlet - beleértve gyógyszerészetilég elfogadható sóit is — antivirálisan hatásos mennyiségét és egy vagy több gyógyszerészetíleg elfogadható hordozót, segédanyagot vagy hlgitószert tartalmaz.
  5. 5. A 4- igénypont szerinti gyógyszerészeti kompozieiő, mely HÍV által okozott fertőzés kezelésére alkalmas, amely továbbá magában foglalja még:
    (a) egy AIDS antivirális szer;
    (b) egy fertőzés elleni szer;
    (c) egy immunmoóuiátor; és (d) HÍV behatolást gátló szerek által alkotott csoportból kiválasztott, AIDS kezelésére szolgáié szer antivirálisan hatásos mennyiségét.
    5, Egy 1-31 igénypontok bármelyike szerinti :(Ί) általános képietö vegyűlet - beleértve gyógyszerászetiieg elfogadható sóit is - és egy vagy több yyőgyszerészetiieg elfogadható hordozó, segédanyag vagy hlgitőszer alkalmazása vírussal fertőzött emlős kezelésére szolgáló gyógyszer gyárfására, ahol az illető emlősnek antIvirálisan hatásos mennyiség adandó be.
    Ί, A
  6. 6, igénypont szerinti alkalmazás, ahol az illető emlősnek egy (I; általános képietü vegyűlet antiviráiisan hatásos
  7. 7/ss/SAS VÁJ szer.
    mennyisége egy AIDS anti vitális: szer, egy fertőzés elleni egy immunmodulátor és egy HÍV behatolást gátló szer által alkotott csoportból kiválasztott AIDS kezelésére szolgáló szer antiviralisán hatásos mennyiségével kombinációban adandó be.
  8. 8. A 6., Igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett vírus HÍV.
  9. 9. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett vírus HÍV.
HU0401503A 2001-04-25 2002-04-23 Indol, aza-indol és hasonló heterociklikus amido-piperazin-származékok HU230215B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28634701P 2001-04-25 2001-04-25
ES60/286,347 2001-04-25
PCT/US2002/012856 WO2002085301A2 (en) 2001-04-25 2002-04-23 Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0401503A2 HUP0401503A2 (hu) 2004-12-28
HUP0401503A3 HUP0401503A3 (en) 2009-06-29
HU230215B1 true HU230215B1 (hu) 2015-10-28

Family

ID=23098194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401503A HU230215B1 (hu) 2001-04-25 2002-04-23 Indol, aza-indol és hasonló heterociklikus amido-piperazin-származékok

