JP2007515468A - バソプレシン・アンタゴニストとしてのトリアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、−[CH2]a−R又は−[CH2]a−O−[CH2]b−Rを表す;aは、0〜6から選択される数を表し;bは0〜6から選択される数を表す;Rは、H、CF3若しくはHetを表し;Hetは、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含み、場合によっては、Wから独立的に選択される1個以上の基で置換される、5員若しくは6員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表す;
Yは、−[O]c−[CH2]d−R1から独立的に選択される1個以上の置換基を表し、出現毎に同じ若しくは異なるものであることができ、cは、出現毎に独立的に0若しくは1から選択される数を表し;dは、出現毎に独立的に0〜6から選択される数を表し;R1は、出現毎に独立的にH、ハロ、CF3、CN若しくはHet1を表し;Het1は、出現毎に独立的に、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含む、5員若しくは6員不飽和複素環を表す;
Vは、直接結合又は−O−を表す;
環Aは、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含む、5員〜7員飽和複素環を表す;或いは、環Aは、フェニレン基を表す;環Aは、場合によっては、C1−C6アルキル、フェニル又はヒドロキシから選択される1つ以上の基によって置換される;
Qは、直接結合又は−N(R2)−を表し;R2は、水素若しくはC1−C6アルキルを表す;
Zは、−[O]e−[CH2]f−R3、フェニル環(場合によっては、ベンゼン環若しくはHet2に縮合し、全体としての基は、場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される)、又はHet3(場合によっては、ベンゼン環若しくはHet4に縮合し、全体としての基は、場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される)を表す;R3は、C1−C6アルキル(場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される)、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、フェニル(場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される)、Het5又はNR4R5を表す;eは、0若しくは1から選択される数を表し;fは、0〜6から選択される数を表す;Het2とHet5は、独立的に、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含む、5員若しくは6員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される;Het3は、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含む、4員〜6員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される;Het4は、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含む、6員芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される;R4とR5は、独立的に、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシ、C3−C8シクロアルキル(場合によっては、C3−C8シクロアルキルに縮合する)、又はHet6を表す;R4とR5は、場合によっては、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシ、C3−C8シクロアルキル(場合によっては、C3−C8シクロアルキルに縮合する)、又はフェニルから選択される1つ以上の基によって独立的に置換される;Het6は、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含む、5員若しくは6員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される;
Wは、出現毎に独立的に、ハロ、[O]gR6、SO2R6、SR6、SO2NR6R7、[O]h[CH2]iCF3、[O]jCHF2、フェニル(場合によっては、ハロ、C1−C6アルキル若しくはC1−C6アルキルオキシによって置換される)、CN、フェノキシ(場合によっては、ハロによって置換される)、OH、ベンジル、NR6R7、NCOR6、ベンジルオキシ、オキソ、CONHR6、NSO2R6R7、COR6、C1−C6アルキレン−NCOR7、Het7を表す;R6は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル若しくはC1−C6アルキレン−O−C1−C6アルキルを表す;R7は、水素若しくはC1−C6アルキルを表す;iは、0〜6から選択される数を表し;hは、0若しくは1から選択される数を表し;gは、0若しくは1から選択される数を表し;jは、0若しくは1から選択される数を表す;Het7は、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含む、5員若しくは6員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、R6及び/又はR7及び/又はオキソ基によって置換される。
Xは、−[CH2]a−R又は−[CH2]a−O−[CH2]b−Rを表す;aは、0〜6から選択される数を表し;bは0〜6から選択される数を表す;Rは、H、CF3若しくはHetを表し;Hetは、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含む、5員若しくは6員複素環を表す;
Yは、−[O]c−[CH2]d−R1を表す;
Y’は、−[O]c’−[CH2]d’−R1’を表し;cとc’は、独立的に、0又は1から選択される数を表し;dとd’は、独立的に、0〜6から選択される数を表す;R1とR1’は、独立的に、H、ハロ、CF3又はHet1を表す;Het1は、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含む、5員若しくは6員不飽和複素環を表す;
環Aは、少なくとも1つの窒素原子を含む、5員若しくは6員飽和複素環を表す;
Zは、−[O]e−[CH2]f−R2、フェニル環(場合によっては、フェニル環又は5員若しくは6員の飽和、部分的不飽和若しくは芳香族複素環に縮合する、及び/又は場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される)、又は6員芳香族複素環(場合によっては、フェニル環若しくは6員芳香族複素環に縮合する、及び/又は場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される)を表す;R2は、C1−C6アルキル、又はC3−C6シクロアルキルを表す;eは、0若しくは1から選択される数を表し;fは、0〜6から選択される数を表す;
Wは、ハロ、[O]gR3、SO2R3、SR3、SO2NR3R4、[O]h[CH2]iCF3、OCHF2、フェニル、CN、フェノキシ(場合によっては、ハロによって置換される)、OH、ベンジル、NCOR3、ベンジルオキシ、オキシ、CONHR3、NSO2R3R4、COR3、C1−C6アルキレン−NCOR3、Het2を表す;R3は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、若しくはC1−C6アルキレン−O−C1−C6アルキルを表す;R4は、水素若しくはC1−C6アルキルを表す;iは、0〜6から選択される数を表し;hは、0若しくは1から選択される数を表し;gは、0若しくは1から選択される数を表す;Het2は、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含む、5員若しくは6員の飽和、部分的不飽和若しくは芳香族複素環を表し、該複素環は、場合によっては、R3及び/又はR4及び/又はオキシ基によって置換される。
好ましい化合物は、aが0〜5から選択される数を表す化合物である。より好ましい化合物は、aが0〜4から選択される数である化合物である。さらになお好ましい化合物は、aが0〜3から選択される数である化合物である。さらになお好ましい化合物は、aが0〜2から選択される数である化合物である。最も好ましいのは、aが数1を表す化合物である。
好ましい化合物は、Yが1個又は2個の置換基を表す化合物である。より好ましい化合物は、Yが単一置換基を表す化合物である。
好ましい化合物は、Vが直接結合を表す化合物である。好ましい化合物は、Qが直接結合を表す化合物である。より好ましい化合物は、VとQの両方が直接結合を表す化合物である。
好ましい化合物は、環Aが5員環を表す化合物である。より好ましい化合物は、環Aが6員環を表す化合物である。さらになお好ましい化合物は、環Aがピペリジニレンを表す化合物である。
好ましい化合物は、Zがトリフルオロメチルによって置換される化合物である。より好ましい化合物は、Zがハロによって置換される化合物である。より好ましい化合物は、Zがクロロ及び/又はフルオロによって置換される化合物である。
