JP2019509338A - 治療活性が増加した抗ウイルス剤としてのピペラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
式I:
R1は、OtBu、tBu、Ph、p−CH3Ph、o−CH3Ph、CH2−tBu、CH2−Cヘキシル、CH2−Ph、CH=CHPh、又はベンゾフラン−2−イルであり、
Xは、S又はOであり、
R2は、H、NO2、Cl、F、Br、又はOCH3であり、
R3は、H又はCF3であり、
R4は、H、NO2、Cl、F、CH3、CN、CF3、又はOCH3であり、
R5は、H又はCF3であり、
R6は、H、CH3又はPhであり、
nは、0又は1である)。
式IX:
R1はOtBu、CH2 tBu、CH2Ph、又はCH2 Cヘキシルであり、
R2はHであり、
R3はH、又はCF3であり、
R4はNO2、Cl、CN、F、CF3、CH3、又はOCH3であり、
R5はH又はCF3である)。
式I:
R1は、OtBu、tBu、Ph、p−CH3Ph、o−CH3Ph、CH2−tBu、CH2−Cヘキシル、CH2−Ph、CH=CHPh、又はベンゾフラン−2−イルであり、
Xは、S又はOであり、
R2は、H、NO2、Cl、F、Br、又はOCH3であり、
R3は、H又はCF3であり、
R4は、H、NO2、Cl、F、CH3、CN、CF3、又はOCH3であり、
R5は、H又はCF3であり、
R6は、H、CH3又はPhであり、
nは、0又は1である)。
式V:
R1は、OtBu、tBu、CH2−tBu、Ph、又はベンゾフラン−2−イルであり、
R2は、H、NO2、Cl、F、Br、又はOCH3であり、
R3は、H又はCF3であり、
R4は、H、NO2、Cl、F、CH3、CN、CF3、又はOCH3であり、
R5は、H又はCF3である)。
式III:
R1は、OtBu、tBu、Ph、又はベンゾフラン−2−イルであり、
R2は、NO2、又はOCH3であり、
Xは、S又はOである)。
式IV:
R1は、OtBu、tBu、Ph、又はベンゾフラン−2−イルであり、
R2は、H、NO2、Cl、F、Br又はOCH3であり、
R3は、H、又はCF3であり、
R4は、H、NO2、Cl、F、CH3、CN、CF3、又はOCH3であり、
R5は、H、又はCF3である)。
式II:
R1は、OtBu、tBu、Ph、又はベンゾフラン−2−イルであり、
R2は、NO2、又はOCH3である)。
式V:
R1は、OtBu、又はベンゾフラン−2−イルであり、
R2は、H、NO2、又はClであり、
R3は、Hであり、
R4は、H、NO2、Cl又はCNであり、
R5は、H又はCF3である)。
a.R1がOtBuであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がNO2であり、R5がHである、式Vの化合物;
b.R1がベンゾフラン−2−イルであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がNO2であり、R5がHである、式Vの化合物;
c.R1がベンゾフラン−2−イルであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がClであり、R5がHである、式Vの化合物;
d.R1がベンゾフラン−2−イルであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がCNであり、R5がHである、式Vの化合物;
e.R1がベンゾフラン−2−イルであり、R2がNO2であり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHである、式Vの化合物;及び、
f.R1がベンゾフラン−2−イルであり、R2がClであり、R3がHであり、R2がHであり、R5がCF3である、式Vの化合物、
からなる化合物群のいずれかから選択される。
a.A種、及び12型、18型、31型;
b.B種、及び3型、7型、11型、14型、16型、21型、34型、35型、50型、55型;
c.C種、及び1型、2型、5型、6型、57型;
d.D種、及び8型、9型、10型、13型、15型、17型、19型、20型、22型、23型、24型、25型、26型、27型、28型、29型、30型、32型、33型、36型、37型、38型、39型、42型、43型、44型、45型、46型、47型、48型、49型、51型、53型、54型、56型;
e.E種、及び4型;
f.F種、並びに40型及び41型;並びに、
g.G種、及び52型;
からなる群から選択される。
式VI:
R4は、NO2、Cl、CN、F、CF3、OCH3、CH3、又はHであり、
R3はH又はCF3であり、
R5はH又はCF3であり、
式中、R6及びR2はHである)。
式VII:
R4は、NO2、Cl、CN、F、CF3、OCH3、CH3、又はHであり、
R3はH又はCF3であり、
R5はH又はCF3であり、
式中、R6及びR2はHである)。
式VIII:
R4は、NO2、Cl、CN、F、CF3、OCH3、CH3、又はHであり、
R3はH又はCF3であり、
R5はH又はCF3であり、
式中、R6及びR2はHである)。
式VIII:
R4は、NO2、Cl、CN、F、CF3、OCH3、CH3、又はHであり、
R3はH又はCF3であり、
R5はH又はCF3であり、
式中、R6及びR2はHである)。
式IX:
R1はOtBu、CH2 tBu、CH2Ph、又はCH2 Cヘキシルであり、
R2はHであり、
R3はH、又はCF3であり、
R4はNO2、Cl、CN、F、CF3、CH3、又はOCH3であり、
R5はH又はCF3である)。
式VI:
R4は、NO2、Cl、CN、F、CF3、OCH3、CH3、又はHであり、
R3はH又はCF3であり、
R5はH又はCF3であり、
式中、R6及びR2はHである)。
式VII:
R4は、NO2、Cl、CN、F、CF3、OCH3、CH3、又はHであり、
R3はH又はCF3であり、
R5はH又はCF3であり、
式中、R6及びR2はHである)。
式VIII:
R4は、NO2、Cl、CN、F、CF3、OCH3、CH3、又はHであり、
R3はH又はCF3であり、
R5はH又はCF3であり、
式中、R6及びR2はHである)。
式VIII:
R4は、NO2、Cl、CN、F、CF3、OCH3、CH3、又はHであり、
R3はH又はCF3であり、
R5はH又はCF3であり、
式中、R6及びR2はHである)。
a.R1がOtBuであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がNO2であり、R5がHである、式VIの化合物、
b.R1がOtBuであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がClであり、R5がHである、式VIの化合物、
c.R1がOtBuであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がCNであり、R5がHである、式VIの化合物、
d.R1がOtBuであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がFであり、R5がHである、式VIの化合物、
e.R1がOtBuであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がCF3であり、R5がHである、式VIの化合物、
f.R1がOtBuであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がOCH3であり、R5がHである、式VIの化合物、
g.R1がOtBuであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がCH3であり、R5がHである、式VIの化合物、
h.R1がOtBuであり、R2がHであり、R3がCF3であり、R4がHであり、R5がCF3である、式VIの化合物、
i.R1がCH2 tBuであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がNO2であり、R5がHである、式VIの化合物、
j.R1がCH2 tBuであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がClであり、R5がHである、式VIの化合物、
k.R1がCH2 tBuであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がCNであり、R5がHである、式VIの化合物、
l.R1がCH2 tBuであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がFであり、R5がHである、式VIの化合物、
m.R1がCH2 tBuであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がCF3であり、R5がHである、式VIの化合物、
n.R1がCH2 tBuであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がOCH3であり、R5がHである、式VIの化合物、
n.R1がCH2 tBuであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がCH3であり、R5がHである、式VIの化合物、
o.R1がCH2 tBuであり、R2がHであり、R3がCF3であり、R4がHであり、R5がCF3である、式VIの化合物、
p.R1がCH2 Cヘキシルであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がNO2であり、R5がHである、式VIの化合物、
q.R1がCH2 Cヘキシルであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がClであり、R5がHである、式VIの化合物、
r.R1がCH2 Cヘキシルであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がCNであり、R5がHである、式VIの化合物。
s.R1がCH2 Cヘキシルであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がFであり、R5がHである、式VIの化合物、
t.R1がCH2 Cヘキシルであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がCF3であり、R5がHである、式VIの化合物、
u.R1がCH2 Cヘキシルであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がOCH3であり、R5がHである、式VIの化合物、
v.R1がCH2 Cヘキシルhであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がCH3であり、R5がHである、式VIの化合物、
ww.R1がCH2 Cヘキシルであり、R2がHであり、R3がCF3であり、R4がHであり、R5がCF3である、式VIの化合物、
x.R1がCH2Phであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がNO2であり、R5がHである、式VIの化合物、
y.R1がCH2Phであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がClであり、R5がHである、式VIの化合物、
z.R1がCH2Phであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がCNであり、R5がHである、式VIの化合物、
aa.R1がCH2Phであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がFであり、R5がHである、式VIの化合物、
ab.R1がCH2 tBuであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がCF3であり、R5がHである、式VIの化合物、
ac.R1がCH2Phであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がOCH3であり、R5がHである、式VIの化合物、
ad.R1がCH2Phであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がCH3であり、R5がHである、式VIの化合物、
ae.R1がCH2Phであり、R2がHであり、R3がCF3であり、R4がHであり、R5がCF3である、式VIの化合物、
からなる一覧から選択される。
a.1−モノアシル誘導体の溶液にイソシアネート又はイソチオシアネートを添加し、撹拌して全ての出発材料を反応させる工程と、
b.工程a)の溶液を蒸発乾固する工程と、
c.工程b)の化合物を適切な溶離液を使用することによりシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する工程と、
を含む、式V及び式VIの尿素/チオ尿素誘導体の作製方法に関する。
「含む、含んでいる(comprising)」の用語は、限定されないが、「含む、含んでいる」の単語に続くもの全てを包含することを意味する。したがって、「含む、含んでいる」の用語の使用は、列挙される要素が必要又は必須であるが、他の要素が任意であり、存在してもよく又は存在しなくてもよいことを示す。
1.1.化学
基本的な化学方法
全ての試薬、溶媒及び出発材料を、商業供給業者から得て、それ以上精製せずに使用した。ロータリーエバポレーターにおいて有機溶媒を除去することによって、減圧下で粗反応混合物を濃縮した。視覚化のためKieselgel 60 F254(E. Merck)プレート及びUV検出器を使用する薄層クロマトグラフィー(TLC)によって反応をモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーを指定の溶離液を用いてシリカゲル60(E. Merck)上で行った。いずれの報告された収率も精製された生成物のものであった。融点はスチュアート融点測定装置SMP 10(Stuart Melting Point Apparatus SMP 10)で得られ、補正されていない。質量スペクトルをMicromass AUTOSPECQ質量分析計:70eVでEI及び150eVでCI、10000の分解能によるHR質量測定にて記録した。チオグリセロールマトリクスを使用してFAB質量スペクトルを記録した。NMRスペクトルを、1Hに対して500MHz及び13C)に対して125MHzにおいて、Bruker AV500スペクトロメーターで25℃にて記録した。報告された化学シフト(δ)は百万分率(ppm)で与えられ、結合定数(J)はヘルツ(Hz)単位である。1Hケミカルシフト値(δ)は、NMR溶媒(DMSOに対してδ=2.54ppm、CDCl3に対してδ=7.26ppm)の残留する重水素化されていない成分を参照する。13C化学シフト(δ)は、内部標準としてCDCl3(中心ピーク、δ=77.16ppm)を参照する。スピン多重度は、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(クアドルプレット)、m(マルチプレット)又はbr s(ブロードシングレット)として報告される。COSY、DEPT、HSQC及びNOESYの実験を行って、NMRスペクトルにおいてシグナルを指定した。最終化合物の純度をC、H、Nの分析によって評価した。全ての最終化合物の純度は、燃焼によって95%以上であると確認された。
2−置換ピペラジン(6.0mmol)を乾燥ジクロロメタン(80mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジクロロメタン(6.0mmol、20mL)中の適切なアシル化剤の溶液を30分間滴加し、その後ピリジン(9mmol)を滴加した。その反応混合物を12時間撹拌しながら氷水浴で維持し、TLCが全ての出発材料が反応したことを示すまで室温に放置した。反応混合物を蒸発乾固して対応するモノアシル誘導体を得た。カラムクロマトグラフィーによって高収率で純粋な化合物を得た。
生成物をシロップとして得て、溶離液としてジクロロメタン−メタノール(15:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(0.90g、収率75%)。MS(CI):m/z201(20%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ3.75〜3.71(m,2H)、2.85〜2.82(m,1H)、2.75〜2.69(m,1H)、2.60〜2.54(m,3H)、2.39〜2.34(m,1H)、1.41(s,9H)、0.96(d,J=6.3Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ154.5、79.3、51.2、50.5、45.5、44.4、28.6、19.3。HRMS(m/z):C10H20N2O2の算出値200.1528[M]+;実測値200.1525。
生成物をシロップとして得て、溶離液としてジクロロメタン−メタノール(15:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(0.85g、収率77%)。MS(CI):m/z185(90%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ4.11〜4.02(m,2H)、2.89〜2.73(m,2H)、2.59〜2.52(m,2H)、2.45〜2.38(m,1H)、1.19(s,9H)、0.97(d,J=6.3Hz,3H)。13C NMR(125MHz,DMSO−d6)δ176.9、80.2、51.2、45.2、44.6、40.3、28.6、19.0。
生成物をシロップとして得て、溶離液としてジクロロメタン−メタノール(15:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(1.0g、収率81%)。MS(CI):m/z205(100%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.45〜7.34(m,5H)、3.91〜3.60(m,2H)、2.94〜2.87(m,3H)、2.70〜2.59(m,3H)、0.96(d,J=5.8Hz,3H)。13C NMR(125MHz,DMSO−d6)δ168.8、136.1、128.9、128.0、126.4、50.0、44.9、40.0、18.5。HRMS(m/z):C12H17N2Oの算出値205.1343[M+H]+;実測値205.1341。
生成物を固体として得て、溶離液としてジクロロメタン−メタノール(40:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(1.1g、収率74%、融点101℃〜103℃)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.7〜7.5(m,5H)、4.47(br s,2H)、3.10(d,J=11.4Hz,1H)、2.94〜2.86(m,2H)、1.97(br s,2H)、1.13(d,J=5.0Hz,3H)。13C NMR(125MHz,DMSO−d6)δ159.8、154.6、149.1、127.0、126.4、123.6、122.2、111.9、111.8、51.1、46.1、19.4。C14H17N2O2の算出値:C,68.55;H,6.99;N,11.42。実測値:C,68.32;H,6.62;N,11.22。
生成物をシロップとして得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(1.04g、収率66%、融点103℃〜105℃)。MS(CI):m/z263(100%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.4〜7.3(m,5H)、4.05(br s,2H)、3.70(dd,J=2.4Hz,J=10.5Hz,1H,)、3.07(m,1H)、2.9〜2.8(m,2H)、2.72(br s,1H)、1.90(br s,1H)、1.47(s,9H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ154.8、141.5、128.5、127.8、127.0、79.7、60.3、51.5、46.1、43.4、28.5。HRMS(m/z):C15H23N2O2の算出値263.1754[M+H]+;実測値263.1748。
生成物をシロップとして得て、溶離液としてジクロロメタン−メタノール(70:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(1.36g、収率92%)。MS(CI):m/z247(90%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.6〜7.5(m,5H)、4.50(d,J=13.8Hz1H)、4.38(d,J=14.2Hz,1H)、3.93(dd,J=2.9Hz,J=11.2Hz,1H)、3.43(t,J=13.4Hz,1H,)、3.36(t,J=12.5Hz,1H)、3.05(d,J=12.5Hz,1H)、2.84(m,J=3.3Hz,J=12.5Hz)、1.27(s,9H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ176.4、134.5、129.6、129.3、127.8、60.1、48.6、44.5、42.1、38.8、28.3。
生成物をシロップとして得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(1.21g、収率66%)。MS(CI):m/z307(100%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.8〜7.3(m,10H)、4.39(br s,2H)、3.78(m,1H,)、3.12(m,2H)、2.83(dt,J=2.8Hz,J=12.0Hz,2H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.9、153.9、148.4、141.7、128.3、127.5、126.9、126.7、126.4、123.7、122.4、111.7、110.7、59.8、22.4。HRMS(m/z):C19H19N2O2の算出値307.1441[M+H]+;実測値307.1433。C19H18N2O2の算出値:C,74.49;H,5.92;N,9.14。実測値:C,74.61;H,6.18;N,8.93。
乾燥ジクロロメタン(30mL)中の1−モノアシル誘導体(6〜8)(1.0mol)の溶液に、対応するハロゲン化アシル(1.5mmol)及びピリジン(1.5mmol)を添加した。その反応混合物を、TLCが全ての出発材料が反応したことを示すまで室温で撹拌した。反応混合物を希塩酸、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、及び水で連続して洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濾液を蒸発乾固した。得られた化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2.5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(181mg、収率52%、融点115℃〜117℃)。MS(CI):m/z350(30%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.30〜8.27(m,2H)、7.68〜7.65(m,2H)、3.95〜3.88(m,1H)、3.79〜3.73(m,2H)、3.13〜3.09(m,2H)、2.95〜2.88(m,2H)、1.44(s,9H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ168.3、151.1、141.9、128.5、124.3、79.8、51.1、44.2、39.4、28.6、15.7。HRMS(m/z):C17H23N3O5の算出値349.1637[M]+;実測値349.1638。C17H23N3O5の算出値:C,58.44;H,6.64;N,12.03。実測値:C,58.62;H,6.75;N,11.84。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(4:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(237mg、収率71%、融点84℃〜87℃)。MS(CI):m/z335(28%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.38〜7.33(m,2H)、7.01〜6.98(m,2H)、4.35〜4.28(m,1H)、3.93〜3.83(m,3H)、3.82(s,3H)、3.78〜3.73(m,1H)、2.91〜2.84(m,2H)、1.43(s,9H)、1.15(d,J=6.7Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ160.8、155.1、129.2、114.5、79.8、55.9、48.0、43.9、32.4、28.5、15.6。HRMS(m/z):C18H26N2O4の算出値334.1890[M]+;実測値334.1893。C18H26N2O4の算出値:C,64.65;H,7.84;N,8.38。実測値:C,64.77;H,7.42;N,8.33。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1.5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(173mg、収率52%、融点143℃〜145℃)。MS(CI):m/z334(70%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.30〜8.27(m,2H)、7.69〜7.66(m,2H)、4.38〜4.13(m,3H)、3.93〜3.67(m,1H)、3.12〜3.03(m,3H)、1.24(s,9H)、1.17(d,J=6.7Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ177.1、168.1、144.8、143.0、128.7、124.3、80.2、51.1、48.8、45.4、38.8、28.7、15.8。HRMS(m/z):C17H24N3O4の算出値334.1770[M+H]+;実測値334.1767。C17H23N3O4の算出値:C,61.25;H,6.95;N,12.60。実測値:C,61.08;H,7.01;N,12.43。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(194mg、収率61%、融点96℃〜97℃)。MS(CI):m/z319(35%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.38〜7.35(m,2H)、7.01〜6.99(m,2H)、4.41〜4.31(m,1H)、4.23〜4.12(m,2H)、3.92〜3.85(m,1H)、3.82(s,3H)、3.09〜2.99(m,3H)、1.24(s,9H)、1.14(d,J=6,9Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ129.4、114.3、80.2、55.8、48.4、45.7、38.8、28.7、27.4、15.8。HRMS(m/z):C18H27N2O3の算出値319.2016[M+H]+;実測値319.2022。C18H26N2O3の算出値:C,67.90;H,8.23;N,8.80。実測値:C,67.55;H,8.17;N,8.49。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1:2)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(205mg、収率58%、融点103℃〜105℃)。MS(CI):m/z354(85%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)8.30〜8.27(m,2H)、7.70〜7.67(m,2H)、7.48〜7.40(m,5H)、4.40〜4.22(m,1H)、4.10〜3.92(m,1H)、3.89〜3.70(m,2H)、1.20(d,J=6.7Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.2、156.8、129.2、114.5、47.7、15.9。HRMS(m/z):C19H20N3O4の算出値354.1457[M+H]+;実測値354.1454。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(3:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(210mg、収率62%)。MS(CI):m/z339(20%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.31〜8.25(m,2H)、7.72〜7.68(m,2H)、7.44〜7.39(m,5H)、4.35〜4.28(m,1H)、3.93〜3.83(m,3H)、3.82(s,3H)、3.78〜3.73(m,1H)、2.91〜2.84(m,2H)、1.15(d,J=6.7Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.2、155.1、136.4、133.9、129.9、128.9、127.3、122.6、114.5、55.9、48.0、43.9、32.4、28.5、15.6。HRMS(m/z):C20H23N2O3の算出値339.1709[M+H]+;実測値339.1701。
乾燥ジクロロメタン(20mL)中の1−モノアシル誘導体(6〜9、43〜45)(1.0mol)の溶液に、対応するイソシアネート又はイソチオシアネート(1.2mmol)を添加した。その反応混合物を、TLCが全ての出発材料が反応したことを示すまで室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。適切な溶離液を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって化合物を精製した。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(289mg、収率76%、融点174℃〜176℃)。MS(FAB):m/z403(95%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.42(br s,1H)、8.16〜8.11(m,2H)、7.61〜7.59(m,2H)、5.14〜5.05(m,1H)、4.43〜4.35(m,1H)、3.92〜3.76(m,2H)、3.42〜3.34(m,1H)、3.04〜2.97(m,2H)、1.44(s,9H)、1.21(d,J=6.7Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ181.3、154.5、147.7.0、142.4、123.9、123.2、79.6、51.8、43.0、27.9、14.7。HRMS(m/z):C17H24N4O4SNaの算出値403.1410[M+Na]+;実測値403.1405。C17H24N4O4Sの算出値:C,53.67;H,6.36;N,14.73;S,8.43。実測値:C,53.60;H,6.58;N,14.56;S,8.27。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(266mg、収率73%、融点165℃〜167℃)。MS(FAB):m/z387(45%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.15〜8.12(m,2H)、7.96〜7.93(m,1H)、7.74〜7.70(m,2H)、4.43〜4.35(m,1H)、3.94〜3.86(m,2H)、3.78〜3.71(m,3H)、3.13〜3.08(m,1H)、1.45(s,9H)、1.15(d,J=6.6Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ155.2、154.3、147.8、142.1、125.0、119.3、79.7、55.1、47.2、43.7、39.0、28.6、15.6。HRMS(m/z):C17H24N4O5Naの算出値387.1639[M+Na]+;実測値387.1631。C17H24N4O5の算出値:C,56.03;H,6.64;N,15.38。実測値:C,55.99;H,6.80;N,15.28。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(168mg、収率48%、融点184℃〜186℃)。MS(CI):m/z350(10%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.01(br s,1H)、7.34〜7.31(m,2H)、6.85〜6.81(m,2H)、4.35〜4.29(m,1H)、3.91〜3.86(m,1H)、3.85〜3.80(m,1H)、3.76〜3.74(m,2H)、3.76〜3.72(m,2H)、1.45(s,9H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ156.0、155.5、134.0、122.7、116.8、114.3、79.5、55.8、46.7、43.8、38.7、28.6、15.4。HRMS(m/z):C18H27N3O4の算出値349.2005[M]+;実測値349.2002。C18H27N3O4の算出値:C,61.87;H,7.79;N,12.03。実測値:C,61.60;H,7.82;N,11.99。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(222mg、収率61%、融点168℃〜170℃)。MS(FAB):m/z387(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.77(br s,1H)、8.17〜8.11(m,2H)、7.63〜7.58(m,2H)、5.15〜5.05(m,1H)、4.47〜4.38(m,1H)、4.23〜4.11(m,2H)、3.23〜3.10(m,3H)、1.25(s,9H)、1.1(d,J=6.3Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ182.3、124.3、122.5、53.5、48.7、45.1、43.5、40.5、28.6、15.6。HRMS(m/z):C17H24N4O3SNaの算出値387.1461[M+Na]+;実測値387.1455。C17H24N4O3Sの算出値:C,56.02;H,6.64;N,15.37;S,8.80。実測値:C,55.83;H,6.68;N,15.07;S,8.64。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(237mg、収率68%、融点220℃〜222℃)。MS(CI):m/z349(18%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.80(br s,1H)、8.15〜8.12(m,2H)、7.74〜7.71(m,2H)、4.47〜4.38(m,1H)、4.20〜4.12(m,2H)、3.97〜3.92(m,1H)、3.14〜3.06(m,3H)、1.26(s,9H)、1.14(d,J=6.7Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ176.9、154.5、147.8、141.9、125.2、119.1、80.2、51.1、48.3、47.7、45.4、39.4、28.6、15.7。HRMS(m/z):C17H25N4O4の算出値349.1866[M+H]+;実測値349.1876。C17H24N4O4の算出値:C,58.61;H,6.94;N,16.08。実測値:C,58.44;H,6.98;N,16.02。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1:2)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(197mg、収率59%、融点171℃〜173℃)。MS(CI):m/z334(12%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.11(br s,1H)、8.15〜8.12(m,2H)、7.35〜7.32(m,2H)、6.85〜7.82(m,2H)、4.40〜4.32(m,1H)、4.18〜4.05(m,2H)、3.91〜3.86(m,1H)、3.73(s,3H)、3.13〜3.03(m,3H)、1.26(s,9H)、1.10(d,J=6.5Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ177.7、155.7、134.0、122.7、121.0、114.3、79.8、55.9、48.5、47.4、45.6、39.1、28.7、15.6。HRMS(m/z):C18H27N3O3の算出値333.2056[M]+;実測値333.2052。C18H27N3O3の算出値:C,64.84;H,8.16;N,12.60。実測値:C,64.67;H,8.05;N,12.33。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(250mg、収率65%)。MS(CI):m/z385(30%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.22〜8.14(m,2H)、7.95〜7.92(m,1H)、7.64〜7.41(m,2H)、7.50〜7.44(m,5H)、6.66〜6.64(m,1H)、6.41(br s,1H)、5.16(bs,1H)、4.47〜4.45(m,1H)、4.08〜4.02(m,2H)、3.50〜3.38(m,2H)、2.86〜2.65(m,1H)1.25(d,J=6.6Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ182.7、155.3、148.3、143.2、136.1、128.9、127.4、126.6、124.2、123.6、55.1、43.6、40.7、40.5、15.5。C19H20N4O3Sの算出値:C,59.36;H,5.24;N,14.57;S,8.34。実測値:C,59.19;H,4.96;N,14.35;S,8.57。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1:3)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(339mg、収率92%、融点208℃〜210℃)。MS(CI):m/z369(20%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.20(br s,1H)、8.15〜8.12(m,2H)、7.74〜7.70(m,2H)、7.49〜7.42(m,5H)、4.47〜4.44(m,1H)、4.06〜3.80(m,2H)、1.17(d,J=6.4Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ166.0、154.5、147.6、130.4、128.9、127.4、126.6、124.4、119.3、113.1、47.7、39.2、15.6。HRMS(m/z):C19H21N4O4の算出値369.1556[M+H]+;実測値369.1563。C19H20N4O4の算出値:C,61.95;H,5.47;N,15.21。実測値:C,61.78;H,5.57;N,15.33。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1:2)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(251mg、収率71%、融点171℃〜173℃)。MS(CI):m/z354(15%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.20(br s,1H)、7.49〜7.31(m,6H)、6.84〜6.82(m,2H)、4.38(m,1H)、3.91〜3.87(m,3H)、3.73(s,3H)、3.31〜3.23(m,2H)、1.13(d,J=6.4Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ170.8、155.8、136.4、133.9、129.9、128.9、127.3、122.6、114.3、79.5、55.9、47.1、38.8、28.6、15.5。HRMS(m/z):C20H23N3O3の算出値353.1737[M]+;実測値353.1739。C20H23N3O3の算出値:C,67.97;H,6.56;N,11.89。実測値:C,67.72;H,6.63;N,11.82。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1.5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(241mg、収率59%、融点99℃〜101℃)。MS(FAB):m/z431(40%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.23(s,1H)、8.2〜7.7(m,9H)、4.47(s,1H)、4.34(d,J=11.6Hz,1H)、4.4〜4.3(m,2H)、3.3〜3.2(m,2H)、1.16(d,J=6.7Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ159.8、154.1、153.9、147.0、141.1、126.8、126.5、125.1、124.6、123.8、122.6、118.8、111.8、111.4、59.9、46.9、15.4。HRMS(m/z):C21H20N4O5Naの算出値431.1326[M+Na]+;実測値431.1316。C21H20N4O5の算出値:C,61.76;H,4.94;N,13.72。実測値:C,62.03;H,5.06;N,13.39。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(3:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(330mg、収率84%、融点170℃〜172℃)。MS(FAB):m/z416(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.39(s,1H)、7.8〜6.8(m,9H)、4.4〜4.3(m,3H)、4.18(m,2H)、3.70(s,3H)、3.20(t,J=2.8Hz,J=11.2Hz,2H)、1.13(d,J=6.5Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ155.9、155.3、154.5、148.3、133.3、127.3、127.1、124.4、123.1、122.9、120.9、114.1、112.3、111.9、55.7、55.6、47.2、15.4。HRMS(m/z):C22H23N3O4Naの算出値416.1581[M+Na]+;実測値416.1576。C22H23N3O4の算出値:C,67.16;H,5.89N,10.68。実測値:C,67.18;H,5.75;N,10.62。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(247mg、収率70%、融点174℃〜176℃)。MS(FAB):m/z376(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.60(s,1H)、7.41(d,J=9.1Hz,2H)、7.26(d,J=9.1Hz,2H)、4.29(br s,1H)、3.02(dt,J=3.6Hz,J=12.9Hz,2H)、2.84(br s,1H)、1.40(s,9H)、1.09(d,J=6.7Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ154.8、154.5、139.0、128.2、125.8、121.6、79.4、46.4、27.9、14.7。HRMS(m/z):C17H24ClN3O3Naの算出値376.1398[M+Na]+;実測値376.1389。C17H24ClN3O3の算出値:C,57.70;H,6.84;N,11.88。実測値:C,57.79;H,6.58;N,11.70。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(221mg、収率57%、融点187℃〜189℃)。MS(FAB):m/z410(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.86(s,1H)、7.60(d,J=8.8Hz,2H)、7.56(d,J=8.8Hz,2H)、4.30(br s,1H)、3.05(dt,J=3.6Hz,J=12.8Hz,2H)、2.84(br s,1H)、1.40(s,9H)、1.08(d,J=6.8Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ155.2、155.1、144.5、126.1、123.9、119.9、80.0、47.1、28.5、15.3。HRMS(m/z):C18H24F3N3O3Naの算出値410.1662[M+Na]+;実測値410.1652。C18H24F3N3O3の算出値:C,55.81;H,6.24;N,10.85。実測値:C,56.03;H,6.27;N,10.76。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(345mg、収率95%、融点199℃〜201℃)。MS(FAB):m/z387(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.29(br s,1H)、7.97〜7.95(m,1H)、7.71〜7.64(m,2H)、7.25〜7.21(m,1H)、4.29(br s,1H)、3.94(br s,1H)、3.85〜3.77(m,2H)、3.13〜3.07(m,2H)、2.84(br s,1H)、1.44(s,9H)、1.15(d,J=6.6Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ155.2、155.2、134.6、134.0、125.0、123.8、122.9、119.1、79.0、46.9、38.3、28.0、15.0。HRMS(m/z):C17H24N4O5Naの算出値387.1639[M+Na]+;実測値387.1628。C17H24N4O5の算出値:C,56.03;H,6.64;N,15.38。実測値:C,56.13;H,6.42;N,15.47。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(7.5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(396mg、収率94%、融点98℃〜100℃)。MS(FAB):m/z444(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.41(br s,1H)、7.94〜7.93(m,1H)、7.73〜7.71(m,2H)、7.51〜7.49(m,1H)、4.33(br s,1H)、3.92(br s,1H)、3.86〜3.76(m,2H)、3.12〜3.07(m,2H)、2.90(br s,1H)、1.44(s,9H)、1.15(d,J=6.6Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ154.4、154.3、137.6、131.6、130.4、127.7、122.4、121.6、79.0、46.8、38.3、28.0、14.8。HRMS(m/z):C18H23ClF3N3O3Naの算出値444.1272[M+Na]+;実測値444.1259。C18H23ClF3N3O3の算出値:C,51.25;H,5.50;N,9.96。実測値:C,51.47;H,5.64;N,9.72
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(404mg、収率96%、融点157℃〜159℃)。MS(FAB):m/z444(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.91(br s,1H)、8.05(m,1H)、7.81〜7.79(m,2H)、7.59〜7.57(m,1H)、4.36(br s,1H)、4.00〜3.75(m,3H)、3.10〜3.04(m,2H)、2.87(br s,1H)、1.44(s,9H)、1.11(d,J=7.1Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ154.2、140.2、131.6、130.4、126.2、124.0、122.2、118.0、79.0、46.4、38.2、28.2、14.9。HRMS(m/z):C18H23ClF3N3O3Naの算出値444.1272[M+Na]+;実測値444.1267。C18H23ClF3N3O3の算出値:C,51.25;H,5.50;N,9.96。実測値:C,51.33;H,5.29;N,9.63。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(334mg、収率84%、融点97℃〜99℃)。MS(FAB):m/z420(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.65(s,1H)、7.7〜7.3(m,9H)、4.43(s,1H)、4.32(d,J=11.3Hz1H)、4.19(m,2H)、3.3〜3.2(m,2H)、1.14(d,J=6.6Hz)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ159.8、154.7、153.9、147.7、139.0、128.2、126.8、126.5、125.9、123.8、122.6、121.6、111.8、111.4、59.5、48.7、46.7、14.9。HRMS(m/z):C21H20ClN3O3Naの算出値420.1085[M+Na]+;実測値420.1079。C21H20ClN3O3の算出値:C,63.40;H,5.07;N,10.56。実測値:C,63.79;H,5.13;N,10.22。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1.5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(267mg、収率62%、融点93℃〜95℃)。MS(FAB):m/z454(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.91(s,1H)、7.8〜7.3(m,9H)、4.45(br s,1H)、4.33(d,J=11.8Hz,1H)、4.20(m,2H)、3.3〜3.2(m,2H)、1.15(d,J=6.7Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ159.9、154.5、153.9、147.7、143.9、126.8、126.8、126.5、125.6、125.5、123.8、122.6、119.4、111.8、111.4、54、48.7、46.8、14.9。HRMS(m/z):C22H20F3N3O3Naの算出値454.1349[M+Na]+;実測値454.1340。C22H20F3N3O3の算出値:C,61.25;H,4.67;N,9.74。実測値:C,61.49;H,4.90;N,9.43。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1:2)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(367mg、収率95%、融点97℃〜99℃)。MS(FAB):m/z411(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.02(s,1H)、7.7〜7.3(m,9H)、4.42(br s,1H)、4.30(d,J=11.7Hz,1H)、4.10(d,J=12.0Hz,2H)、3.23(t,J=11.5Hz,2H)、1.12(d,J=7.2Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ159.9、154.2、153.9、144.8、132.8、126.8、126.5、125.6、123.8、122.6、119.4、118.6、113.6、111.7、111.4、103.3、59.9、46.8、15.0。HRMS(m/z):C22H20N4O3Naの算出値411.1428[M+Na]+;実測値411.1418。C22H20N4O3の算出値:C,68.03;H,5.19;N,14.42。実測値:C,68.17;H,5.10;N,14.75。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(320mg、収率84%、融点93℃〜95℃)。MS(FAB):m/z404(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.59(s,1H)、7.78〜7.05(m,9H)、4.42(br s,2H)、4.33〜4.27(m,2H)、4.23〜4.13(m,1H)、3.24〜3.19(m,2H)、1.14(d,J=6.6Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ158.6、155.1、153.9、147.7、136.15、136.13、126.8、126.5、123.8、122.6、122.2、122.1、114.9、114.7、46.7、26.7、14.9。HRMS(m/z):C21H20FN3O3Naの算出値404.1381[M+Na]+;実測値404.1369。C21H20FN3O3の算出値:C,66.13;H,5.29;N,11.02。実測値:C,66.07;H,5.59;N,11.19。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(294mg、収率95%、融点141℃〜143℃)。MS(FAB):m/z431(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.37(s,1H)、7.94〜7.22(m,9H)、4.39〜4.29(m,2H)、4.22〜4.14(d,2H)、3.51〜3.39(m,1H)、3.35〜3.20(m,2H)、1.19(d,J=6.6Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ159.9、154.3、153.9、147.6、140.8、134.14、134.11、126.8、126.5、125.0、123.9、123.8、123.4、122.6、111.7、111.5、47.3、15.1。HRMS(m/z):C21H20N4O5Naの算出値431.1326[M+Na]+;実測値431.1319。C21H20N4O5の算出値:C,61.76;H,4.94;N,13.72。実測値:C,62.05;H,5.07;N,13.41。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(267mg、収率70%、融点127℃〜129℃)。MS(FAB):m/z404(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.38(s,1H)、7.78〜7.10(m,9H)、4.40(br s,1H)、4.34〜4.32(m,1H)、4.18〜4.11(m,2H)、3.25〜3.21(m,2H)、1.15(d,J=6.6Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ159.9、155.2、154.0、147.7、127.0、126.8、126.5、125.6、125.5、124.0、123.8、122.6、115.6、111.7、47.0、14.8。HRMS(m/z):C21H20FN3O3Naの算出値404.1381[M++Na]+;実測値404.1372。C21H20FN3O3の算出値:C,66.13;H,5.29;N,11.02。実測値:C,66.25;H,5.60;N,10.85。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1.5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(380mg、収率86%、融点129℃〜131℃)。MS(FAB):m/z464(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.25(s,1H)、7.78〜7.08(m,9H)、4.40(br s,1H)、4.33〜4.32(m,1H)、4.20〜4.17(m,1H)、3.27〜3.22(m,2H)、1.19(d,J=6.6Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ159.9、155.1、153.9、147.7、137.5、132.4、128.0、127.6、126.8、126.6、123.8、122.6、119.8、111.7、78.8、47.1、15.0。HRMS(m/z):C21H20BrN3O3Naの算出値464.0580[M+Na]+;実測値464.0574。C21H20BrN3O3の算出値:C,57.02;H,4.56;N,9.50。実測値:C,57.16;H,4.49;N,9.40。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(323mg、収率81%、融点163℃〜165℃)。MS(FAB):m/z422(100%)[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.40(s,1H)、7.78〜7.00(m,8H)、4.38(br s,1H)、4.33〜4.31(m,1H)、4.20〜4.18(m,1H)、3.24〜3.20(m,2H)、1.15(d,J=6.6Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ159.9、155.3、154.0、147.7、128.1、128.0、126.8、126.5、123.8、122.6、111.7、111.4、47.0、14.8。HRMS(m/z):C21H19F2N3O3Naの算出値422.1287[M+Na]+;実測値422.1275。C21H19F2N3O3の算出値:C,63.15;H,4.80;N,10.52。実測値:C,63.35;H,4.97;N,10.06。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(373mg、収率95%、融点127℃〜129℃)。MS(FAB):m/z416(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.15(s,1H)、7.78〜7.00(m,9H)、4.38(br s,1H)、4.32〜4.30(m,1H)、4.20〜4.15(m,2H)、3.79(s,3H)、3.26〜3.22(m,2H)、1.15(d,J=6.6Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ160.0、155.0、154.0、147.7、128.0、126.8、126.5、123.8、122.7、120.2、111.8、111.0、55.7、47.0、14.9。HRMS(m/z):C22H23N3O4Naの算出値416.1581[M+Na]+;実測値416.1568。C22H23N3O4の算出値:C,67.16;H,5.89;N,10.68。実測値:C,67.34;H,6.08;N,10.49。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1.5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(352mg、収率97%、融点138℃〜140℃)。MS(FAB):m/z386(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.54(s,1H)、7.78〜7.00(m,10H)、4.44(br s,1H)、4.34〜4.31(m,1H)、4.25〜4.07(m,2H)、3.24〜3.17(m,2H)、1.14(d,J=6.5Hz,3H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ155.2、154.0、140.0、128.4、126.8、126.5、123.8、122.6、122.3、120.2、111.8、111.4、78.8、46.7、14.9。HRMS(m/z):C21H21N3O3Naの算出値386.1475[M+Na]+;実測値386.1463。C21H21N3O3の算出値:C,69.41;H,5.82;N,11.56。実測値:C,69.62;H,5.95;N,11.33。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1.5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(213mg、収率50%、融点101℃〜103℃)。MS(FAB):m/z449(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.0〜7.3(m,9H)、6.65(m,1H)、5.1(m,1H)、4.5〜3.3(m6H)、1.41(s,9H)。13C RMN(125MHz,CDCl3)δ154.3、144.9、142.7、138.3、129.7、126.4、125.0、118.4、113.4、80.5、58.6、49.5、46.6、43.1、28.3。HRMS(m/z):C22H26N4O5Naの算出値449.1796[M+Na]+;実測値449.1781。C22H26N4O5の算出値:C,61.96;H,6.15;N,13.14。実測値:C,62.15;H,6.19;N,12.91。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(407mg、収率98%、融点115℃〜117℃)。MS(FAB):m/z438(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.77(s,1H)、7.53〜7.50(m,2H)、7.39〜7.35(m,2H)、7.32〜7.26(m,5H)、5.47(s,1H)、4.45(br s,1H)、4.02(m1H)、3.89〜3.57(m1H)、3.15〜3.03(m2H)、1.35(s,9H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ154.9、153.5、139.4、131.6、128.4、128.2、126.9、126.4、125.5、121.2、79.1、53.1、48.7、46.0、42.3、27.9。HRMS(m/z):C22H26ClN3O3Naの算出値438.1555[M+Na]+;実測値438.1542。C22H26ClN3O3の算出値:C,63.53;H,6.30;N,10.10。実測値:C,63.17;H,6.20;N,9.73。
生成物をシロップとして得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(3:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(202mg、収率45%)。MS(FAB):m/z472(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.5〜7.2(m,9H)、6.50(s,1H)、5.1(m,1H)、4.5〜3.1(m6H)、1.40(s,9H)。13C RMN(125MHz,CDCl3)δ154.8、154.4、142.0、138.4、129.6、128.6、123.1、119.1、114.2、80.4、58.1、46.5、44.1、39.4、28.4。HRMS(m/z):C23H26F3N3O3Naの算出値472.1818[M+Na]+;実測値472.1803。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(3:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(315mg、収率79%、融点202℃〜204℃)。MS(FAB):m/z422(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.68(s,1H)、7.5〜7.1(m,9H)、5.47(s,1H)、4.45(br s,1H)、4.05〜3.97(m1H)、3.87〜3.71(m1H)、3.14〜2.93(m2H)、1.35(s,9H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ158.4、156.5、139.1、136.6、128.4、126.6、121.6、121.5、114.9、114.7、79.1、53.1、46.1、27.9。HRMS(m/z):C22H26FN3O3Naの算出値422.1850[M+Na]+;実測値422.1838。C22H26FN3O3の算出値:C,66.15;H,6.56;N,10.52。実測値:C,66.21;H,6.46;N,10.22。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1.5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(390mg、収率96%、融点94℃〜96℃)。MS(FAB):m/z429(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.5〜7.2(m,9H)、6.55(s,1H)、5.10(s,1H)、4.5〜3.2(m,6H)、1.40(s,9H)。13C RMN(125MHz,CDCl3)δ154.4、142.7、138.3、133.1、129.7、126.2、119.1、114.5、105.8、80.5、58.6、49.5、44.2、38.5、28.3。HRMS(m/z):C23H26N4O3Naの算出値429.1897[M+Na]+;実測値429.1897。C23H26N4O3の算出値:C,67.96;H,6.45;N,13.78。実測値:C,68.03;H,6.37;N,13.27。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(384mg、収率90%、融点132℃〜134℃)。MS(FAB):m/z449(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.41(s,1H)、7.96(dd,J=1.2Hz,J=8.2Hz,1H)、7.75(d,J=8.1Hz,1H)、7.67(dt,J=1.2Hz,J=7.2Hz,J=8.3Hz,1H)、7.38(m,4H)、7.30(t,J=7.2Hz,1H)、7.24(td,J=1.2Hz,J=7.0Hz,J=8.1Hz,1H)、5.39(s,1H)、4.45(br s,1H)、4.00(m1H)、3.88〜3.67(m1H)、3.47〜3.40(m1H)、3.24〜2.94(m,2H)、1.36(s,9H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ154.5、140.6、134.4、134.1、128.4、127.0、126.6、125.50、123.9、123.1、79.1、53.8、46.1、42.4、27.9。HRMS(m/z):C22H26N4O5Naの算出値449.1795[M+Na]+;実測値449.1782。C22H26N4O5の算出値:C,61.96;H,6.15;N,13.14。実測値:C,61.98;H,5.88;N,12.97。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(9:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(473mg、収率98%、融点96℃〜98℃)。MS(FAB):m/z506(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.39(s,1H)、8.03〜7.31(m,8H)、5.41(s,1H)、4.44〜4.20(m,1H)、4.05〜3.99(m1H)、3.88〜3.66(m1H)、3.56〜3.47(m,1H)、3.31〜3.23(m1H)、1.33(s,9H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ154.7、153.5、138.9、137.5、130.5、127.1、126.6、124.8、122.6、121.5、79.1、54.0、46.2、27.9。HRMS(m/z):C23H25ClF3N3O3Naの算出値506.1429[M+Na]+;実測値506.1417。C23H25ClF3N3O3の算出値:C,57.09;H,5.21;N,8.68。実測値:C,57.04;H,5.34;N,8.46。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(464mg、収率96%、融点109℃〜111℃)。MS(FAB):m/z506(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.01(s,1H)、8.08(d,J=2.5Hz,1H)、7.83(dd,J=2.5Hz,J=8.9Hz,1H)、7.60(d,J=8.9Hz,1H)、7.41〜7.35(m,2H)、7.32〜7.27(m,3H)、5.48(s,1H)、4.47(br s,1H)、4.02(m1H)、3.89〜3.63(m1H)、3.44〜3.37(m,1H)、3.15〜2.91(m2H)、1.35(s,9H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ154.6、153.6、140.1、138.8、131.6、128.4、126.9、124.0、122.3、121.8、118.0、79.1、54.1、45.9、27.9。HRMS(m/z):C23H25ClF3N3O3Naの算出値506.1429[M+Na]+;実測値506.1418。C23H25ClF3N3O3の算出値:C,57.09;H,5.21;N,8.68。実測値:C,56.85;H,5.27;N,8.49。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(370mg、収率90%、融点90℃〜92℃)。MS(FAB):m/z434(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.4〜7.3(m,9H)、6.08(s,1H)、5.08(m,1H)、4.3〜3.4(m6H)、3.75(s,3H)、1.40(s,9H)。13C RMN(125MHz,CDCl3)δ156.0、155.7、138.9、131.7、129.4、128.5、126.5、123.7、122.2、114.1、80.2、58.0、55.5、49.4、45.2、39.4、28.3。HRMS(m/z):C23H29N3O4Naの算出値434.2050[M+Na]+;実測値434.2037。C23H29N3O4の算出値:C,67.13;H,7.10;N,10.21。実測値:C,67.32;H,6.93;N,9.98。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(3:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(348mg、収率88%、融点162℃〜164℃)。MS(FAB):m/z418(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.4〜7.3(m,9H)、6.15(s,1H)、5.08(m,1H)、4.4〜3.3(m6H)、2.25(s,3H)、1.33(s,9H)。13C RMN(125MHz,CDCl3)δ150.2、133.6、130.8、127.6、124.1、123.2、121.0、114.9、75.0、52.8、41.4、39.0、34.1、23.1、15.5。HRMS(m/z):C23H29N3O3Naの算出値418.2101[M+Na]+;実測値418.2088。C23H29N3O3の算出値:C,69.85;H,7.39;N,10.62。実測値:C,70.03;H,7.55;N,10.42。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1.5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(352mg、収率97%)。MS(FAB):m/z433(65%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.31(s,1H)、8.22〜7.23(m,9H)、5.42(m,1H)、1.10(s,9H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ175.4、154.2、155.3、140.1、132.5、128.6、125.6、122.2、120.5、113.8、113.5、79.5、55.4、45.4、38.1、27.7。HRMS(m/z):C22H26N4O4Naの算出値433.1852[M+Na]+;実測値433.1833。C22H26N4O4の算出値:C,64.37;H,6.38;N,13.65。実測値:C,64.58;H,6.19;N,13.51。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(261mg、収率67%、融点151℃〜153℃)。MS(FAB):m/z413(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.42(s,1H)、7.3〜6.8(m,9H)、5.42(m,1H)、4.56(d,J=12.9Hz,1H)、3.98(td,J=3.4Hz,J=13.0Hz,1H)、3.98(d,J=13.0Hz,1H)、3.45(d,J=11.2Hz,1H)、3.38(m,1H)、3.29(m,1H)、3.75(s,3H)、1.08(s,9H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ176.0、154.7、139.7、132.7、128.3、126.3、121.9、120.2、113.8、113.5、79.0、55.2、55.1、45.4、38.1、27.7。HRMS(m/z):C23H26N4O2Naの算出値413.1948[M+Na]+;実測値413.1933。C23H26N4O2の算出値:C,70.75;H,6.71;N,14.35。実測値:C,70.87;H,6.46;N,14.64。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(229mg、収率58%、融点62℃〜65℃)。MS(FAB):m/z418(55%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.42(s,1H)、7.3〜6.8(m,9H)、5.42(m,1H)、4.56(d,J=12.9Hz,1H)、3.98(td,J=3.4Hz,J=13.0Hz,1H)、3.98(d,J=13.0Hz,1H)、3.45(d,J=11.2Hz,1H)、3.38(m,1H)、3.29(m,1H)、3.75(s,3H)、1.08(s,9H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ176.0、154.7、139.7、132.7、128.3、126.3、121.9、120.2、113.8、113.5、79.0、55.2、55.1、45.4、38.1、27.7。HRMS(m/z):C23H29N3O3Naの算出値418.2101[M+Na]+;実測値418.2088。C23H29N3O3の算出値:C,69.85;H,7.39;N,10.62。実測値:C,69.95;H,7.55;N,10.37。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(400mg、収率85%、融点141℃〜143℃)。MS(FAB):m/z493(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.39(s,1H)、8.16(m,2H)、7.76〜7.71(m,3H)、7.67〜7.64(m,1H)、7.46(m,1H)、7.39〜7.20(m,7H)、5.62(br s,1H)、4.80(br s,1H)、4.18(m,2H)、3.76〜3.42(m,2H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ159.3、154.3、153.9、147.9、147.2、145.7、141.5、14.1、138.9、128.5、127.1、126.7、126.3、125.1、124.7、123.7、122.5、118.6、111.8、54.1、48.7。HRMS(m/z):C26H22N4O5Naの算出値493.1482[M+Na]+;実測値493.1470。C26H22N4O5の算出値:C,66.37;H,4.71;N,11.91。実測値:C,66.58;H,4.93;N,11.71。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(414mg、収率90%、融点118℃〜120℃)。MS(FAB):m/z482(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.82(s,1H)、7.76〜7.26(m,14H)、5.59(br s,1H)、4.81(br s,1H)、4.15(m,2H)、3.80〜3.40(m,2H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ159.3、158.4、153.9、147.9、139.3、128.5、128.2、127.0、126.7、126.3、125.6、123.7、122.5、121.2、111.8、53.5。HRMS(m/z):C26H22ClN3O3Naの算出値482.1242[M+Na]+;実測値482.1237。C26H22ClN3O3の算出値:C,67.90;H,4.82;N,9.14。実測値:C,68.15;H,5.01;N,8.93。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(468mg、収率95%、融点134℃〜136℃)。MS(FAB):m/z516(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.10(s,1H)、7.77〜7.26(m,14H)、5.63(br s,1H)、4.81(br s,1H)、4.18(m,2H)、3.79〜3.49(m,2H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ159.3、154.7、153.9、147.9、144.1、139.0、128.5、127.1、126.7、126.3、125.6、123.7、122.5、119.1、111.8、53.9、48.7。HRMS(m/z):C27H22F3N3O3Naの算出値516.1505[M+Na]+;実測値516.1494。C27H22F3N3O3の算出値:C,65.72;H,4.49;N,8.52。実測値:C,65.51;H,4.18;N,8.82。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(337mg、収率76%、融点122℃〜124℃)。MS(FAB):m/z466(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.74(s,1H)、7.78〜7.10(m,14H)、5.61(br s,1H)、4.81(br s,1H)、4.18(m,2H)、3.78〜3.48(m,2H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ159.3、158.4、156.6、155.1、153.9、147.9、139.2、136.6、128.5、127.0、126.6、126.3、123.7、122.5、121.6、114.9、111.7、53.7、48.7。HRMS(m/z):C26H22FN3O3Naの算出値466.1537[M+Na]+;実測値466.1524。C26H22FN3O3の算出値:C,70.42;H,5.00;N,9.48。実測値:C,70.22;H,5.38;N,9.19。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(1:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(437mg、収率97%、融点212℃〜214℃)。MS(FAB):m/z473(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.19(s,1H)、7.78〜7.63(m,6H)、7.49〜7.22(m,8H)、7.67〜7.64(m,1H)、7.46(m,1H)、7.39−7.20(m,7H)、5.62(br s,1H)、4.81(br s,1H)、4.18(m,2H)、3.77〜3.44(m,2H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ159.3、154.4、153.9、147.9、144.9、139.0、132.9、128.5、127.1、126.7、126.3、125.1、124.7、123.7、122.5、119.2、118.4、111.8、103.3、53.8、40.7。HRMS(m/z):C27H22N4O3Naの算出値473.1584[M+Na]+;実測値473.1569。C27H22N4O3の算出値:C,71.99;H,4.92;N,12.44。実測値:C,71.88;H,5.15;N,12.21。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(348mg、収率74%、融点143℃〜145℃)。MS(FAB):m/z493(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.45(s,1H)、7.98(dd,J=1.2Hz,J=8.4Hz,1H)、7.8(d,J=8.4Hz,1H)、7.76(d,J=7.7Hz,1H)、7.69〜7.66(m2H)、7.50〜7.23(m,9H)、5.23(br s,1H)、4.77(br s,1H)、4.15(m,2H)、3.84〜3.41(m,2H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ159.3、154.4、153.9、147.9、138.6、134.4、134.2、128.5、127.2、126.7、126.3、125.1、123.7、123.1、122.5、111.7、48.7。HRMS(m/z):C26H22N4O5Naの算出値493.1482[M+Na]+;実測値493.1470。C26H22N4O5の算出値:C,66.37;H,4.71;N,11.91。実測値:C,66.27;H,4.83;N,11.73。
生成物を固体として得て、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(2.5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した(486mg、収率92%、融点140℃〜142℃)。MS(FAB):m/z550(100%)[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.07(s,1H)、7.75(d,J=8.4Hz,1H)、7.70〜7.66(m,2H)、7.49〜7.44(m,3H)、7.40〜7.29(m,7H)、5.53(br s,1H)、4.66(br s,1H)、4.18(m,2H)、3.89〜3.48(m,2H)。13C RMN(125MHz,DMSO−d6)δ159.4、154.5、153.9、147.9、138.9、137.4、130.4、128.6、127.4、126.7、126.3、124.8、123.7、122.5、121.4、111.8、48.7。HRMS(m/z):C27H21ClF3N3O3Naの算出値550.1116[M+Na]+;実測値550.1104。C27H21ClF3N3O3の算出値:C,61.43;H,4.01;N,7.96。実測値:C,61.00;H,4.20;N,7.73。
細胞及びウイルス
ヒトA549、293及びMRC−5の細胞株は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(バージニア州マナッサスのATCC:American Type Culture Collection)に由来した。ヒトβ5遺伝子を含むサイトメガロウイルスプロモーター駆動性発現プラスミドを293細胞にトランスフェクトし、ネオマイシン耐性について選択することにより、ヒトβ5インテグリンサブユニットを過剰発現する293β5の安定発現細胞株を作製した40。これらの細胞株を、10%ウシ胎児血清(FBS)(カリフォルニア州タルザナのOmega Scientific)、HEPES 10mM、L−グルタミン4mM、ペニシリン100単位/ml、ストレプトマイシン100μg/ml、及び非必須アミノ酸0.1mMで補足したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Life Technologies/Thermo Fisher)(完全DMEM)において増殖させた。
候補抗ウイルス性化合物50μMの存在下で、HAdV5−GFP(2000vp/細胞)で感染させたヒトA549上皮細胞(Corningの黒色ウェル壁の透明底96ウェルプレートにおいて3×105細胞/ウェル)を使用して初期の迅速スクリーニングを行った。ウイルスを4℃で45分間、上記化合物(個別に及び混合して)と予備インキュベートした後、細胞に添加した。ウイルスの2倍段階希釈物を使用して、化合物の不在下で、細胞を感染させることにより標準感染曲線を並行して作成した。全ての反応をトリプリケート(triplicate:三連)で行った。細胞、ウイルス、及び化合物を37℃及び5%CO2で48時間インキュベートした。Typhoon9410イメージャー(GE Healthcare Life Sciences)を使用してHAdV媒介GFP発現によって測定される感染を分析し、ImageQuantTL(GE Healthcare Life Sciences)により定量した。2000vp/細胞、及び50μM〜1.56μMの範囲の濃度の化合物を使用する投与量アッセイ(dosage assay)において、抗ウイルス活性を示した化合物を更に試験した。
製造業者の使用説明書に従い、AlarmBlue細胞生存率アッセイ(Invitrogen)を使用して化合物の細胞毒性を測定した。活発に分裂しているA549細胞を化合物と共に48時間インキュベートした。インキュベーションの後、alamarBlue試薬を細胞に添加し(培養培地中の1/10のalamarBlue試薬)、更に4時間インキュベートした。分子の50%細胞毒性濃度(CC50)をCheng et al.42に従って計算した。選択指数(SI)をIC50に対するCC50の比として評価し、ここで、IC50はHAdV感染を50%阻害する化合物の濃度として定義される。
低MOI感染に関して、プラークアッセイにおいて活性化合物を更に評価した。293β5細胞を各条件についてデュプリケートで6ウェルプレート中、1ウェル当たり4×105細胞で蒔いた。細胞が80%〜90%の培養密度に達したとき、それらの細胞をHAdV5−GFP又はHAdV16−GFP(0.06vp/細胞)で感染させ、37℃で2時間振蕩した。接種物を除去し、細胞をPBSで1回洗浄した。その後、1.6%(水/容量)Difco Agar Noble(メリーランド州スパークスのBecton, Dickinson & Co)と、2×ペニシリン/ストレプトマイシン、2×L−グルタミン及び10%FBSで補足した2×EMEM(BioWhittaker)とが等分の4ml/ウェルで細胞を注意深く覆った。また、上記混合物は、5μM〜1μMの範囲の濃度で化合物を含んだ。37℃で7日間のインキュベーションの後、プレートをTyphoon 9410イメージャー(GE Healthcare Life Sciences)でスキャンし、プラークをImageJで定量した43。
DNAの定量のため、A549細胞(24ウェルプレート中、150000細胞/ウェル)を野生型のHAdV5又はHAdV16(100vp/細胞)で感染させ、完全DMEM中37℃で2時間インキュベートした。インキュベーションの後、過剰なウイルスを除去し、50μMのいずれかの化合物又は同容量のDMSO(陽性対照)を含む500μlの完全DMEMで培地を置換した。全ての試料をトリプリケートで行った。37℃で24時間のインキュベーションの後、製造業者の使用説明書に従って、QIAamp DNA Mini Kit(カリフォルニア州バレンシアのQIAGEN)によって細胞溶解物からDNAを精製した。GenScript Real−time PCR(TaqMan)Primer Designソフトウェア(GenScript)を用いて、HAdV5ヘキソンの領域に対してTaqManプライマー及びプローブを設計した。オリゴヌクレオチド配列は、AdF:5’−GACATGACTTTTGAGGTGGA−3’;AdR:5’−GTGGCGTTGCCGGCCGAGAA−3’;及びAdプローブ:5’−TCCATGGGATCCACCTCAAA−3’であった。リアルタイムPCR混合物は、総容量12.5μl中、2μlの精製されたDNA、各々濃度200nMのAdF及びAdR、並びに濃度50nMのAdプローブからなり、KAPA PROBE FAST qPCR Master Mix(マサチューセッツ州のKAPABiosystems)12.5μlと混合した。PCRサイクリングプロトコルは、95℃3分間の後、95℃10秒間、そして60℃30秒間を40サイクルであった。
いくらかの改変を加えて以前に記載されたプロトコル45を使用し、感染細胞から核を単離した後、HAdVゲノムの核送達をリアルタイムPCRで判断した。簡潔には、化合物50μM又は同容量のDMSOの存在下において、6ウェルプレート中、1×106個のA549細胞を2000vp/細胞のMOIでHAdV5野生型に感染させた。感染の45分後、低張バッファー溶液及びNP−40洗浄剤を使用して細胞質画分及び核画分を分離した。感染後、A549細胞をトリプシン処理して収集し、その後、PBSで2回洗浄した。細胞ペレットを1×低張バッファー(20mMのTris−HCl pH7.4、10mMのNaCl、3mMのMgCl2)500μlに再懸濁させ、4℃で15分間インキュベートした。その後、NP−40 25μlを添加し、試料をボルテックスした。ホモジェネートを4℃にて835×gで10分間遠心分離した。細胞質画分(上清)を除去した後、QIAamp DNA Mini Kit(カリフォルニア州バレンシアのQIAGEN)を使用して、核画分(ペレット)からDNAを単離した。
ウイルス産生に対する活性化合物の効果をバーストアッセイで評価した。50μMの化合物の存在下又は不在下で、A549細胞を野生型のHAdV5又はHAdV16(MOI 100)で感染させた。48時間後、細胞を採取し、3回の凍結/解凍に供した。清澄化溶解物の段階希釈物をA549細胞に対して滴定し、終点希釈法を使用してTCID50値を計算した46。
本発明者らの化合物に対するHCMVの感受性を試験するため、MRC−5細胞(6ウェルプレートで1.75×105細胞/ウェル)を0.05vp/細胞のMOIでHCMVにより感染させ、50μMの化合物で補足した完全DMEM又は同じ容量のDMSOにおいてトリプリケートでインキュベートした。37℃で72時間のインキュベーションの後、製造業者の使用説明書に従いQIAamp DNA Mini Kit(カリフォルニア州バレンシアのQIAGEN)を用いて細胞溶解物からDNAを精製した。GenScript Real−time PCR(TaqMan)Primer Designソフトウェア(GenScript)を用いて、US28遺伝子の領域に対してTaqManプライマー及びプローブを設計した。オリゴヌクレオチド配列はCMV−F:5’−TCTACGTGGCTATGTTTGCC−3’、CMV−R:5’−GGCCGATATCTCATGTAAACAA−3’、及びCMVプローブ:5’−CACGGAGATTGCACTCGATCGC−3’であった。リアルタイムPCR混合物は、総容量12.5μl中、10μlの精製したDNA、濃度100nMのCMV−F、濃度300nMのCMV−R、及び濃度50nMのCMV−プローブからなり、KAPA PROBE FAST qPCR Master Mix(マサチューセッツ州のKAPABiosystems)12.5μlと混合した。PCRサイクリングプロトコルは、95℃10分間の後、95℃30秒間、そして58℃60秒間を40サイクルであった。ヒトグリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)を内部対照として使用した。GAPDHに対するオリゴヌクレオチド配列及び条件は、以前Rivera et al.44によって報告されたものであった。定量のため、US28及びGAPDH由来の遺伝子フラグメントをpGEM−T Easyベクター(Promega)へとクローニングし、既知濃度のテンプレートを使用して、各実験に対する標準曲線を並行して作成した。全てのアッセイをC1000 Thermal Cycler装置(BioRad)で行った。
GraphPadプリズム5一式を用いて統計学的分析を行った。別段の指示がない限り、データをトリプリケート試料の平均±標準偏差(SD)として提示する。
1.化学
第1世代化合物
2−メチルピペラジン5(スキーム1)を、本発明者らが第1世代化合物と呼ぶ新たなクラスの化合物の前駆物質として用いた。2−置換ピペラジンの化学選択的N−アシル化反応により、より妨害されていない窒素にアシル官能基を導入し、異なるR1を有するウレタン及びアミドの誘導体6〜9を合成した。これらの化合物に対する一般的な合成経路をスキーム1に提示する。
第1世代化合物
化合物10〜化合物26を、候補分子の存在下でのHAdVプラーク形成を定量するプラークアッセイにより、それらの抗HAdV活性の可能性についてスクリーニングし、エントリーアッセイによって、細胞へのHAdV侵入を遮断する上記候補分子の能力を評価した。
1.化学
第2世代化合物
第1世代の阻害剤をスクリーニングしたライブラリによって生成された情報に基づいて、本発明者らは、他の窒素に電子求引性基を持つ尿素基と同様に、最初に官能化された窒素におけるウレタン基又はベンゾフランカルボニル基が、活性に好ましいようであると結論付けた。次の段階として、化合物6及び化合物9と適切なイソシアネートとの反応による同じ効率的で高収率の方法論に従って、フェニル環上のR(電子求引性基)の変異、及びR1としてtert−ブトキシル又はベンゾフラン−2−イルを有する化合物27〜化合物41を合成した(表4)。
第2世代化合物
それらの可能性のある抗HAdV活性を判断するため、先に記載される同じアッセイに従って、化合物27〜化合物41を評価した。
1.化学.第3世代の化合物
第2世代から、より活性な化合物の構造的特徴(電子求引性基を有する尿素官能基によって連結された、R1としてのtert−ブトキシル又はベンゾフラン−2−イルとフェニル環)を保存することにより、また本発明者らの一般骨格の構造上の可変性の最終ポイント、すなわちピペラジン環上の置換基(図1)を変化させることにより、更に最適化のラウンドを行って第3世代の阻害剤を得た。この場合、2−フェニルピペラジンを出発材料として用いて、スキーム3に示される一般合成経路を経てモノアシル誘導体43〜45を高収率で得た。
第3世代化合物
先に作製した全ての化合物と同じ方法で、可能性のある化合物45〜化合物65の抗HAdV活性を評価した(表7)。
本研究に我々が使用したエントリーアッセイは、2−フェニルピペラジン46、59及び63による処理は、化合物に応じて異なったレベルで顕著にHAdV−GFP導入遺伝子の発現を阻害したことを示したが、この特定は、本発明者らにそれらの可能性のある阻害機構の示唆を与えなかった。化合物46及び化合物59のみがそれらのCC50濃度を下回る濃度のIC50に達することができた。これらの分子が侵入経路の幾つかの段階を遮断することができたかどうかを明らかにするため、本発明者らは、核へのHAdVゲノムの到達性を定量的に測定するためのアッセイを行った。タンパク質VIによって媒介されるエンドソーム脱出の後、部分的に被覆されていないHAdVカプシドは微小管ネットワークによって核膜に輸送される25。この時点で、HAdVゲノムは核膜孔複合体によってタンパク質VIIと共に核へと移入される。本発明者らは、これらの2−フェニルピペラジンのいずれかが、同期した感染の後に宿主核に到達するHAdVゲノム数に反映され得るHAdV侵入のいずれかの段階を阻害したかどうかを議論した。図2Aに示されるように、これらの2−フェニルピペラジンのいずれかで処理された細胞の核から単離されたHAdV DNA量対DMSOで処理されたもののDNA量に有意差はなかった。また本発明者らは、核単離の純度に関する対照として、核と細胞質の両方における細胞ハウスキーピング遺伝子であるGAPDHのDNAコピー数を測定した。本発明者らの結果は、本発明者らが核に到達したHAdV DNAを特異的に測定していたこと、及び上記化合物がこの後期侵入事象までつながる段階のいずれも変更しなかったことを示した(図2B)。
次の段階は、感染性ウイルス粒子の産生を測定するウイルスバーストサイズアッセイ(burst size assay)を使用して、2−フェニルピペラジン46、59、60、63、64及び65が有するウイルス複製に対する効果を検討することであった。本発明者らは野生型ウイルスを使用し、抗HAdV分子の存在下及び不在下での感染のTCID50を計算した。表8に要約されるように、本発明者らの2−フェニルピペラジン誘導体による処理は、HAdV5に関して9.9倍〜211.7倍、及びHAdV16に関して27.4倍〜265.5倍のウイルス収率の全体的な減少を伴った。
本発明者らは、HCMVに対するこれらの2−フェニルピペラジン誘導体の広スペクトルの阻害活性の可能性を探索した。驚いたことに、感染から72時間後のMRC−5細胞のHCMV DNA複製の評価は、本発明者らのヒット化合物で処理したそれらの試料と、同じ容量のDMSOで処理した対照試料との間で著しい阻害を明らかにした(表9)。GAPDH遺伝子に対する定量的PCRを対照として含み、ここでも試料間の差異は示さなかった。これらの結果は、ウイルスDNA複製に関与する仕組みを含むウイルス感染の阻害に対する機構を示唆する。
1.株
使用した株はいずれもコリスチンに耐性:耐性(R)≧4 感受性(S)≦2のアシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)株であり、これらの株はいずれもValencia R, Arroyo LA, Conde M, Aldana JM, Torres MJ, Fernandez-Cuenca F, et al. Nosocomial outbreak of infection with pan-drug-resistant Acinetobacter baumannii in a tertiary care university hospital. Infection control and hospital epidemiology. 2009;30(3):257-63に開示されている。使用した具体的な菌株は次の通りである:1、10、11、14、16、17、19、20、21R、22P、24、99、及び113。
96ウェルプレート中5×105CFU/mlの濃度のA.バウマンニ株の各株において、最終濃度50μMの各ピペラジン誘導体を使用することにより、4つのファミリーのピペラジン誘導体の細菌増殖阻害の評価を行った。これらのプレートを37℃で18時間インキュベートした。
ミュラーヒントンブロスII(MHBII)の細胞培地中における微量希釈
この技術を、スクリーニング研究において阻害活性を提示したそれらのピペラジンにおいて単独で実行した。
試験した化合物を下記表10に説明する。
得られた結果を下記表12に説明する。
試験した化合物を下記表13に説明し、RはR4に対応する。
得られた結果を下記表15に説明する。
試験した化合物を下記表16に説明する。
得られた結果を下記表18に説明する。
試験した化合物を下記表19に説明する。
得られた結果を下記表21に説明する。
試験した化合物を下記表22に説明する。
Claims (17)
- 下記式を含む化学構造を有する化合物を含む組成物:
式I:
R1は、OtBu、tBu、Ph、p−CH3Ph、o−CH3Ph、CH2−tBu、CH2−Cヘキシル、CH2−Ph、CH=CHPh、又はベンゾフラン−2−イルであり、
Xは、S又はOであり、
R2は、H、NO2、Cl、F、Br、又はOCH3であり、
R3は、H又はCF3であり、
R4は、H、NO2、Cl、F、CH3、CN、CF3、又はOCH3であり、
R5は、H又はCF3であり、
R6は、H、CH3又はPhであり、
nは、0又は1である)。 - 前記化合物が下記化学構造を含む、請求項1に記載の組成物:
式V:
R1は、OtBu、tBu、CH2−tBu、Ph、又はベンゾフラン−2−イルであり、
R2は、H、NO2、Cl、F、Br、又はOCH3であり、
R3は、H又はCF3であり、
R4は、H、NO2、Cl、F、CH3、CN、CF3、又はOCH3であり、
R5は、H又はCF3である)。 - 前記化合物が以下の化学構造を含む、請求項1に記載の組成物:
式III:
R1は、OtBu、tBu、Ph、又はベンゾフラン−2−イルであり、
R2は、NO2、又はOCH3であり、
Xは、S又はOである)。 - 前記化合物が以下の化学構造を含む、請求項1に記載の組成物:
式IV:
R1は、OtBu、tBu、Ph、又はベンゾフラン−2−イルであり、
R2は、H、NO2、Cl、F、Br又はOCH3であり、
R3は、H、又はCF3であり、
R4は、H、NO2、Cl、F、CH3、CN、CF3、又はOCH3であり、
R5は、H、又はCF3である)。 - 前記化合物が以下の化学構造を含む、請求項1に記載の組成物:
式II:
R1は、OtBu、tBu、Ph、又はベンゾフラン−2−イルであり、
R2は、NO2、又はOCH3である)。 - 前記化合物が以下の化学構造を含む、請求項2に記載の組成物:
式V:
R1は、OtBu、又はベンゾフラン−2−イルであり、
R2は、H、NO2、又はClであり、
R3は、Hであり、
R4は、H、NO2、Cl又はCNであり、
R5は、H又はCF3である)。 - 前記化合物が、以下:
a.R1がOtBuであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がNO2であり、R5がHである、式Vの化合物;
b.R1がベンゾフラン−2−イルであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がNO2であり、R5がHである、式Vの化合物;
c.R1がベンゾフラン−2−イルであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がClであり、R5がHである、式Vの化合物;
d.R1がベンゾフラン−2−イルであり、R2がHであり、R3がHであり、R4がCNであり、R5がHである、式Vの化合物;
e.R1がベンゾフラン−2−イルであり、R2がNO2であり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHである、式Vの化合物;
f.R1がベンゾフラン−2−イルであり、R2がClであり、R3がHであり、R2がHであり、R5がCF3である、式Vの化合物、
からなる一覧から選択される、請求項6に記載の組成物。 - 薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又は希釈剤を更に含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療において使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 被験体において二本鎖DNAウイルスによって引き起こされる感染症の治療において使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記二本鎖DNAウイルスがアデノウイルス又はヘルペスウイルスである、請求項10に記載の化合物。
- 前記ヘルペスウイルスがサイトメガロウイルスである、請求項11に記載の化合物。
- 前記化合物が請求項6に記載の式Vの化合物である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、請求項7に記載の化合物a)〜化合物e)のいずれかを指す、請求項10〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記被験体がヒト被験体であり、前記二本鎖DNAウイルスはヒトアデノウイルスである、請求項10〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記被験体が、呼吸器疾患、結膜炎、胃腸炎、HIV、肥満を患うヒト被験体である、又は前記ヒト被験体が免疫抑制療法を受けている、請求項15に記載の化合物。
- 前記ヒトアデノウイルスが、以下:
a.A種、及び12型、18型、31型;
b.B種、及び3型、7型、11型、14型、16型、21型、34型、35型、50型、55型;
c.C種、及び1型、2型、5型、6型、57型;
d.D種、及び8型、9型、10型、13型、15型、17型、19型、20型、22型、23型、24型、25型、26型、27型、28型、29型、30型、32型、33型、36型、37型、38型、39型、42型、43型、44型、45型、46型、47型、48型、49型、51型、53型、54型、56型;
e.E種、及び4型;
f.F種、並びに40型及び41型;並びに、
g.G種、及び52型;
の一覧のいずれかから選択され、
好ましくは、前記ヒト被験体が呼吸器疾患、結膜炎、胃腸炎、HIV、肥満を患っている、又は前記ヒト被験体が免疫抑制療法を受けている、
請求項15又は16に記載の化合物。
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