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6825201B2 (hu)
EP (1) EP1381366B9 (hu)
JP (1) JP4326221B2 (hu)
CN (1) CN1330307C (hu)
AT (1) ATE429229T1 (hu)
BR (1) BR0209153A (hu)
CA (1) CA2445190C (hu)
CY (1) CY1109219T1 (hu)
DE (1) DE60232065D1 (hu)
DK (1) DK1381366T3 (hu)
ES (1) ES2323859T3 (hu)
HU (1) HU230215B1 (hu)
MX (1) MXPA03009680A (hu)
PT (1) PT1381366E (hu)
WO (1) WO2002085301A2 (hu)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4328527B2 (ja) * 2001-02-02 2009-09-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換アザインドールオキソアセチックピペラジン誘導体の組成物と抗ウイルス活性
US20040110785A1 (en) * 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US6900206B2 (en) * 2002-06-20 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic sulfonylureido piperazine derivatives
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
JP2007502266A (ja) * 2003-08-14 2007-02-08 ファイザー・インク Ｈｉｖ感染症を治療するためのピペラジン誘導体
AU2006249350B2 (en) 2003-11-19 2012-02-16 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases
EP2428516A1 (en) * 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
US7868037B2 (en) * 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
BRPI0511834A (pt) * 2004-07-14 2008-01-08 Ptc Therapeutics Inc métodos por tratar hepatite c
NZ553329A (en) * 2004-07-22 2010-09-30 Ptc Therapeutics Inc Thienopyridines for treating hepatitis C
KR101764575B1 (ko) † 2004-07-28 2017-08-03 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피롤로〔2,3-ｃ〕피리딘 화합물, 그 제조 방법 및 용도
RS50981B (sr) 2004-09-17 2010-10-31 Idenix Pharmaceuticals Inc. Fosfoindoli kao hiv inhibitori
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US7183284B2 (en) 2004-12-29 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Aminium salts of 1,2,3-triazoles as prodrugs of drugs including antiviral agents
WO2006085199A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-17 Pfizer Limited Piperazine derivatives
CN101243080A (zh) * 2005-06-27 2008-08-13 阿姆布里利亚生物制药公司 作为hiv整合酶抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-苯甲酸衍生物
WO2007014851A2 (en) 2005-07-29 2007-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US7960428B2 (en) 2006-09-29 2011-06-14 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Enantiomerically pure phosphoindoles as HIV inhibitors
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
CA2721944C (en) 2008-04-24 2016-06-07 F2G Ltd Pyrrole antifungal agents
EP2303876B1 (en) 2008-06-25 2014-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Diketo azolopiperidines and azolopiperazines as anti-hiv agents
ES2389478T3 (es) * 2008-06-25 2012-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de dicetopiperidina como inhibidores de la fijación del VIH
WO2010028108A2 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Bristol-Myers Squibb Company Stable pharmaceutical composition for optimized delivery of an hiv attachment inhibitor
GB0817576D0 (en) * 2008-09-25 2008-11-05 Lectus Therapeutics Ltd Calcium ion channel modulators & uses thereof
WO2012068366A2 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Yale University Bifunctional molecules with antibody-recruiting and entry inhibitory activity against the human immunodeficiency virus
ES2636312T3 (es) 2011-04-12 2017-10-05 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados de tioamida, amidoxima y amidrazona como inhibidores de la fijación del VIH
ES2616268T3 (es) 2011-08-29 2017-06-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados condensados de diamina bicíclica como inhibidores de la unión de VIH
EP2751118B1 (en) 2011-08-29 2016-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Spiro bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors
US9193725B2 (en) 2012-03-14 2015-11-24 Bristol-Meyers Squibb Company Cyclic hydrazine derivatives as HIV attachment inhibitors
US9505752B2 (en) 2012-08-09 2016-11-29 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Piperidine amide derivatives as HIV attachment inhibitors
WO2014025852A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic alkene derivatives as hiv attachment inhibitors
PT2978763T (pt) * 2013-03-27 2018-04-16 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Derivados de 2-cetoamida como inibidores da ligação do vih
EP2978762A1 (en) * 2013-03-27 2016-02-03 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine and homopiperazine derivatives as hiv attachment inhibitors
CA2982660C (en) 2014-11-21 2023-01-24 F2G Limited 2-(1,5-dimethyl-3-phenyl-1h-pyrrol-2-yl)-n-(4-(4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)piperazine-1-yl)phenyl)-2-oxoacetamide and derivatives thereof for use as antifungal agents
JP2019509338A (ja) * 2016-02-23 2019-04-04 セルビシオ アンダルーサ デ サルー 治療活性が増加した抗ウイルス剤としてのピペラジン誘導体
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
MX2019005730A (es) 2016-11-21 2019-10-21 Viking Therapeutics Inc Metodo para tratar enfermedad de almacenamiento de glucogeno.
US20190322676A1 (en) * 2016-12-20 2019-10-24 Biomarin Pharmaceutical Inc. Ceramide galactosyltransferase inhibitors for the treatment of disease
EA201992703A1 (ru) 2017-06-05 2020-04-15 Вайкинг Терапьютикс, Инк. Композиции для лечения фиброза
CN109154016B (zh) * 2017-12-29 2021-11-16 邦泰生物工程(深圳)有限公司 一种化学-酶法制备熊去氧胆酸的方法
AU2019238090A1 (en) 2018-03-22 2020-10-08 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
CN108794559A (zh) * 2018-07-31 2018-11-13 重庆波克底科技开发有限责任公司 一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
EP4061803A1 (en) * 2019-11-22 2022-09-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Piperazine compounds for inhibiting cps1
WO2021155196A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 The General Hospital Corporation Modulators of metabotropic glutamate receptor 2