(3−クロロ−フェニル)−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(4−クロロ−フェニル)−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタノン;
{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−(3−フルオロ−フェニル)−メタノン;
{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−メタノン;
(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−(4−ジフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−(1H−インダゾル−3−イル)−メタノン;
及びこれらの製薬的に受容される誘導体。
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩(besylate)、炭酸水素塩/炭酸塩、重硫酸塩(bisulphate)、ホウ酸塩、カンシル酸塩(camsylate)、クエン酸塩、エディシル酸塩(edisylate)、エシル酸塩(esylate)、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、D−及びL−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩(mesylate)、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシレート(2-napsylate)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート(palmoate)、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、D−及びL−酒石酸塩、トシル酸塩(tosylate)及びトリフルオロ酢酸塩を包含する。特に適当な塩は、本発明の化合物のベシル酸塩誘導体である。
式(I)化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体では、薬理学的活性を殆ど又は全く有することができない、式(I)化合物のある一定の誘導体も、身体中に又は身体上に投与されたときに、所望の活性を有する式(I)化合物に転化することができる(例えば、加水分解)。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの用途に関するさらなる情報は、"Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, ACS Symposium Series (T.Higuchi and W.Stella)及び"Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)に見い出すことができる。
(i)式(I)化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば、C1−C6アルキルによるHの置換;
(ii)式(I)化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば、C1−C6アルカノイルオキシメチルによるHの置換;及び
(iii)式(I)化合物が第1級又は第2級アミノ官能基(−NH2又は−NHR、この場合、RはHではない)を含有する場合、そのアミド、例えば、C1−C10アルカノイルによる一方又は両方のHの置換。
最後に、ある一定の式(I)化合物は、それ自体で、他の式(I)化合物のプロドラッグとして作用することができる。
1つ以上の不斉炭素原子を含有する式(I)化合物は、2種類以上の立体異性体として存在することができる。式(I)化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合には、幾何シス/トランス(又はZ/E)異性体が可能であり、該化合物が、例えば、ケト若しくはオキシム基又は芳香族部分を含有する場合には、互変異性(「tautomerism」)が起こりうる。その結果、単一化合物が2種類以上の異性(more than one type of isomerism)を示すことができる。
個々のエナンチオマーを製造/単離するための慣用的手法は、適当な、光学的に純粋な前駆物質からのキラル合成又は、例えば、キラルHPLCを用いた、ラセメート(若しくは塩若しくは誘導体のラセメート)の分割を包含する。
本発明の化合物は、療法に有用である。それ故、本発明のさらなる態様は、式(I)化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物の、薬剤としての使用である。
WSCDIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、DCCは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、HOATは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを意味し、そしてHOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する。
mCPBAは、メタ−クロロ過安息香酸を意味し、AcOHは、酢酸を意味し、HClは、塩酸を意味し、TFAは、トリフルオロ酢酸を意味し、そしてp−TSAは、p−トルエンスルホン酸を意味する;
Et3Nは、トリエチルアミンを意味し、NMMは、N−メチルモルホリンを意味する;
K2CO3は、炭酸カリウムを意味し、KO−tBuは、カリウムtert−ブトキシドを意味する;
NaOH、KOH及びLiOHは、それぞれ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムを意味する;
BOCは、tert−ブトキシカルボニルを意味し、CBzは、ベンジルオキシカルボニルを意味する;
PTFEは、ポリテトラフルオロエタンを意味する;
MeIは、ヨウ化メチルを意味する;
MeTosylateは、メチルp−トルエンスルホネートを意味する;
MeOHは、メタノールを意味し、EtOHは、エタノールを意味し、そしてn−BuOHは、n−ブチルアルコールを意味する;
EtOAcは、酢酸エチルを意味し、MeCNは、アセトニトリルを意味し、THFは、テトラヒドロフランを意味し、DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味し、DCMは、ジクロロメタンを意味し、DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味し、NMPは、N−メチル−2−ピロリジノンを意味し、そしてDMAは、ジメチルアセトアミドを意味する;
Meは、メチルを意味し、Etは、エチルを意味し、Clは、クロロを意味し、OHはヒドロキシを意味する;
catは、触媒(catalyst)又は触媒的(catalytic)を意味する。
スキーム1
式(II)化合物は、WO 9703986 A1 19970206に記載されているように、又は以下の製造例に例示するような、標準条件下での対応する低級アルキルエステル(例えば、メチル又はエチル)とヒドラジンとの反応によって得ることができる。
(i)適当な溶媒中で、過剰な酸塩基と共に、アシル塩化物、
(ii)適当な溶媒中で、過剰な塩基と共に、場合によっては触媒の存在下で、慣用的なカップリング剤 + アミン(V)と、酸ZCO2H。
(i)DCM若しくはTHF中、酸塩化物、
(ii)THF、DCM、DMA若しくはEtOAc中、酸ZCO2H、WSCDI/DCC及びHOBT/HOAT、アミン、過剰なNMM、Et3N若しくはHuenig’s塩基、室温において、4〜48時間;又は
THF、DCM、DMA若しくはEtOAc中、酸ZCO2H、PyBOP(登録商標)/PyBrOP(登録商標)/O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、過剰なアミン、過剰なNMM、Et3N若しくはHuenig’s塩基、室温において、4〜24時間。
DCM中、1当量のアミン(V)、1.0〜1.5当量の
DCM中、1当量のアミン(V)、1.2当量のZCO2H、1.2〜1.5当量のHOBT、1.2〜1.5当量のWSCDI、2〜4当量のEt3N、室温において、24時間;又は
DMA若しくはDCM中、1当量のアミン(V)、1.2〜1.5当量のZCO2H、1.2〜2.0当量のHBTU、5当量のEt3N若しくはNMM、室温〜60℃において、24時間まで。
工程(f):式(IXA)化合物は、適当な溶媒(例えば、THF若しくはエーテル)中、適当な塩基(例えば、KOt−Bu)の存在下で、0℃〜反応の還流温度において、適当なメチル化剤(例えば、MeI若しくはMeTosylate)を用いて、チオ尿素(VIIIA)をメチル化することによって、製造することができる。好ましい条件:THF中、1当量の(VIIIA)、1〜1.2当量のKOt−Bu、1〜1.2当量のMeI若しくはMeTosylate、10℃〜室温において、18時間まで。
式(XI)化合物は、イソチオシアネート(VI)とアミン(X)とから、上記工程(e)に関して既述した方法から類推して、製造することができる。
工程(n):式(III)化合物は、適当な溶媒(例えば、DMF若しくはMeCN)中、適当な塩基(例えば、Et3N若しくはK2CO3)の存在下で、化合物(XVII)と適当なHet(反応性N原子を含有する)を室温〜反応の還流温度において約18時間反応させることによって、製造することができる。好ましい条件:DMF中、1当量の(XVII)、1.4当量のK2CO3、2当量のHet、室温において、18時間。
スキーム7
工程(o):式(XIX)化合物は、工程(d)に既述した方法から類推して、アミン(XVIII)を適当な酸若しくは酸塩化物(
式(XXII)化合物は、工程(l)に既述した方法を用いて、化合物(XXI)を環化させることによって、製造することができる。
或いは、式(XXII)化合物は、工程(a)に既述した方法から類推して、化合物(XX)から直接、適当なアセタール(例えば、トリエチルオルトプロピオネート、N,N−ジメチルアセトアミド ジメチルアセタール)との反応によって、製造することができる。
オキサジアゾール(XXIV)は、工程(l)に既述した方法から類推して、化合物(XXIII)の環化によって製造することができる。
環Aが窒素原子を介してトリアゾール環に結合する式(I)化合物は、代替的に、スキーム9に示すように製造することができる。
式(XXVI)化合物は、工程(e)に既述した方法から類推して、化合物(XXV)と適当なイソチオシアネート(VI)との反応から製造することができる。
式(I)化合物は、工程(g)に既述したように、化合物(XXVII)と適当なヒドラジドとの反応によって製造することができる。
スキーム10
式(XXVIII)化合物は、商業的に入手可能であるか、又は商業的に入手可能な化合物から、標準的な化学的変換を用いて製造することができる。
式(XXX)化合物は、工程(f)に既述した方法から類推して、化合物(XXIX)のアルキル化によって製造することができる。
工程(q):適当な水性溶媒(例えば、ジオキサン若しくはMeOH)中で適当な酸若しくは塩基触媒、好ましくはアルカリ金属塩基(例えば、NaOH、KOH若しくはLiOH)を用いた、室温〜反応の還流温度における、2〜48時間のエステル(XXXI)の加水分解。好ましい条件:ジオキサン中、1当量の(XXXI)、5〜10当量のNaOH溶液、室温〜還流温度において、2〜16時間。
Vが酸素原子を表す式(I)化合物は、スキーム12に示すように製造することができる。
式(I)、(III)、(IV)、(V)、(XXII)又は(XXXI)で示される、ある一定の化合物は、官能基相互交換(例えば、アルキル化若しくは加水分解)を受けて、それぞれ、式(I)、(III)、(IV)、(V)、(XXII)又は(XXXI)で示される代替化合物を生成することができる。
典型的な錠剤は、約80%までの薬物、約10〜約90重量%の結合剤、約0〜約85重量%の希釈剤、約2〜約10重量%の崩壊剤、及び約0.25〜約10重量%の滑剤を含有する。
ヒト用又は獣医学用の消耗可能な経口フィルムは、典型的に、柔軟な水溶性若しくは水膨潤性の薄フィルム投与形であり、これは迅速溶解性であるか若しくは粘膜付着性であることができ、典型的に、式(I)化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤又は乳化剤、粘度調節剤及び溶媒を含む。該製剤の幾つかの成分は、2つ以上の機能を果たすことができる。
非経口溶液の製造に用いる式(I)化合物の溶解性は、例えば、溶解強化剤(solubility-enhancing agents)の組み入れのような、適当な製剤化技術を用いることによって、高めることができる。
本発明の化合物は、以下に記載するスクリーニング・テストで試験することができる。
1.1 膜製造
ヒトV1A受容体(CHO−hV1A)を安定に発現するCHO細胞から調製した細胞膜上で、受容体結合アッセイを行なった。CHO−hV1A細胞系は、Marc Thibonnier, Dept.of Medicine, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio.から、ライセンス契約の下に親切に提供された。CHO−hV1A細胞は、5%CO2を含む加湿雰囲気下で、10%ウシ胎仔血清、2mM L−グルタミン、15mM HEPES及び400μg/mlのG418を補充したDMEM/Hams F12栄養ミックス中で、37℃にルーチンに維持した。細胞ペレットの大量生産のために、10%ウシ胎仔血清、2mM L−グルタミン及び15mM HEPESを補充したDMEM/Hams F12栄養ミックス培地を含有する850cm2ローラーボトル中で、粘着CHO−hV1A細胞を90〜100%集密度に増殖させた。集密CHO−hV1A細胞をリン酸塩緩衝化生理食塩水(PBS)で洗浄し、氷冷PBS中に回収し、1,000rpmで遠心分離した。細胞ペレットを、使用するまで、−80℃に貯蔵した。細胞ペレットを氷上で解凍し、50mM Tris−HCl、pH7.4、5mM MgCl2から成り、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)を補充された膜製造用緩衝液中にホモジナイズした。該細胞ホモジネートを取り出して、氷上に貯蔵した。残留するペレットを前と同じようにホモジナイズして、遠心分離した。上澄み液をプールして、4℃において25,000xgで30分間遠心分離した。50mM Tris−HCl、pH7.4、5mM MgCl2及び20%グリセロールから成る凍結用緩衝液(freezing buffer)中に再懸濁させて、小アリコートに分けて、使用するまで、−80℃に貯蔵した。Bradford試薬と、基準としてのBSAを用いて、タンパク質濃度を測定した。
膜の各新しいバッチに対して、タンパク質線状結合その後に飽和結合研究を行なった。曲線の線状部分に特異的結合を生じた膜濃度を選択した。次に、種々な濃度の[3H]−アルギニン・バソプレシン、[3H]−AVP(0.05〜100nM)を用いて、飽和結合研究を行ない、Kd及びBmaxを測定した。
受容体活性化後のカルシウムの迅速検出を可能にするFLIPRを用いて、CHO−hV1A細胞において細胞内カルシウム放出を測定した。CHO−hV1A細胞系は、Marc Thibonnier, Dept.of Medicine, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio.から、ライセンス契約の下に親切に提供された。CHO−hV1A細胞は、5%CO2を含む加湿雰囲気下で、10%ウシ胎仔血清、2mM L−グルタミン、15mM HEPES及び400μg/mlのG418を補充したDMEM/Hams F12栄養ミックス中で、37℃にルーチンに維持した。アッセイ前の午後に、各穴の底から、細胞検査と蛍光測定を可能にするために透明な底を有する黒色無菌96穴プレート中に、20,000細胞/穴の密度で、細胞を接種した。Dulbeccoのリン酸塩緩衝化生理食塩水(DPBS)と2.5mMプロベネシドを含有する洗浄緩衝液と、4μM Fluo−3−AM(DMSOとプルロン酸中に溶解したもの)(Molecular Probes)と2.5mMプロベネシドを含有する細胞培養培地から成るローディングダイ(loading dye)は、アッセイ当日に調製した。化合物をDMSO中に可溶化して、1%DMSO、0.1%BSA及び2.5mMプロベネシドを含有するDPBSから成るアッセイ緩衝液中で希釈した。細胞を、ローディングダイ100μl/穴と共に、5%CO2を含む加湿雰囲気下、37℃において1時間インキュベートした。ダイを負荷した後に、Denleyプレート洗浄機を用いて、細胞を洗浄緩衝液100μl中で3回洗浄した。各穴に、洗浄緩衝液100μlを残した。FLIPRを用いて、細胞内蛍光を測定した。30秒後に試験化合物50μlを加えて、2秒間隔で蛍光読み取り値を得た。次に、いずれの化合物のアゴニスト活性をも検出するように、さらに155回測定を2秒間隔で行なった。次に、最終アッセイ量が200μlになるように、アルギニン・バソプレシン(AVP)50μlを加えた。さらなる蛍光読み取り値を1秒間隔で120秒間集めた。反応はピーク蛍光強度(FI)として測定した。薬理学的特徴づけのために、基底FIを各蛍光反応から控除した。AVP用量反応曲線に関して、その列におけるAVPの最高濃度に対する反応の%として、各反応を表現した。IC50測定に関して、各反応は、AVPに対する反応の%として表現した。IC50値は、アゴニスト濃度[A]、アゴニストEC50及び勾配を考慮するCheng-Prusoff式:Kb=IC50/(2+[[A]/A50]n)1/n−1(式中、[A]はAVPの濃度であり、A50は用量反応曲線からのAVPのEC50であり、n=AVP用量反応曲線の勾配である)を用いて、修正Kb値に換算した。
(i)国際特許出願公開No.WO 03/000691; WO 02/64590; WO 02/28865; WO 02/28859; WO 02/38563; WO 02/36593; WO02/28858; WO 02/00657; WO 02/00656; WO 02/10166; WO 02/00658; WO 01/94347; WO 01/94345; WO 00/15639;及び WO 00/15228に記載されたPDE5阻害剤;
(ii)米国特許6,143,746; 6,143,747 及び6,043,252に記載されたPDE5阻害剤;
(iii)ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(EP-A-0463756に開示);ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(EP-A-0526004に開示);ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(公開国際特許出願WO 93/06104に開示);異性体ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(公開国際特許出願WO 93/07149に開示);キナゾリン−4−オン(公開国際特許出願WO 93/12095に開示);ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−オン(公開国際特許出願WO 94/05661に開示);プリン−6−オン(公開国際特許出願WO 94/00453に開示);ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(公開国際特許出願WO 98/49166に開示);ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(公開国際特許出願WO 99/54333に開示);ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(EP-A-00995751に開示);ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(公開国際特許出願WO 00/24745に開示);ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(EP-A-00995750に開示);ヘキサヒドロピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(公開国際特許出願WO 95/19978に開示);ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(WO 00/27848に開示);イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−オン(EP-A-1092719及び公開国際出願WO 99/24433に開示)及び二環式化合物(公開国際出願WO 93/07124に開示);ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(公開国際出願WO 01/27112に開示);ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(公開国際出願WO 01/27113に開示);EP-A-1092718に開示された化合物及びEP-A-1092719に開示された化合物;EP-A-1241170に開示された三環式化合物;アルキルスルホン化合物(公開国際出願WO 02/074774に開示);公開国際出願WO 02/072586に開示された化合物;公開国際出願WO 02/079203に開示された化合物;並びにWO 02/074312に開示された化合物。
(iv)好ましくは、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル、例えば、Viagra(登録商標)として販売)、1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジンとしても知られる(EP-A-0463756参照);5−(2−エトキシ−5−モルホリノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(EP-A-0526004参照);3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO98/49166参照);3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333参照);(+)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、これは、3−エチル−5−{5−[4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル]−2−([(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]オキシ)ピリジン−3−イル}−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンとしても知られる(WO99/54333参照);5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、これは、1−{6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジンとしても知られる(WO 01/27113、実施例8参照);5−[2−イソ−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO 01/27113、実施例15参照);5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−フェニル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO 01/27113、実施例66参照);5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO 01/27112、実施例124参照);5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO 01/27112、実施例132参照);(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(タダラフィル、IC−351、Cialis(登録商標))、即ち、公開国際出願WO 95/19978の実施例78と95の化合物、並びに実施例1、3、7及び8の化合物;2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル、LEVITRA(登録商標))、これは、1−[[3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ[5,1−f]−アス−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−エチルピペラジン(即ち、公開国際出願WO 99/24433の実施例20、19、337及び336の化合物)としても知られる;公開国際出願WO 93/07124の実施例11の化合物(EISAI);Rotella D.P., J.Med.Chem., 2000, 43, 1257からの化合物3及び14;4−(4−クロロベンジル)アミノ−6,7,8−トリメトキシキナゾリン;N−[[3−(4,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−1−メチル 2−ピロリジンプロパンアミド[”DA-8159”(WO 00/27848の実施例68)];並びに7,8−ジヒドロ−8−オキソ−6−[2−プロポキシフェニル]−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン及び1−[3−[1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル]−4−プロポキシフェニル]カルボキサミド。
(v)4−ブロモ−5−(ピリジルメチルアミノ)−6−[3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ]−3(2H)ピリダジノン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソル−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キノゾリニル]−4−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩;(+)−シス−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル−5−メチル−シクロペンタ−4,5−イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;フラジオシリン;シス−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシレート;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシレート;4−ブロモ−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニル)プロポキシ)−3−(2H)ピリダジノン;1−メチル−5−(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソル−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩;Pharmapropjects No.4516(Glaxo Wellcome);Pharmapropjects No.5051(Bayer);Pharmapropjects No.5064(Kyowa Hakko ; WO 96/26940参照);Pharmapropjects No.5069(Schering Plough);GF-196960(Glaxo Wellcome);E-8010 及びE-4010(Eisai);Bay-38-3045 & 38-9456(Bayer);FR229934 及びFR226807(Fujisawa);並びにSch-51866.
公開特許出願と刊行物論文の内容、及び特に、特許請求の範囲の療法的に有効な化合物の一般式と、これらに例示された化合物は、それらへの言及によって、それらの全体で本明細書に援用される。
本発明の化合物は、NOドナーと組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の他の態様では、月経困難症の治療に同時に、別々に又は連続的に用いるための組み合わせ製剤として、V1AアンタゴニストとNOドナーを含有する薬剤生成物を提供する。
(i)イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラポプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸(tiaprofenic acid)、フルプロフェン、バクロキシン酸(bucloxic acid)、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサル、スドキシカム、エトドラク、ピプロフェン、サリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム(choline magnesium trisalicylate)、サリチレート、ベノリレート、フェンチアザク、クロピナク、フェプラゾン、イソキシカム 及び2−フルオロ−a−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−酢酸、4−(ニトロオキシ)ブチルエステル(Wenk et al.,Europ.J.Pharmacol.453:319-324(2002)参照)。
(ii)メロキシカム(CAS登録番号71125-38-7;米国特許No.4,233,299に記載)又はその製薬的に受容される塩若しくはプロドラッグ;
(iii)米国特許No.6,271,253に記載の置換ベンゾピラン誘導体。国際公開No. WO 98/47890 及びWO 00/23433と共に、米国特許No.6,034,256及び6,077,850に記載のベンゾピラン誘導体も。
(iv)米国特許No.6,077,850及び米国特許No.6,034,256に記載のクロメンCOX2選択的阻害剤;
(v)国際特許出願公開No.WO 95/30656、WO 95/30652、WO 96/38418及びWO 96/38442に記載の化合物と、ヨーロッパ特許出願公開No.799823に記載の化合物、並びにこれらの
製薬的に受容される誘導体
(vi)セレコキシブ(米国特許No.5,466,823)、バルデコキシブ(米国特許No.5,633,272)、デラコキシブ(米国特許No.5,521,207)、ロフェコキシブ(米国特許No.5,474,995)、エトリコキシブ(国際特許出願公開No.98/03484)、JTE-522(日本特許出願公開No.9052882)又はこれらの製薬的に受容される塩若しくはプロドラッグ;
(vii)パレコキシブ(米国特許No.5,932,598に記載)、これは、三環式Cox−2選択的阻害剤バルデコキシブ(米国特許No.5,633,272に記載)、特にナトリウム・パレコキシブの療法的に有効なプロドラッグである;
(viii)ABT-963(国際特許出願公開No.WO 00/24719に記載);
(ix)ニメスリド(米国特許No.3,840,597に記載)、フロスリド(J.Carter,Exp. Opin. Ther. Patents,8(1), 21-29(1997)中で考察)、NS-398(米国特許No.4,885,367に開示)、SD8381(米国特許No.6,034,256に記載)、BMS-347070(米国特許No.6,180,651に記載)、S-2474(ヨーロッパ特許出願No.595546に記載)及びMK-966(米国特許No.5,968,974に記載)。
(x)下記特許及びと特許出願に記載された化合物とそれらの製薬的に受容される誘導体:米国特許No.6,395,724、米国特許No.6,077,868、米国特許No.5,994,381、米国特許No.6,362,209、米国特許No.6,080,876、米国特許No.6,133,292、米国特許No.6,369,275、米国特許No.6,127,545、米国特許No.6,130,334、米国特許No.6,204,387、米国特許No.6,071,936、米国特許No.6,001,843、米国特許No.6,040,450、国際特許出願公開No.WO 96/03392、国際特許出願公開No.WO 96/24585、米国特許No.6,340,694、米国特許No.6,376,519、米国特許No.6,153,787、米国特許No.6,046,217、米国特許No.6,329,421、米国特許No.6,239,137、米国特許No.6,136,831、米国特許No.6,297,282、米国特許No.6,239,173、米国特許No.6,303,628、米国特許No.6,310,079、米国特許No.6,300,363、米国特許No.6,077,869、米国特許No.6,140,515、米国特許No.5,994,379、米国特許No.6,028,202、米国特許No.6,040,320、米国特許No.6,083,969、米国特許No.6,306,890、米国特許No.6,307,047、米国特許No.6,004,948、米国特許No.6,169,188、米国特許No.6,020,343、米国特許No.5,981,576、米国特許No.6,222,048、米国特許No.6,057,319、米国特許No.6,046,236、米国特許No.6,002,014、米国特許No.5,945,539、米国特許No.6,359,182、国際特許出願公開No.WO 97/13755、国際特許出願公開No.WO 96/25928、国際特許出願公開No.WO 96/374679、国際特許出願公開No.WO 95/15316、国際特許出願公開No.WO 95/15315、国際特許出願公開No.WO 96/03385、国際特許出願公開No.WO 95/00501、国際特許出願公開No.WO 94/15932、国際特許出願公開No.WO 95/00501、国際特許出願公開No.WO 94/27980、国際特許出願公開No.WO 96/25405、国際特許出願公開No.WO 96/03388、国際特許出願公開No.WO 96/03387、米国特許No.5,344,991、国際特許出願公開No.WO 95/00501、国際特許出願公開No.WO 96/16934、国際特許出願公開No.WO 96/03392、国際特許出願公開No.WO 96/09304、国際特許出願公開No.WO 98/47890、及び国際特許出願公開No.WO 00/24719。
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、いずれの場合も、提案した構造に一致した。主要ピークの記号表示に慣用的な略号を用いて、特徴的な化学シフト(δ)をテトラメチルシランからダウンフィールドのppmで記載する:例えば、s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、幅広い。質量スペクトル(m/z)は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)又は大気圧化学イオン化(APCI)のいずれかを用いて、記録した。一般的な溶媒に対して、下記略号が用いられている:CDCl3、デューテロクロロホルム;D6−DMSO、デューテロジメチルスルホキシド;CD3OD、デューテロメタノール;THF、テトラヒドロフラン。「アンモニア」は、0.88の比重を有する水中アンモニアの濃縮溶液を意味する。薄層クロマトグラフィー(TLC)を用いた場合には、シリカゲル60 F254プレートを用いたシリカゲルTLCを意味する、Rfは、TLCプレート上で溶媒先端が移動した距離によって除した、化合物が移動した距離である。マイクロ波放射線を用いる場合には、2つのマイクロ波はEmrys CreatorとEmrys Liberatorであり、これらは両方とも、Personal Chemistry Ltdによって提供されたものである。電力範囲は、2.45GHzにおいて15〜300Wである。実際の供給電力は、一定温度を維持するために、反応の経過中に変動する。
LRMS m/z APCI- 318 [M-H]-
製造例8:4−(5−クロロメチル−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−メチルイミダゾール(120ml)中の製造例170のヒドラジド(132.3g,375mmol)の懸濁液に、ジクロロメタン(500ml)を加えて、得られた溶液を氷/アセトン浴中で冷却した。反応温度を0℃未満に維持するために、無水トリフル酸(triflic anhydride)(92ml,561mmol)を2.5時間にわたって滴加した。添加が終了したならば、反応をさらに20分間撹拌した。次に、2M塩酸(350ml)の添加によって、これをクエンチした。相を分離して、水層をジクロロメタン(200ml)で抽出した。一緒にした有機溶液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離剤としてジクロロメタンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を粘稠な油状物として得た。
N−メチルイミダゾール(4.66g,56.75mmol)とジクロロメタン(20ml)を、製造例170からのビスアシル・ヒドラジド(5.00g,14.19mmol)に加え、得られた溶液を−20℃に冷却した。温度を0℃未満に維持しながら、無水トリフルオロメタンスルホン酸(6.00g,21.28mmol)を加えた。添加の終了時に、反応を周囲温度までに温度上昇させ、15時間撹拌した。反応をH2O(10ml)でクエンチし、相を分離し、水層をジクロロメタン(10ml)で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ジクロロメタンを蒸発させて、真空下でトルエンと交換して、中間体オキサジアゾールのトルエン溶液(〜20ml量)を得た。該トルエン溶液に、4−クロロアニリン(1.90g,14.90mmol)を加え、続いて、トリフルオロ酢酸(0.81g,7.09mmol)を加えて、反応を85℃において5.5時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却して、1.8Nアンモニア水溶液(14ml)と共に5分間撹拌した。相を分離し、有機相をtert−ブチルメチルエステル(20ml)で希釈してから、15時間撹拌した。得られた固体沈殿を濾過によって回収し、tert−ブチルメチルエーテル(2x5ml)で洗浄して、標題化合物をベージュ色固体(2.72g)として得た。
LCMS: m/z ES+ 268[MNa]+
製造例27:tert−ブチル 3−(ヒドラジノカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
LCMS: m/z APCI- 353[M-H]-
製造例35:エチル・1−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}ピペリジン−4−カルボキシレート
LCMS: m/z APCI+ 370[MH]+
製造例39:エチル・1−{[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}−4−メチルピペリジン−4−カルボキシレート
有機溶液を水で洗浄し(3x)、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
LCMS: m/z APCI+ 292[MH]+
製造例66:1−(3−クロロベンゾイル)−4−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)ピペリジン
以下に示す、次の一般構造式:
製造例75:1−(3−クロロベンゾイル)−4−[5−(1H−ピラゾル−1−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]ピペリジン
以下に示す一般式:
B=反応を還流下で18時間撹拌した。
C=ヒドラジド1当量を用いた。
LCMS: m/z APCI+ 363[MH]+
製造例95:tert−ブチル・4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート
以下に示す一般式:
B=トリフルオロ酢酸1当量を用いた。
製造例102:tert−ブチル・2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]モルホリン−4−カルボキシレート
LCMS: m/z APCI+ 393[MH]+
製造例103:tert−ブチル・3−[4−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
製造例117:tert−ブチル・4−[4−(4−クロロフェニル)−5−({[(メチルチオ)カルボノチオイル]オキシ}メチル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
製造例138〜141:
製造例142:4−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]ピペリジン
LCMS: m/z APCI+ 361[MH]+
製造例155:4−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]ベンゾニトリル
Journal fuer Praktische Chemie, 1994: 336(8): 678-85)(3.0g,16.2mmol)との懸濁液に、トリフルオロ酢酸(600μl,8.1mmol)を加え、反応を還流温度において22時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル(300ml)と20%0.88アンモニア水溶液(120ml)とに分配して、次に、層を分離した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、エーテルと最少量の酢酸エチルと共に磨砕して、標題化合物を白色結晶質固体(2.82g)として得た。
LCMS: m/z APCI+ 362[MH]+
製造例170:tert−ブチル・4−{[2−(2H−1,2,3−トリアゾル−2−イルアセチル)ヒドラジノ]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシレート
カルボン酸、ZCO2Hを、ジメチルアセトアミド(無水)プラス3.75%トリエチルアミン中に0.2M濃度で溶解した。
HBTUを、DMA(無水)中に0.2M濃度で溶解した。
(必要な場合には、温水浴(温度<40℃)中でのN.B.Gentle音波処理を用いて、モノマーを溶解した。)
実験方法:
反応規模は、穴当り20〜30μMであった(実験の詳細は、20μM反応に関して示す、したがって、規模は、この範囲内で調節することができる)。反応は、ポリプロピレン96穴プレート中で行なった。
(a)アミン溶液(0.1ml,20μM,1当量)を穴に加えた;
(b)カルボン酸溶液(0.15ml,30μM,1.5当量)を穴に加えた;
(c)HBTU溶液(0.15ml,30μM,1.5当量)を各穴に加えた;
(d)ポリプロピレン96穴プレートを、PTFE and Rubberガスケットでシールして、1対の金属プレートの間にクランプした。
(e)該プレートをオーブン内で60℃において6時間加熱してから、オーブン内で一晩冷却させた。
(f)冷却したときに、プレートをクランプから外して、Genevacに入れて、溶媒を除去した。
(g)サンプルをDMSO/水(9:1)(500μl)中に再溶解して、いずれの粒状物質も、濾過によって除去した。
(h)精製は、RP-HPLCによって行なった。
カラム:Phenomenex Luna C18, 10um, 150x10mm id
温度:周囲
溶離剤A:水中0.05%ジエチルアミン
溶離剤B:アセトニトリル
サンプルを溶解した溶媒:水中90%ジメチルスルホキシド
サンプルは、550μlの注入量でGilson Autosamplerを用いて、負荷した。
コレクター:225nmに設定
デュアル感度:200
ピーク感度:80
ピーク幅:0.3分間
HPLC分析条件と質量スペクトル詳細:
カラム:Phenomenex Luna C18, 5um, 30x4.6mm id
溶離剤A:水中0.05%ジエチルアミン
溶離剤B:アセトニトリル
サンプルを溶解した溶媒:水中90%ジメチルスルホキシド
サンプルは、5μlの注入量でGilson Quad Zを用いて、負荷した。
Waters 2488 二波長検出器
UV1(nm):225
UV2(nm):255
ELSD:PolymerLabs, 温度:75℃、ガス流量:1.2バール
質量分析計
Waters ZQ 2000 4 way MUX
ES+ Cone電圧:26V キャピラリー:3.85kv
ES- Cone電圧:−30V キャピラリー:−3.00kv
脱溶媒和ガス(desolvation gas):800 l/分
ソース温度(source temp.):300℃
走査範囲:160〜1000Da
ジクロロメタン(25ml)中の製造例12bからのビス塩(4.89g,7.12mmol)のスラリーに、トリエチルアミン(3.2ml,23.0mmol)を加えて、淡黄色溶液を得た。この溶液を氷浴中で冷却してから、塩化3,5−ジフルオロベンゾイル(0.95ml,8.09mmol)を加えた。反応を30分間撹拌してから、水(20ml)を加えた。さらに20分間撹拌した後に、相を分離し、有機相を、クエン酸水溶液、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び半飽和ブラインで、連続的に洗浄した。次に、この透明なジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、白色フォームを得た。酢酸エチルからの再結晶によって、実施例165aに述べたとおりに製造した物質と同じである、標題化合物を白色固体(2.69g)として得た。
B=N−エチルジイソプロピルアミンの代わりに、ポリマー担持N−エチルジイソプロピルアミン10当量を用いた。
B=トリエチルアミンの代わりに、N−メチルモルホリン2当量を用いた。
C=トリエチルアミンの代わりに、N−メチルモルホリン3当量を用いた。
B=反応は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物とトリエチルアミンとの不在下で行なわれた。
B=4−ジフルオロメチル安息香酸を用いた。これは、Tetrahedron 31: 1977:391-401に従って製造することができる。
C=生成物をさらに、イソプロピルアルコールから再結晶させた、また、N−メチルモルホリン2.8当量を用いた。
B=5−ブロモ−2−メトキシニコチン酸を用いた;EP 306251, preparation 1 参照。
C=5−メチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を用いた、J.Chem.Soc. 1948: 1969 参照。
D=3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)プロパン酸を用いた、J.Med.Chem.83:26(2):243 参照。
E=1−エチルピペリジン−2−カルボン酸を用いた、Journal of Inorganic and Nuclear medicine:1978:40(6):1103-6 参照。
F=3−[(ピリミジン−2−イルチオ)メチル]安息香酸を用いた、J.Indian Chem. Soc. (97):74(7):575 参照。
G=4−[(ピリジン−2−イルチオ)メチル]安息香酸を用いた、US 4325959, example 2 参照。
H=6−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボン酸を用いた、J. O. C. 2000: 65(20):6777 参照。
I=5−オキソ−1−プロピルピロリジン−3−カルボン酸を用いた、WO 200202614参照。
J=5−プロピルイソオキサゾール−4−カルボン酸を用いた、J. Het. Chem.1991: 28 (2) 453参照。
B=ポリマー担持N−エチルジイソプロピルアミンの代わりに、N−メチルモルホリン2当量を用いた。
特定化合物の実施例を下記に示す。
Claims (23)
- 式(1):
上記式中、
Xは、−[CH2]a−R又は−[CH2]a−O−[CH2]b−Rを表す;aは、0〜6から選択される数を表し;bは0〜6から選択される数を表す;Rは、H、CF3若しくはHetを表し;Hetは、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含み、場合によっては、Wから独立的に選択される1個以上の基で置換される、5員若しくは6員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表す;
Yは、−[O]c−[CH2]d−R1から独立的に選択される1個以上の置換基を表し、出現毎に同じ若しくは異なるものであることができ、cは、出現毎に独立的に0若しくは1から選択される数を表し;dは、出現毎に独立的に0〜6から選択される数を表し;R1は、出現毎に独立的にH、ハロ、CF3、CN若しくはHet1を表し;Het1は、出現毎に独立的に、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含む、5員若しくは6員不飽和複素環を表す;
Vは、直接結合又は−O−を表す;
環Aは、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含む、5員〜7員飽和複素環を表す;或いは、環Aは、フェニレン基を表す;環Aは、場合によっては、C1−C6アルキル、フェニル又はヒドロキシから選択される1つ以上の基によって置換される;
Qは、直接結合又は−N(R2)−を表し;R2は、水素若しくはC1−C6アルキルを表す;
Zは、−[O]e−[CH2]f−R3、フェニル環(場合によっては、ベンゼン環若しくはHet2に縮合し、全体としての基は、場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される)、又はHet3(場合によっては、ベンゼン環若しくはHet4に縮合し、全体としての基は、場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される)を表す;R3は、C1−C6アルキル(場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される)、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、フェニル(場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される)、Het5又はNR4R5を表す;eは、0若しくは1から選択される数を表し;fは、0〜6から選択される数を表す;Het2とHet5は、独立的に、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含む、5員若しくは6員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される;Het3は、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含む、4員〜6員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される;Het4は、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含む、6員芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される;R4とR5は、独立的に、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシ、C3−C8シクロアルキル(場合によっては、C3−C8シクロアルキルに縮合する)、又はHet6を表す;R4とR5は、場合によっては、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシ、C3−C8シクロアルキル(場合によっては、C3−C8シクロアルキルに縮合する)、又はフェニルから選択される1つ以上の基によって独立的に置換される;Het6は、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含む、5員若しくは6員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、Wから独立的に選択される1つ以上の基によって置換される;
Wは、出現毎に独立的に、ハロ、[O]gR6、SO2R6、SR6、SO2NR6R7、[O]h[CH2]iCF3、[O]jCHF2、フェニル(場合によっては、ハロ、C1−C6アルキル若しくはC1−C6アルキルオキシによって置換される)、CN、フェノキシ(場合によっては、ハロによって置換される)、OH、ベンジル、NR6R7、NCOR6、ベンジルオキシ、オキソ、CONHR6、NSO2R6R7、COR6、C1−C6アルキレン−NCOR7、Het7を表す;R6は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル若しくはC1−C6アルキレン−O−C1−C6アルキルを表す;R7は、水素若しくはC1−C6アルキルを表す;iは、0〜6から選択される数を表し;hは、0若しくは1から選択される数を表し;gは、0若しくは1から選択される数を表し;jは、0若しくは1から選択される数を表す;Het7は、(a)窒素原子1〜4個、(b)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個、又は(c)酸素原子1個若しくは硫黄原子1個と窒素原子1個若しくは2個を含む、5員若しくは6員の飽和、部分的飽和若しくは芳香族複素環を表し、これは、場合によっては、R6及び/又はR7及び/又はオキソ基によって置換される。 - Xが、−[CH2]a−Rを表す、請求項1記載の化合物。
- Rが、Hetを表す、請求項2記載の化合物。
- Yが、ハロを表す、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- Vが、直接結合を表す、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- Qが、直接結合を表す、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- Aが、6員環を表す、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- Zが、フェニルを表す、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- Zが、ハロによって置換される、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- 下記から選択される、請求項1記載の化合物、
(3−クロロ−フェニル)−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(4−クロロ−フェニル)−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−メタノン;
{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−(3−フルオロ−フェニル)−メタノン;
{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−メタノン;
(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−(4−ジフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾル−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−(1H−インダゾル−3−イル)−メタノン;
及びこれらの製薬的に受容される誘導体。 - 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の、薬剤としての使用。
- V1aアンタゴニストが適応される障害を治療するための、ヒトを含めた哺乳動物の治療方法であって、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
- 不安、心血管系疾患(狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を包含する)、月経困難症(原発性と続発性)、子宮内膜症、嘔吐(乗り物酔いを包含する)、子宮内発育遅延、炎症(リウマチ様関節炎を包含する)、中間痛覚、プレクランプシア、早漏、早産(早期分娩)又はレイノー病を治療するための、ヒトを含めた哺乳動物の治療方法であって、このような疾患に罹患した患者に、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
- 該障害が、月経困難症(原発性と続発性)である、請求項12又は請求項13に記載の治療方法。
- V1a受容体アンタゴニストが適応される障害の治療用薬剤の製造への、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の使用。
- 不安、心血管系疾患(狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を包含する)、月経困難症(原発性と続発性)、子宮内膜症、嘔吐(乗り物酔いを包含する)、子宮内発育遅延、炎症(リウマチ様関節炎を包含する)、ミットルシュメルチズ、プレクランプシア、早漏、早産(早期分娩)又はレイノー病の治療用薬剤の製造への、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の使用。
- 該障害が、月経困難症(原発性と続発性)である、請求項15又は請求項16に記載の使用。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物を、製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤学的製剤。
- (A)請求項1〜10のいずれかに記載の化合物と;(B)他の薬理学的有効成分との組み合わせ。
- (B)が、経口避妊薬、PDEV阻害剤、COX阻害剤、NOドナー又はL−アルギニンである、請求項19記載の組み合わせ。
- 月経困難症の治療における同時、連続的又は別々の投与による併用療法用薬剤の製造のための、請求項19又は請求項20に記載の組み合わせの使用。
- 月経困難症の治療方法であって、このような治療を必要とする対象に、共に有効である、請求項19又は請求項20記載の(A)と(B)の量の組み合わせを投与することを含む方法。
- 月経困難症(原発性と続発性)の治療に同時に、別々に又は連続的に使用するための複合製剤としての、請求項19又は請求項20記載の(A)と(B)の組み合わせを含有する薬剤生成物。
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