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8615562D0 (en) 1986-06-25 1986-07-30 Maggioni Farma Aminoalcohols
US5023265A (en) 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
WO1993001181A1 (en) 1991-07-03 1993-01-21 The Upjohn Company Substituted indoles as anti-aids pharmaceuticals
WO1993005020A1 (en) 1991-09-06 1993-03-18 Merck & Co., Inc. Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5124327A (en) 1991-09-06 1992-06-23 Merck & Co., Inc. HIV reverse transcriptase
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5424329A (en) 1993-08-18 1995-06-13 Warner-Lambert Company Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0923575B1 (en) 1996-08-29 2003-03-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic ether compounds as sodium channel modulators
CN1261098C (zh) * 1998-08-28 2006-06-28 西奥斯股份有限公司 p38－α激酶的抑制剂
GB9905010D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
US20020061892A1 (en) * 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
CA2413044A1 (en) * 2000-07-10 2002-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
US6573262B2 (en) * 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
US6632810B2 (en) * 2001-06-29 2003-10-14 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound with condensed-ring groups

Also Published As

Publication number Publication date
JP4326221B2 (ja) 2009-09-02
US6825201B2 (en) 2004-11-30
BR0209153A (pt) 2004-07-20
EP1381366A4 (en) 2005-02-16
CA2445190C (en) 2011-08-09
WO2002085301A2 (en) 2002-10-31
EP1381366B1 (en) 2009-04-22
WO2002085301A3 (en) 2003-02-27
EP1381366A2 (en) 2004-01-21
DK1381366T3 (da) 2009-08-17
ES2323859T3 (es) 2009-07-27
HUP0401503A2 (hu) 2004-12-28
US20030096825A1 (en) 2003-05-22
CA2445190A1 (en) 2002-10-31
PT1381366E (pt) 2009-07-21
DE60232065D1 (de) 2009-06-04
ATE429229T1 (de) 2009-05-15
CY1109219T1 (el) 2014-07-02
EP1381366B9 (en) 2009-10-21
CN1520295A (zh) 2004-08-11
HUP0401503A3 (en) 2009-06-29
CN1330307C (zh) 2007-08-08
JP2004527538A (ja) 2004-09-09
MXPA03009680A (es) 2004-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230215B1 (hu) Indol, aza-indol és hasonló heterociklikus amido-piperazin-származékok
JP4377228B2 (ja) ベンゾイミダゾール誘導体、およびｋｄｒキナーゼタンパク質阻害剤としてのその使用
US8039486B2 (en) Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
JP4446889B2 (ja) インドール、アザインドール及び関連複素環式４−アルケニルピペリジンアミド類
US7348337B2 (en) Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US7902204B2 (en) Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
KR101045154B1 (ko) 치환된 아자인돌옥소아세틱 피페라진 유도체의 조성물 및항바이러스 활성
WO2007055418A1 (ja) アザ置換スピロ誘導体
US7037913B2 (en) Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
KR20170018913A (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제
TW200524905A (en) N-substituted benzimidazolyl Cc-KIT inhibitors
JP2000505072A (ja) 置換アザ―及びジアザシクロヘプタン―及び―シクロオクタン化合物及びその使用
HU229305B1 (en) Antiviral substituted azaindoleoxoacetic piperazine dervatives and compositions thereof
BR112019009293A2 (pt) pirrol amidas como inibidores de integrina alfa v
CA3001452A1 (en) Compounds for treatment of cancer and epigenetics
AU2006233530A1 (en) Purine derivatives as receptor-tyrosine kinase activityinhibitors
HUE024989T2 (hu) Azaindol-származékok mint ABI és SRC protein kináz inhibitorok
TW201309672A (zh) 新穎吲哚、吲唑衍生物或其鹽
WO2011019060A1 (ja) ヘッジホッグシグナル阻害剤
JPH02289548A (ja) ピリジン化合物
WO2014086102A1 (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
DE60319254T2 (de) Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen
CN105658645A (zh) 作为mpge-1抑制剂的哌啶基苯并咪唑衍生物
HUE031831T2 (hu) Foszfodiészteráz 10 inhibitor hatású új pirimidin-származékok
WO1991009847A1 (fr) Derive d&#39;ethynylphenyle, production de ce derive et medicament de traitement des maladies des organes du systeme circulatoire contenant ce derive comme ingredient actif

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: VIIV HEALTHCARE UK (NO.5) LIMITED, GB

Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB CO., US

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees