TWI287541B - Compounds useful in therapy - Google Patents

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TWI287541B TW093139507A TW93139507A TWI287541B TW I287541 B TWI287541 B TW I287541B TW 093139507 A TW093139507 A TW 093139507A TW 93139507 A TW93139507 A TW 93139507A TW I287541 B TWI287541 B TW I287541B
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Description

1287541 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關三唑衍生物和有關製備該等衍生物之方 法，在該等衍生物之製備中所使用的中間物，包含該等衍 生物之組成物和該等衍生物之用途。 本發明的三唑衍生物爲增壓素拮抗劑。特別是他們爲 V 1 a受體之拮抗劑且具有許多的治療應用，特別是痛經（ 原發性和繼發性）之治療。 【先前技術】 月經失調領域中有高不符合的需求和一般估計高至 90%所有行經中的女人受到某些程度的影環。高至42%女 人由於經痛錯過工作或其他活動，和結果估計在美國損失 一年 6 0 0 百萬工作小時{Coco， A. S.( 1 999).Primary dysmenorrhoea. [Review] [3 0 refs]. American Family
Physician，60，489-96·} o 下腹部痛經由子宮肌過度活動和減少之子宮血流引起 。這些病理生理之改變造成延伸至背和腿的腹痛。此可能 造成女.人感覺噁心、頭疼和罹患不眠症。這情況叫做痛經 且可分類爲原發性或繼發性痛經。 當沒有引起確定情況的異常時診斷爲.原發性痛經。 此影響高至 50% 女性人口 {Coco，A.S.( 1 999).Primary dysmenorrhoea.[Review] [30 refs] .American Family
Phy sician，60,489-96. ; Schroeder，B.& S anf i 1 ipp o ? J. S .( 1287541
1999).Dysmenorrhoea and pelvic pain in adolescents. [Review] [78 refs]. Pediatric Clinics of North America, 4 6，5 5 5 - 7 1 }。在基本婦科疾病之情況，例如子宮內膜異位 、骨盆發炎疾病（P ID)、類纖維瘤或癌、將診斷爲繼發性 痛經。僅約2 5 %罹患痛經之女人被診斷爲繼發性痛經。痛 經可與月經過多同發生，其<解釋婦科門診病人部門的治療 安排之約1 2 %。 現在，罹患原發性痛經之女人以非類固醇類抗發炎藥 (N SAID)或口服避孕藥九治療。在繼發性痛經之情形可接 受手術以矯正基本婦科疾病。 .. 罹患痛經之女人具有大於相同月經週期之健康女人所 觀察到的循環增壓素含量。增壓素在子宮的增壓素受體的 藥理作用之抑制可預防痛經。 本發明之化合物因此可能可使用於治療廣泛範圍的疾 病，特別是攻擊行爲、阿滋海默症、神經性厭食症、焦慮 、焦慮症、氣喘、動脈硬化、自閉症、心臟血管疾病（包 括心絞痛、動脈硬化、高血壓、心臟衰竭、水腫.、血鈉過 高）、白內障、中央神經系統疾病、腦血管缺血、肝硬化 、認知障礙、庫欣氏病、抑鬱症、糖尿病、痛經（原發性 和繼發性）、嘔吐（包括動暈症）、子宮內膜異位、胃腸疾 病、青光眼、婦科疾病、心臟疾病、子宮內生長遲延、發 炎（包括類風濕性關節炎）、缺血、缺血性心臟病、肺腫瘤 、排尿障礙、月經間痛、贅瘤、腎毒性、非胰島素依賴性 糖尿病、肥胖、強迫性官能症、高眼壓症、子癇前症、早 -8 -
洩、早產（早產陣痛（preterm))、肺疾病、雷諾病、腎臟 疾病、腎臟衰竭、男性或女性性功能障礙、敗血性休克 、睡眠障礙、脊髓傷害、血栓形成、泌尿生殖道感染或 尿石病。 特別感興趣的是下列疾病或失調： 焦慮、心臟血管疾病（包括心絞痛、動脈硬化、高 血壓、心臟衰竭、水腫、血鈉過高）、痛經（原發性和繼 發性）、子宮內膜異位、嘔吐（包括動暈症）、子宮內生 長遲延、發炎（包括類風濕性關節炎）、月經間痛、子癇 前症、早拽、早產（preterm)陣痛和雷諾病。 本發明之化合物，和他們的醫藥上可接受的鹽和溶 劑合物，具有他們是V 1 a受體選擇性抑制劑（和所以可 能具有已經減少之副作用）、與先前技藝之化合物比較 ，他們可能具有更迅速的作用開始、他們可能更有效、 他們可能作用更長，他們可能具較大的生物利用率或他 們具有其他更令人想要的性質之優點。 【發明內容】 根據本發明，提供一種式（I)之化合物，
z Q Y (I) (4) (4)1287541 或其醫藥上可接受的衍生物，其中： X 表示-[CH2]a-R 或-[CH2]a-0-[CH2]b-R ; a表示選自從〇至6的數目； b表示選自從〇至6的數目； R 表示 Η、CF3 或 Het ；
Het表示5-或6-員飽和、部份飽和或芳香族雜環，其 包含（a)l到4個氮原子，（b)l個氧原子或1個硫原子，或 (c)l個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子，任意地經一 或多個獨立地選自W之基取代； Y表示一或多個獨立地選自-[Oh-tCH^d-R1之取代基 ，其在各發生中可爲相同或不同； c在各發生中獨立地表示選自從〇或1的數目 ； d在各發生中獨立地表示選自從〇到6的數目； R1在各發生中獨立地表示H、鹵基、CF3、CN或Het1 »
Het1在各發生中獨立地表示5-或6_員不飽和雜環，包 含U)1到4個氮原子，（b)l個氧原子或1個硫原子，或（c)l 個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子； V表示直接鍵結或-〇·; 環A表示5-到7-員飽和雜環，包含（a)i到4個氮原子 ’（b)l個氧原子或1個硫原子，或（c)1個氧原子或1個硫原 子和1或2個氮原子，或其表示伸苯基；環a任意地經一 或多個選自烷基、苯基或羥基之基取代； Q表示直接鍵結或-N(R2)-; 1287541
R2表示氫或Cl -6烷基； Z表示-[〇]e-[CH2]f-R3，苯基環（任意地稠合至苯環或 Het2，和基團整體上任意地經一或多個獨立地選自 W之 基取代），或Het3(任意地稠合至苯環或Het4，和基團整體 上任意地經一或多個獨立地選自W之基取代）；
R3表示Cb6烷基（任意地經一或多個獨立地選自w之 基取代）、環院基、C3-6環嫌基、苯基（任意地經一^或 多個獨立地選自W之基取代）、Het5或NR4R5 ; e表示選自從0或1的數目； f表示選自從0到6的數目；
Het2和Het5獨立地表示5-或6·員飽和、部份飽和或芳 香族雜環，包含（a) 1到4個氮原子，（b)l個氧原子或1個硫 原子，或（c)l個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子，任 意地經一或多個選自W之基取代；
Het3表不4到6 -員飽和、部份飽和或芳香族雜環，包 含（a)l到4個氮原子，（b)l個氧原子或1個硫原子，或（cn 個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子，任意地經一或多 個選自W之基取代；
Het4表示6-員芳香族雜環，包含（a) 1到4個氮原子， (b)l個氧原子或1個硫原子，或（c)l個氧原子或1個硫原子 和1或2個氮原子，任意地經一或多個選自W之基取代； R4和R5獨立地表示氫、Cu烷基、Cu烷氧基、 環烷基（任意地稠合至C3_8環烷基）或Het6; R4和R5任意獨立地經多個選自C】·6烷基、C,.6烷氧基 -11 - (6) (6)1287541 、Cu環烷基（任意地稠合至C3.8環烷基），或苯基之一取 代；
Het6表示5-或6-員飽和、部份飽和或芳香族雜環，包 含（a)l到4個氮原子，（b)l個氧原子或1個硫原子，或（c)i 個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子，任意地經一或多 個選自W之基取代； W在各發生中獨立地表示鹵基、[0]gR6、S〇2R6、SR6 、S02NR6R7、[〇]h[CH2]iCF3、[〇]jCHF2、苯基（任意地經 鹵基、Ci-6烷基或C^6烷氧基取代）、CN、苯氧基（任意地 經鹵基取代）、0H、苯甲基、NR6R7、NCOR6、苯甲氧基 、酮基、CONHR6、NS02R6R7、COR6、Ci-6 伸烷基-NCOR7 、Het7 ; R6表示氫、Cu烷基、C3.6環烷基、c3-6環烯基或Cw 伸院基-0 - C Ϊ . 6院基； R7表示氫或c!.6烷基； i表示選自從〇至6的數目 h表示選自0或1的數目； g表示選自〇或1的數目； j表示選自〇或1的數目；
Het7表示5-或6-員飽和、部份飽和或芳香族雜環，包 含（a)l到4個氮原子，（b)l個氧原子或1個硫原子，或（c)l 個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子，任意地經R6及/或 R7及/或酮基取代。 在替代性具體實施例中提供式（Γ)之化合物： (7) (7)1287541
或其醫藥上可接受的衍生物，其中： X 表示-[CH2]a-R 或-[CH^a-O — tCHUb-R ; a表示選自從〇至6的數目； b表示選自從〇至6的數目； R 表示 Η、CF3或 Het ;
Het表示5-或6-員雜環，包含（a)i到4個氮原子，（b)l 個氧原子或1個硫原子，或（c)l個氧原子或1個硫原子和1 或2個氮原子； y 表示-[GMc-tcn^d-R1 ; Y’表示-[Oh-tCH^d-R1 ; C和C’獨立地表示選自從〇或1的數目 ； d和d’獨立地表示選自從0到6的數目； R1和R1’獨立地表示Η、鹵基、CF3或Het1 ；
Het1表示5-或6-員不飽和雜環，包含（a)l到4個氮原子 ’ (b)l個氧原子或1個硫原子，或（c)l個氧原子或1個硫原 子和1或2個氮原子·， 環A表示包含至少一個氮原子之5-或6-員飽和雜環； Z表示-[0]e-[CH2]f-R2，苯基環（任意地稠合至苯基環 或5-或6_員飽和、部份不飽和環或芳香族雜環，及/或任意 -13 - (8) (8)1287541 地經一或多個獨立地選自 W之基取代），或6-員芳香族雜 環（任意地稠合至苯基環或6 -員芳香族雜環，及/或任意地 經一或多個獨立地選自W之基取代）； R2表示（：1.6院基或匚3-6環院基； e表示選自〇或1的數目； f表示選自從〇至6的數目； _ w 表示鹵基、[〇]gR3、S02R3、SR3、S02NR3R4、 [OhtCHjiCFs、OCHF2、苯基、CN、苯氧基（任意地經鹵 基取代）、OH、苯甲基、NCOR3、苯甲氧基、氧基、 CONHR3、NS02R3R4、COR3、C"伸烷基-NCOR3、Het2 ; R3表示氫、Ci.6烷基、c3-6環烷基或Cu伸烷基-O-Cw 院基： R4表示氫或烷基； i表示選自從〇到6的數目； h表示選自從0或1的數目； g表示選自從〇或1的數目； H et2表示5-或6-員飽和、部份不飽和或芳香族雜環基 ’包含（a) 1到4個氮原子，（b) l個氧原子或i個硫原子，或 (〇1個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子，雜環基任意 地經R3及/或R4及/或酮基取代。 在上述定義中，鹵基表示氟基、氯基、溴基或碘基。 烷基、伸烷基和烷氧基，包含所要碳原子的數目，可 爲直鏈鏈或支鏈。垸基的例子包括甲基、乙基、n _丙基、 i·丙基、η-丁基、i-丁基、二級-丁基和t_ 丁基。烷氧基的 -14 - 1287541
例子包括甲氧基、-乙氧基、η -丙氧基、i -丙氧基、η· 丁氧 基、i-丁氧基、二級·丁氧基和t-丁氧基。伸烷基的例子包 括亞甲基、1，1 -伸乙基、1，2 -伸乙基、1，1 -伸丙基、1，2 -伸 丙基、1，3-伸丙基和2,2-伸丙基。Het表示雜環基，例子 包括四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、 四氫噻喃基、哌啶基、1，4-二噁烷基、1，4-氧硫氧環己基 (Oxathianyl)、嗎福啉基、.1，4-二噻烷基（dithianyl)、哌哄 基、1,4-氮雜噻院基（azathianyl)、3,4-二氫基·2Η -呢喃基 、5,6-二氫基-2Η-哌喃基、2Η-哌喃基、1，2,3,4-四氫吡啶 基、1,2,5，6-四氫吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡 唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、 1，2,3-三唑基、1，3,4·三唑基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧 雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、 卜硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑 基、1-硫雜-3，4·二唑基、四唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶 基和吡畊基。 較佳化合物爲其中X表示CH2OCH3者。更佳爲其中 X表示-[CH2]aR之化合物。 較佳化合物爲其中a表示選自從0到5的數目者。更佳 爲其中a表示選自從0到4的數目之化合物。仍更佳爲其中 a表示選自從〇到3的數目之化合物。仍更佳爲其中a表示 選自從〇到2的數目之化合物。最佳爲其中a表示選自1的 數目之化合物。 較佳化合物爲其中R表示Η者。更佳化合物爲R表 -15- (10) (10)1287541 示Het者。仍更佳爲其中R表示三唑基之化合物。 較佳化合物爲其中Y表.示一或二個取代基者。更佳 化合物爲其中Y表示單一取代基者。 較佳化合物爲其中Y表示鹵基者。更佳化合物爲其 中Y表示氯及/或氟者。 較佳化合物爲其中 V表示直接鍵結者。較佳化合物 爲其中Q爲直接鍵結者。更佳化合物爲其中V和Q都表 示直接鍵結者。 較佳化合物爲其中環A包含2個氮原子者。更佳化合 物爲其中環A包含1個氮原子者。 較佳化合物爲其中環A表示5-員環者。更佳化合物爲 其中環A表示6-員環者。仍更佳化合物爲其中環A表示 伸哌啶基者。 較佳化合物爲其中環A經由氮原子連接到V者。更 佳化合物爲其中環A經由氮原子連接到Q者。較佳化合 物爲其中環A經由氮原子連接到Q和V者。 較佳化合物爲其中Z表示Het3者。Het3可表示選自ti引 唑基、吲哚基、茚基、吡唑基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基 、吡咯基、噻唑基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、喹啉基、 苯並噁哄基、異噁唑基、咪唑基、呋喃基、苯並呋喃基、 哮啉基、嗎福啉基、晛烯基、或其衍生物的任意地經取代 之基。更佳化合物爲其中Z表示苯基者。 較佳化合物其中Z經單或二取代者。更佳化合物其中 Z經單取代者。 -16- (11) (11)1287541 較佳化合物其中Z經三-氟甲基取代者。更佳化合物 其中Z經鹵基取代者。更佳化合物其中Z經氯基及/或氟 基取代者。 根據本發明之特佳化合物爲該等下述實例段所列之化 合物，和其醫藥上可接受的鹽。 特別是： (3-氯基-苯基）-{4-[4-(4-氯基-苯基）-5·[1，2,3]三唑- 2-基甲基- 4Η-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶- l-基}-甲酮； (4-氯基-苯基）-{4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[1，2,3]三唑- 2-基甲基_4Η-[1，2,4]三唑-3-基]-喊啶- l-基}-甲酮； (5 -氯基-2-氣基·苯基）-{4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[1，2,3] 三唑-2-基甲基- 4Η-[1，2,4]三唑-3·基]-哌啶-1-基}-甲酮； {4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[1，2,3]三唑-2-基甲基-411-[1，2,4]·三唑-3-基]-哌啶- l-基}-(3,5·二氟基·苯基）-甲酮； {4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[1，2,3]三唑-2-基甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶-l-基}-(3-氟基-苯基）-甲酮； {4-[4-(4·氯基·苯基）-5·[1,2,3]三唑-2-基甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(2,3-二氟基-苯基）-甲酮； (3-氯基-2-氣基-苯基）-{4-[4-(4·氯基-苯基）-5_[1，2,3] 三唑-2-基甲基- 4Η-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮； (3_氯基-4-氟基·苯基）-{4_[4_(4-氯基-苯基）-5-[1，2,3] 三唑-2-基甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶- l-基}-甲酮； {4-[4-(4·氯基-苯基）-5-[1，2,3]三唑-2-基甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶- l-基}-(4-三氟甲基-·苯基）-甲酮； (12) (12)1287541 {4-[4·(4-氯基-苯基）-5-[1,2,3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3•三氟甲基-苯基）-甲酮； {4-[4·(4-氯基-苯基）-5·[1，2,3]三唑-2-基甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(2-三氟甲基-苯基）-甲酮； (3-氯基-5-氟基-苯基）-{4-[4-(4-氯基·苯基）-5-[1，2,3] 二口坐-2-基甲基- 4Η-[1，2,4]三卩坐-3-基]-口底π定- l- 基}-甲酮； {4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[1，2,3]三唑-2_基甲基-41^ [1，2,4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-二氟甲基-苯基）-甲酮； {4-[4-(4-氯基-苯基）·5·[1，2,3]三唑-2-基甲基-411-[1，2，4 ]三唑-3 -基]-哌啶-1 -基}·( 1 η -吲唑-3 -基）-甲酮； 和其醫藥上接受的衍生物。 根據本發明之式（I)化合物的醫藥上可接受的衍生物 包括式（I)化合物之鹽、溶劑合物、複合物、多形體、前 藥、立體異構物、幾何異構物、互變異構物形式，和同位 素變體。較佳式（I)化合物之醫藥上可接受的衍生物包括 式（I)化合物的鹽、溶劑合物、酯和醯胺。更佳地，式（I). 化合物之醫藥上可接受的衍生物爲鹽和溶劑合物。 式（I)化合物之醫藥上可接受的鹽包括其酸加成和鹼 鹽。 適當的酸加成鹽從酸形成，其形成非毒性的鹽。例子 包括乙酸鹽、門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽 (besylate)、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽 、檸檬酸鹽、edisy late、乙基磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二 酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸 -18 - (13) (13)1287541 鹽、鄰-[4-羥基苯甲醯]苯甲鹽（hibenzate)、鹽酸鹽/氯化 物、溴化氫/溴化物、碘化氫/碘化物、羥乙基磺酸鹽、D-和L-乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸酯、丙二酸鹽、甲 磺澉鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽（naphthylate)、2-萘磺酸鹽 、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳淸酸鹽（OrOtate)、草酸鹽、棕櫚 酸鹽、palmo ate、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、糖酸 鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、D-和L-酒石酸鹽、 甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。 適當的鹼鹽從鹼形成，其形成非毒性的鹽。例子包括 鋁、精胺酸、苄星鹽、鈣、膽素、二乙胺、二乙醇胺鹽 (di01 amine)、甘胺酸、賴胺酸·、鎂、N-甲基葡萄糖胺、乙 醇胺、鉀、鈉、三甲醇胺基甲烷和鋅鹽。 對於適當鹽的綜述，參見Stahl和Wermuth之“藥劑 鹽手冊：性質、選擇和用途”（維斯-VCH，Weinheim，德 國，2002)。式（I)化合物之醫藥上可接受的鹽可藉由混合 (I)之化合物與所要之酸或鹼製備，如適當的話。鹽可從 溶液沈澱出來和藉由過濾收集或可藉由蒸發溶劑回收。在 鹽中的游離程度可從完全地游離變化到幾乎非游離。 本發明的化合物可以非溶劑合和溶劑合的形式存在。 術語‘溶劑合物’使用在本文中用以描述包含本發明的化合 物和化學計量數量之一或多種醫藥上可接受的溶劑分子（ 例如，乙醇）之分子複合物。當該溶劑爲水時，使用術語‘ 水合物’。 包含在本發明範圍中的是複合物例如籠形包合物 -19- (14) (14)1287541 (clathrates)，藥物-基質（h〇st)0含物複合物，其中，對照 於上述的溶劑合物，藥物和基質以化學計量或非化學計量 數量存在。也包括者爲包含二或多種於化學計量或非化學 計量數量之有機及/或無機成分之藥物的複合物。所得複 合物可被游離、部份地游離，或非游離。該等複合物的綜 述，參見 Hal ebl ian 之 J Pharm S ci，64 ( 8 )，1 2 69 - 1 2 8 8 ( 1 975 年 8月）。 以下所有式（I)化合物及其醫藥上可接受之衍生物的 指示包括其鹽、溶劑合物和複合物之指示及其鹽的溶劑合 物和複合物之指示。 本發明之式（I)化合物包括如上述定義的化合物，其 如下述定義之多形體，前藥，，和異構物（包括光，幾何和 互變異構之異構物）和式（I)的同位素素標記之化合物。 如所述，本發明包括如上述定義之式（I)化合物的所 有多形體。 所謂的式（I)化合物之‘前藥’也在本發明的範圍內。因 此某些本身具有很小的或甚至沒有藥理活性之式（I)化合 物的衍生物當投予至身體時，可轉化成具有所要活性的式 (I)之化合物，例如，藉由水解裂解。該等衍生物稱爲‘前 藥’。前藥使用的進一步資訊可發現於‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems,第 14 冊，ACS Symposium Series (T.Higuchi 和 W.StellayftKBioreversible Carriers in Drug Design’，Pergamon Press，1987(Ε·Β Roche 編輯，美國藥劑 協會）。 -20- (15) (15)1287541 根據本發明的前藥可（例如）藉由以某些熟習該技藝者 已知的如例如 H.Bundgaard 描述在“Design of Prodrugs”( Elsevier，1985)之‘前部分的部分取代存在於式（I)化合物 中的適當官能性質。 根據本發明的一些前藥之例子包括： (i)在式（I).之化合物包含羧酸官能性質（-.COOH)之情形 ，其酯，例如，以（Ci-Cs)烷基置換氫； (Π)在式（I)之化合物包含醇官能性質（-0H)之情形，其 醚，例如，以（Ci-Cd烷醯氧基甲基置換氫；和 (iii)在式（I)之化合物包含一級或二級胺官能性質（-NH2或-NHR，其中 R关H)之情形，其醯胺，例如，以（Ci-C10)烷醯基置換一或兩個氫。 根據前述例子和其他前藥類型的例子之置換基的進一 步例子可發現於上述參考文獻中。 最後，某些式（I)之化合物本身可用作其他式（I)化合 物的前藥。 也包含在本發明範圍中的是式（I)化合物的代謝產物 ，當在活體內所形成時。 包含一或多個的不對稱碳原子之式（I)化合物可存在 二或多個立體異構物。在式（I)化合物包含烯基或伸烯基 之情形，幾何順式/反式（或Z/E)異構物是可能的，在化合 物包含例如酮或肟基或包含芳族部分之式（I)化合物可發 生互變異構現象（互變異構現象）。依此單一化合物可顯現 超過一個類型的異構現象。 -21 - (16) (16)1287541 包含在本發明範圍中的是式（I)化合物之所有立體異 構物、幾何異構物和互變異構形式，包括顯示超過一個類 型之異構現象的化合物和其一或多個的混合物。也包括酸 加成或鹼鹽，其中相對離子爲光學活性，例如，D-乳酸鹽 或L·賴胺酸，或消旋，例如，DL·酒石酸鹽或DL-精胺酸 〇 順式/反式異構物可藉由熟習該技藝者己知的習知技 術，例如，色層分析法和分結晶分離。 個別鏡像異構物的製備/單離之習知技術包括從適當 的光學純先質之掌·性合成或使用（例如）掌性HPLC之消旋 物（或鹽或衍生物的消旋物）的解析。 或者，消旋物（或消旋先質）可與適當光學活性化合物 (例如，醇）或，在式（I)化合物包含酸性或鹼部分的情形中 ，酸或鹼例如酒石酸或1 -苯基乙胺反應。所得非鏡像異構 混合物可藉由色層分析法及/或分結晶分離和非鏡像立體 異構物之一或兩個藉由熟習該技藝者已知的方法轉化成對 應純鏡像異構物（等）。 本發明的掌性化合物（和其掌性先質）可使用色層分析 法，典型地HPLC，在不對稱樹脂上具有由烴（典型地庚烷 或己烷）組成的流動相’包含從0到5〇體積％的異丙醇’典 型地從2%到20%，和從〇到5體積％的烷基胺，典型地0.1% 二乙胺以富鏡像異構形式獲得。析出液的濃度提供富混合 物。 立體異構晶團可藉由熟習該技藝者己知的習知技術分 -22- (17) (17)1287541 離-參見，例如，E.L.Eliel之“有機化合物之立體化學”（維 斯，紐約，1 994) 〇 本發明也包括所有醫藥上可接受的同位素-標記之式 (I)化合物，其中一或多個的原子被具有相同原子序，但 原子質量或質量數與天然發生的原子質量或質量數不同之 原子置換。 適合包含在本發明化合物的同位素之例子包括氫的同 位素，例如2H和3H、碳，例如nC、13C和14C，氮，例如 13N和15N，氧，例如15〇，17〇和18〇，磷，例如32p和硫 ，例如35S，氟，例如18F，碘，例如1231和1251，及氯，例 如36Cl〇 某些同位素標記之式（I)化合物，例如該等倂入輻射 同位素者，可使用於藥物及/或受質組織分佈硏究。輻射 同位素氚，也就是，3H，和碳-14，也就是，i4C，鑑於他 們的倂入之容易和檢測之快速方法而特別可使用於此目的 〇 被較重同位素例如氖，也就是，2 Η取代，可提供產 生較大新陳代謝的穩定性之某些治療優點，例如在活體內 半生期增加或減少劑量需求和因此，在某些環境中爲較佳 〇 具有放射同位素之正子，例如1 i、18f、15〇和13Ν之 取代，可使用於檢查受質受體占有度的正子放射特徵 (Pos“ron Emission Top〇graphy)(PET)硏究中。 同位素標記之式⑴化合物通常可藉由熟習該技藝者 (18) (18)1287541 己知的習知技術或類似於該等在.所附實例及製備中所述之 方法使用同位素標記的試劑取代前述所採用之非同位素標 記的試劑而製得。 根據本發明之醫藥上可接受的溶劑合物包括該等其中 結晶的溶劑可被同位素取代，例如〇2〇，d6-丙酮，d6-DMSO 者。 本發明之化合物可使用於治療。因此，本發明的進一· 步觀點爲式（I)化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合 物作爲醫藥之用途。 本發明之化合物顯示作爲V 1 a拮抗劑之活性。特別是 他們可使用於治療許多情況，包括攻擊行爲、阿滋海默症 、神經性厭食症、焦慮、焦慮症、氣喘、動脈硬化、自閉 症、心臟血管疾病（包括心絞痛、動脈硬化、高血壓、心 臟衰竭、水腫、血鈉過高）、白內障、中央神經系統疾病 、腦血管缺血、肝硬化、認知障礙、庫欣氏病、抑鬱症、 糖尿病、痛經（原發性和繼發性）、嘔吐（包括動暈症）、子 宮內膜異位、胃腸疾病、青光眼、婦科疾病、心臟疾病、 子宮內生長遲延、發炎（包括類風濕性關節炎）、缺血、缺 血性心臟病、肺腫瘤、排尿障礙、月經間痛、贅瘤、腎毒、 性、非胰島素依賴性糖尿病、肥胖、強迫性官能症、高眼 壓症、子癇前症、早洩、早產（preterm)陣痛、肺疾病、雷 諾病、腎臟疾病、腎臟衰竭、男性或女性性功能障礙、敗 血性休克、睡眠障礙、脊髓傷害、血栓形成、泌尿生殖道 感染或尿石病。睡眠障礙、脊髓傷害、血栓形成、泌尿生 -24- (19) 1287541 殖道感染或尿石病。特別感興趣的是痛經（原發性和繼發 性），更特別是，原發性痛經。 因此，本發明的進一步觀點爲治療哺乳動物（包括人 類）以治療指示Via拮抗劑的疾病之方法，其包含將治療 性有效量的式（I)化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑 合物投予到哺乳動物。特別地，式（I)之化合物可使用於 治療焦慮、心臟血管疾病（包括心絞痛、動脈硬化、高血 壓、心臟衰竭、水腫、血鈉過高）、痛經（原發性和繼發性 )、子宮內膜異位、嘔吐（包括動暈症）、子宮內生長遲延 、發炎（包括類風濕性關節炎）、月經間痛、子癇前症、早 洩、早產（preterm)陣痛或雷諾病。甚至更特別地，他們可 .使用於治療痛經（原發性和繼發性）。 本發明的進一步觀點爲式（I)化合物，或其醫藥上可 接受的鹽或溶劑合物，在製造用於治療指示Via受體拮抗 劑之疾病的醫藥之用途。 _ 所有之式（I)化合物都可藉由下列所提出之一般方法 中所述之步驟或藉由在實例段或製備段所述之特定方去， 或藉由其例行之修正製備。本發明也包含任何或一或多個 製備式（I)化合物之方法，除任何在其中所使用的新穎中 間物之外。 除非提供在本文中，否則： WSCDI表示1-(3_二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽，DCC表示N，N’-二環己基碳化二亞胺，HOAT表示 1-羥基-7-氮雜苯並三唑，和HOBT表示1-羥基苯並三唑水 (20) (20)1287541 合物；
PyB OP®表示苯並三唑-1-基氧基參（吡咯啶基）鳞六氟 磷酸鹽，PyBrOP®表示溴基-參-吡咯啶基·鱗六氟磷酸鹽， 和HBTU表示0-苯並三唑-1-基-mN’-肆甲基脲陽離 子六氟磷酸鹽； mCPBA表示間-氯苯甲酸，AcOH表示乙酸，HC1表 示鹽酸，TFA表示三氟乙酸及p-TSA表示p-甲苯磺酸； Et3N表示三乙胺及NMM表示N-甲基嗎福啉； K2C03表示碳酸鉀及KO-tBu表示三級-丁醇鉀；
NaOH、K0H和LiOH分別地表示氫氧化鈉、鉀和鋰 B〇C表示三級-丁氧羰基及CBz表示苯甲氧羰基： PTFE表示聚四氟乙烷；
Mel表示碘化甲烷；
Me甲苯磺酸表示p-甲苯磺酸甲酯；
MeOH表示甲醇，EtOH表示乙醇及正-BuOH表示正-丁醇；
EtOAc表示乙酸乙酯，MeCN表示乙腈，THF表示四 氫呋喃，DMS0表示二甲亞碾，DCM表示二氯甲烷，DMF 表示N，N-二甲基甲醯胺，NMP表示N-甲基-2_吡咯啶酮及 DMA表示二甲基乙醯胺；
Me表示甲基，Et表示乙基，C1表示氯，和〇H表示 羥基；Cat表示催化劑或催化。 在下列一般方法中，R、Ri、r2、R3、環A、V、X、 -26- (21) (21)1287541 Q、Z、Y、Y，、Het、Het1和 Het2如前述式（I)化合物所定 義，除非另有指示。當Q表示NR2 ’或Q表示連接到環a 內之氮原子的直接鍵結時，則式（1)之化合物可根據流程1 製備。
PG表示適當N保護基，典型地苯甲基、BOC或CBz基， 和較佳B 0 C。 流程1 式（II)之化合物可如W0 9703986 A 1 1 9970206所述， 或藉由對應低級烷基酯（例如甲基或乙基）與聯胺在標準條 件下之反應獲得，如下述製備中所舉例。 步驟（a):式（III)之化合物可藉由肼（II)與適當的縮醛（ 例如Ν，Ν·二甲基乙醯胺二甲基縮醛）在適當溶劑例如THF 或D M F中於室溫和約6 〇 °C之間經高至1 8小時的反應而製 備。然後所得中間產物可在高沸點溶劑（例如甲苯或二甲 苯）中在酸催化（例如p-TSA，或TFA)下處理約18小時，以 -27- (22) 1287541 提供式（III)之化合物。較佳條件：1.5-2.〇當量縮醛（例如 Ν，Ν-二甲基乙醯胺二甲基縮醛，原丙酸三乙酯），在THF 或DMF中於室溫到6〇°C下約18小時，接著P-TSA或 TFA(cat)，在甲苯中回流1 8小時。 步驟（b):三唑（IV)的形成可藉由式（in)化合物與適當 苯胺在適當酸催化劑存在下，例如 TFA或p-TSA，在適 當高沸點溶劑（例如甲苯或二甲苯）中，於高溫下的反應達 成。較佳條件：〇· 5-1.0當量TF A，1.0-2.0當量苯胺在甲苯 φ 中於大約回流的溫度下經高至1 8小時。 步驟（c) ··化合物（IV)的去保護使用如由 T.W.Greene 和 P.Wutz 揭不於"Protecting Groups in Organic Synthesis"之標準方法進行。當pg表示BOC時，較佳條 件爲：在二噁烷中的4M HC1，於MeOH、二噁烷或DCM 中在室溫和約5 0 °C之間，經高至1 8小時；或，在M e Ο Η中 之2 · 2 Μ H C1中於室溫下經高至1 8小時； 或，在DCM中的TFA於在室溫下約1小時。 Φ 或者，當PG表示BOC時，化合物（V)可藉由以過量 TFA處理，典型地1.1-1.5當量）和在甲苯中適當苯胺，在 反應的回流溫度下，經高至4天而從化合物（III)直接地製 備。 步驟（d):式（I)之化合物可藉由胺（V)與有適當的酸或 Λ 醯基氯（ ，其中Τ表示ΟΗ或C1)的反應製備。偶合 可藉由使用下列任一進行： -28- (23) 1287541 χ (i) 醯基氯，ζ α +胺（V)，與過量的酸鹼在適當溶劑 中：或 (ii) 酸zco2h與習知偶合劑+胺（V)任意地在催化劑存 在下，與過量的鹼在適當溶劑中。 典型地條件如下： 又 (i) 醯基氯 Z 01 ，胺（V)(任意地與過量的3 1安例如 Et3N，Htinig氏鹼或NMM)在DCM或THF中，沒有加熱 ，1到24小時；或 (ii) 酸 ZCO2H，WSCDI/DCC 和 HOBT/HOAT，胺，過 量 NMM、Et3N 或 Hiinig 氏鹼，在 THF，DCM，DMA 或 EtOAe中，於室溫下經4到48小時：或 酸 ZCO2H，PYB0P®/PyBr0P®/0-苯並三唑-1-基-叱1^，1^’3’-肆甲基脲陽離子六氟磷酸鹽，過量胺，過量之 NMM、Et3N 或 Htinig 氏鹼，在 THF、DCM、DMA 或 EtOAc中，在室溫下經4到24小時。 較佳條件爲：
1當量胺（V) ’ 1.0-1.5當量 z 1 ，1.5-5 當量 NMM、
Et3N或Hiinig氏鹼在DCM中，在室溫下經高至18小時 9 或，1當量胺（V)，1.2當量 ZC02H，1.2-1.5當量 HOBT，1.2-1.5 當量 WSCDI，2-4 當量 Et3N，在 DCM 中於 在室溫下經24小時； 或，1當量胺（乂），1.2-1.5當量 2(：〇211，1.2-2.0當量 •29- (24) (24)1287541 HBTU，5當量Et3N或NMM在DMA或DCM中，在室溫 和6 0 °C之間經高至2 4小時。 式（IV)之化合物，其中Q表示NR2，或Q表示連接到 環 A(其依次經由氮原子連接到三唑環）內之氮原子的直接 鍵結，或者可如下述流程2所述製備，和表示爲（IVA)。
流程2. 步驟（e):式（VIIIA)之化合物可藉由大約等莫耳數量 的異硫氰酸酯（VI)和胺（VII)於室溫下在適當溶劑（例如 EtOH或DCM)中經在2和72小時之間的反應製備。較佳條 件·· 1-1.1當量（VI)，1當量（VII)，在EtOH或DCM中，於 室溫下經0.5-2小時。 式（VI)和（VII)之化合物爲市售商品，或可使用標準化 學轉變從已知化合物製備。 步驟（f):式（IXA)之化合物可藉由硫脲（VIIIA)的甲基 •30- (25) 1287541 化製備，其係使用甲基化劑（例如Mel或Me甲苯磺酸）， 在適當鹼（例KO’-Bu)存在下於適當溶劑（例如THF或乙醚 )中在〇 °C和反應的回流溫度之間，經約1 8小時。較佳條件 :1 當量（VIIIA)，1-1.2 當量 KOt-Bu，1-1.2 當量 Mel 或 Me甲苯磺酸，在THF中，於1 0°C和室溫之間經高至1 8小 時。
步驟（g):式（IV A)之化合物可藉由化合物（IX A)與適 當醯肼（XCONHNH2)的反應製備，其任意地在酸催化（例如 TFA或p-TSA)下於適當溶劑（例如THF或n-BuOH)中，在 室溫和反應的回流溫度之間。較佳條件：0.5當量TFA， 過量醯肼（XCONHNH2)，在THF中於回流下經高至18小時 式（VIIIA)之化合物，其中Q表示NR2，或Q表示連 接到環A(其，依次經由氮原子連接到三唑環）內之氮原子的 直接鍵結，或者可如流程3所示製備。
(VI)
流程3 . 式（X)之化合物爲市售商品，或可使用標準化學轉變 -31 - (26) 1287541 從已知化合物製備。 式（XI)之化合物可藉由該等與上述步驟（e)之前述方法 類似之方法從異硫氰酸酯（VI)和胺（X)製備。 步驟（h) ··式（VIIIA)之化合物可使用如由T.W.Greene 和 P.Wutz 揭示於"Protecting Groups in Organic Synthesis”之標準方法藉由反應性氮原子的保護作用獲得 。當PG爲BOC時，較佳條件爲：1當量胺（XI)’ 1當量碳 酸氫二-三級-丁酯，在DCM和二噁烷中，在室溫下，經 約3小時。 式（VIII)之化合物，其中Q表示NR2，或Q表示連接 到環A(其依次經由氮原子連接到三唑環）內之氮原子的直 接鍵結，可如流程4中所述製備且表示爲（VIIIB)。
流程4. 步驟（i):式（XIV)之化合物可藉由該等類似於先前描 述於步驟（d)之方法，藉由苯胺（XIII)與酸（XII)的偶合製備 。較佳條件：1當量酸（XII)，1當量胺（XIII)，1.2當量 WSCDI，3當量Et3N在MeCN中於室溫下經約3天。 步驟（j):式（VIIIB)之化合物係藉由在高沸點溶劑（例 (27) 1287541 如甲苯）中於室溫和反應的回流溫度之間下以適當硫化劑（ 例如拉微遜試劑）處理化合物（XIV)的硫化作用 (thiOnatiOn)製備。較佳條件：1當量（XIV)，在甲苯中的 〇 · 5當量拉微遜試劑，在室溫和回流之間，經高至1 8小時 〇 式（III)之化合物，其中Q表示NR2，或Q表示連接 到環Α內之氮原子的直接鍵結，或者可如流程5所示製備
流程5 .
步驟（k):二-醯基醯肼（XV)可藉由該等類似於先前描 述在步驟（d)中之方法，藉由偶合醯肼（II)與酸，或醯基氯 Λ (ζ ，其中τ表示Cl或OH)製備。較佳條件：1當量醯 肼（II)，1.1 當量 XC02H，1.1 當量 WSCDI，1.1 當量 HOBT ，1·2當量Et3N，於在DMF中在室溫下經18小時。 步驟（1):噁二唑（III)可藉由化合物（XV)的環化作用 製備，典型地在酸催化（例如多磷酸、P0C13、三氟甲磺酸 酐/吡啶，或1 -甲基咪唑）下，任意地在適當溶劑（例如 -33- (28) 1287541 DCM)中，於〇°C和反應的回流溫度之間。較佳條件：1當 量（XV)，過量吡啶或1-甲基咪唑，1.5-2當量三氟甲磺酸 酐，在D C Μ中，於〇 °C和室溫之間經高至3小時。 式（XV)之化合物或者可藉由該等類似於先前描述在步 驟（d)中之方法偶合酸（XII)與適當的醯肼（XCONHNH2)製 備。較佳條件：1當量酸（ΧΠ)，1當量醯肼，1.02當量 WSDCI，在DCM中於在〇〇C 和室溫之間。 式（III)之化合物，其中X表示CH2N-連接的- Het，或 者可如流程6所示製備。
流程6
步驟（m):式（XVI)之化合物可藉由醯肼（II)與氯乙醯 氯的反應，在適當溶劑（例如EtOAc或DCM)中於適當3° 胺鹼（例如Et3N或NMM)存在下在〇°C和室溫之間’經約 18小時製備。較佳條件：1當量（II)，1當量乙醯氯，1.1當 量NMM，在DCM中，於10°C到室溫，經高至1 M、時。 式（XVII)之化合物可藉由該等類似於先前描述在步驟 ⑴中之方法環化化合物（XVI)而製備。 -34- (29) 1287541 步驟（η):式（III)之化合物可藉由化合物（XVII) 與適當的Het(包含反應性N原子）之反應，在適當鹼（ 例如Et3N或K2C03)存在下，於適當溶劑（例如DMF或 MeCN)中，在室溫和反應的回流溫度之間，經約18小時製 備。較佳條件：1當量（XVII)，1.4當量K2C03，2當量Het ，於DMF中在室溫下，經18小時。 式⑴之化合物，其中Q表示NR2，或Q表示連接到 環A內之氮原子的直接鍵結，或者可如流程7所示製備
Ra表示Cl-4烷基或苯甲基，和較佳爲Me或Et。 ~ 流程7 步驟（〇):式（XIX)之化合物可藉由該等類似於先前描 述在步驟（d)中之方法，藉由胺（XVIII)與適當酸，或醯基 -35- (30)
1287541 氯（ζ τ，T表示〇H或Cl)的·反應製備。較佳條件：1當 量（又¥111)，0.9當量2(：〇(：1，1.1當1£13>1，在〇€河中， 於1 〇 °C和室溫之間，經約3小時。 步驟（P):式（XX)的醯肼可在適當溶劑（例如EtOH或 MeOH)中，在反應的回流溫度下以過量聯胺處理酯（XIX) 經高至18小時而製備。較佳條件：1當量（XIX)，2-4當量
聯胺，在MeOH中於回流下，經10和48小時之間。 式（XXI)之化合物可使用該等類似於先前描述在步驟 X (k) 中之方法，藉由醯肼（XX)與z τ的反應製備。 式（XXII)之化合物可使用該等類似於先前描述在步驟 (l) 中之方法，藉由化合物（XXI)的環化作用製備。 式（I)之化合物可如前述步驟（b)中所述從噁二唑 (XXII)與適當的苯胺製備。 或者，式（XXII)之化合物可藉由該等類似於先前描述 在步驟（a)中之方法，藉由與適當縮醛（例如原丙酸三乙酯 ’ N，N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛）的反應直接地從化合物 (XX)製備。 式（XXII)之化合物，其中 X表示CH2-N-連接的-Het ，或者可如流程8所示製備。
-36 - (31) 1287541
(XX) (XXIII) (XXIV) (XXII) 流程8 式（XXIII)之化合物可藉由該等類似於先前描述在步 驟（m)中之方法，.藉由醯肼（XX)與氯乙醯氯的反應製備。 噁二唑（XXIV)可藉由該等類似於先前描述在步驟（1) 中之方法，藉由化合物（ΧΧΙΠ)的環化作用製備。 化合物（ΧΧΠ)可如前述步驟（η)中所述，藉由化合物 (XXIV)與適當Het(包含反應性Ν原子）之反應製備。
式（I)之化合物，其中環A經由氮原子連接到三唑環 ，或者可如流程9所示製備。 I -37- (32) (32)1287541
流程9 式（XXV)之化合物爲市售商品或可使用標準化學轉變 從商品化合物製備。 式（XXVI)之化合物可藉由該等類似於先前描述在步驟 (e)中之方法，藉由化合物（XXV)與適當異硫氰酸酯（VI)之 反應製備。 式（XX VII)之化合物可藉由該等類似於先前描述在步 驟（f)中之方法，藉由化合物（XXVI)的烷基化製備。 式（Ό之化合物可如前述步驟（g)中所述藉由化合物 (XXVII)與適當醯肼之反應製備。 式（I)之化合物，其中Q表示連接到環A中的碳原子 的直接鍵結，其依次經由環A中的氮原子連接到三唑環 ，和Z表示NR4R5，可如流程1 0所示製備。 -38- (33)1287541
Ra表示C卜4院基或苯甲基’和較佳爲Me或Et。 流程1 0 式（XXVIII)之化合物爲市售商品或可使用標準化學轉 變從商品化合物製備。 式（XXIX)之化合物可藉由該等類似於先前描述在步驟 (e)中之方法，藉由化合物（XXVIII)與適當異硫氰酸酯（VI) 之反應製備。 式（XXX)之化合物可藉由該等類似於先前描述在步驟 ⑴中之方法，藉桕化合物（XXIX)的烷基化作用製備。 式（XXXI)之化合物可藉由如前述步驟（g)中所述藉由 化合物（XXX)與適當醯肼之的反應製備。 步驟（q):酯（XXXI)的水解使用適當酸或鹼催化劑， 較佳適當鹼金屬鹼（例如NaOH、KOH或LiOH)在水溶劑（ -39- (34) (34)1287541 例如在二噁烷或MeOH)中於室溫和反應的回流溫度之間 ，經2和48小時之間。較佳條件·· 1當量（XXXI)，5-10當量 NaOH溶液，在二噁烷中於室溫和回流之間，經2和16小 時之間。 式⑴之化合物可藉由該等類似於先前描述在步驟（d) 中之方法，藉由Z-H(包含反應性N原子）與酸（XXXII)的 反應製備。較佳條件：1當量酸（XXXII)，1.5當量胺（ZH) ，4當量 Et3N，1.5當量 WSCDI，1.5當量 HOBT，在室溫 下於DCM中，24小時。 式（XXXII)之化合物或者可在標準條件（例如5當量 KOH，1當量腈（XXXIII)，在回流下於在乙醇/乙二醇甲醚 中）下藉由對應腈化合物（XXXIII)的水解用製備。 式（XXXIII)之化合物可如流程11所示製備。
流程1 1 式（XXXIII)之化合物，其中Q爲直接鍵結且環A經 由氮原子連接到三唑環，可藉由該等類似於流程9所述之 方法，從適當的異硫氰酸酯（VI)和包含腈之 A環’ -40- (35)1287541 製備。
V 式（I)之化合物，其中 示製備。 表禾氧原子，可如流程1 2所
(I)
(XXXVIII) 流程1 步驟（r):式（XXXV)之化合物可藉由該等類似於先前 描述在步驟（e)中之方法，藉由醯肼（xc〇nHNH2)與異硫氰 酸酯（VI)的反應製備。較佳條件：！當量異硫氰酸酯，1當 量醯胼，於EtOH中在室溫下經72小時。 步驟（s):式（XXXVI)之化合物可藉由化合物（XXXV) 在酸或鹼條件下的環化作用，較佳鹼催化（例如鹼金屬氫 令nt 一 氧化物）在水溶劑（例如水/EtOH)中，於局溫下，經約24小 時製備。較佳條件：1當量（XXXV)，10當量NaOH(aq)在 EtOH中於80 t下經18小時。 -41 - (36) (36)1287541 步驟（t):提供化合物（XXX VII)之化合物（XXX VI)的烷 基化作用可藉由該等類似於先前描述在步驟（f)中之方法 ，藉由以適當的烷化劑（例如WSCDI或Me-甲苯磺酸酯） 處理達成。較佳條件：1當量（XXXVI)，1當量KOt-Bu，1 當量Me-甲苯磺酸酯，在THF中於室溫和回流之間經3小 時。 步驟（u):式（XXXVIII)之化合物可藉由於室溫下在適 當溶劑（例如DCM)中以適當氧化劑（例如mCPBA或過氧化 氫）處理化合物（XXXVII)約18小時之氧化作用獲得。較佳 條件：1當量（XXXVII)，4當量mCPBA，於DCM中在室溫 下經1 8小時。 步驟（v):式（I)之化合物可藉由亞硕與過量醇 (XXXIX)的反應，在適當鹼（例如NaH或KOt-Bu)存在下 ，於適當溶劑（例如THF或乙醚）中’在Ό和室溫之間高至 18小時而製備。較佳條件：1當量（XXXVIII)，2當量NaH ，2當量醇（XXXIX)，在THF中於室溫下1 8小時。 式（XXXIX)之化合物爲市售商品或可使用標準化學轉 變從商品化合物製備。 某些式（I)、（III)、（IV)、（V)、（XXII)和（XXXI)的化 合物可進行官能基內轉化（例.如烷基化，或水解）以分別地 提供式（I)、（III)、（IV)、（V)、（XXII)和（XXXI)的替代性 化合物。 意欲醫藥用途之本發明化合物可以結晶或無定形產物 投予。他們可藉由該等方法例如沈澱、結晶、冷凍乾燥、 -42- (37) (37)1287541 噴霧乾燥或蒸發乾燥以例如，如固體塞、粉末或薄膜獲得 。微波或輻射頻率乾燥可用於此目的。 他們可單獨地或與一或多種本發明的化合物和與一或 多種其他藥物（或其任何組合）之組合投予。通常，他們將 與一或多種醫藥上可接受的賦形劑結合之調配物投予。術 語“賦形劑”使用在本文中用以描述非本發明化合物（等）的 任何成分。賦形劑的選擇視例如投予之特別模態、賦形劑 對溶解性和穩定性的影響和劑量形式之性質的因素而定將 在大範圍內。 本發明的進一步觀點爲一種醫藥組成物，其係包含式 ⑴化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，和醫藥上 可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。在進一步具體實施例中 提供一種用於預防性地或當痛苦開始時投予的醫藥調配物 〇 ， 適合於本發明化合物的遞送之醫藥組成物和他們的製 備方法對熟習該技藝者是顯而可知的。該等組成物和他們 的製備方法可發現於（例如）Remington’s Pharmaceutical Sciences’ 第 19 版本（Mack 出版公司，1995)。 本發明之化合物可口服地投予。口服地投予可包括吞 嚥，所以化合物進入胃腸道，或可採用經頰或舌下投予， 藉其化合物可直接地從嘴進入血流內。 適合於口服地投予之調配物包括固體調配物例如錠劑 ，包含粒子、液體、或粉末、糖錠（包括液體-充塡）、咀 嚼錠，多-和奈-粒子、凝膠、固體溶液、脂質體、薄膜、 -43- (38) 1287541 珠（Ovules)、噴霧和液體調配物。 液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。該等調 配物可以在軟或硬膠囊中之塡充劑使用和典型地包含載體 ，例如，水、乙醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甲基纖維素或 適當的油和一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物也 可以一種固體之再復水（例如，從小包）製備。 本發明之化合物也可以快速溶解、快速崩散劑量形式 例如該等由 Liang和 Chen揭述於 Expert Opinion in Therapeutic Patents，II (6)，981-986(2001)中者使用。 對於錠劑劑量形式，視劑量而定，藥物可製成劑量形 式之從1重量％至80重量％，更典型地劑量形式之從5重量 %至60重量％。除藥物之外，錠劑通常包含崩散劑。崩散 劑的輒子包括澱粉甘醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖 維素鈣、克羅斯卡美羅斯鈉、克羅斯共維酮 (cro s povidone)、聚乙儲D比咯陡_、甲基纖維素、微晶纖 維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉 和藻酸鈉。通常，崩散劑將包含劑量形式之從1重量％至 25重量％，較佳從5重量％至20重量％。 黏合劑通常用來賦予錠劑調配物的內聚品質。適當黏 合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然和合成 膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠化澱粉、羥丙基纖維素和羥丙 基甲基纖維素。錠劑也可包含稀釋劑，例如乳糖（單水合 物、噴霧乾燥單水合物、無水等等）、甘露醇、木糖醇、 糊精、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉和二價磷酸鈣 -44- (39) (39)1287541 二水合物。 . 錠劑也可任意地包含界面活性劑，例如硫酸月桂基酯 鈉和聚山梨酯80，和滑動劑例如二氧化矽和滑石。當存在 時，界面活性劑可包含錠劑之從0.2重量％至5重量％，和 滑動劑可包含錠劑之從0.2重量％至1重量％。 · 錠劑通常也包含潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬· 脂酸鋅、反丁烯二酸硬脂酯鈉，及硬脂酸鎂與硫酸月桂基 酯鈉的混合物。潤滑劑通常包含錠劑之從0.25重量％到10 重量％，較佳從0.5重量％到3重量％。 其他可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防' 腐劑和味道-掩蔽劑。 典型錠劑包含高至約80%藥物，從約10重量％到約90 重量％黏合劑，從約〇重量％到約85重量％稀釋劑，從約2 重量％到約10重量％崩散劑，和從約0.25重量％到約10重 量％潤滑劑。 錠劑摻合可直接地壓縮或藉由滾筒形成錠劑。錠劑摻 合或摻合的部分或者可在製錠之前濕式-、乾式.-、或熔 化-製粒、熔化凍結、或製擠。最後調配物可包含一或多. 層且可經塗佈或未經塗佈；其甚至可裝入膠囊。 鏡劑的調配由 H.Lieberman和 L.Lachman討論於 Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets.第 1 冊(Marcel Dekker，紐約 >1980)。 人或獸醫用消耗口服薄膜典型地爲可彎曲水溶性或水 膨脹薄膜劑量形式，其可快速地溶解或黏膜附著和典型地 -45- (40) 1287541 包含式（I)化合物、薄膜-形成聚合物、黏合劑、溶劑、保 濕劑、塑化劑、安定劑或乳化劑、黏度-修正劑和溶劑。 調配物的一些成分可執行一個以上之功能。 式（I)之化合物可爲水溶性或水不溶性。水溶性之化 合物典型地包含從1重量％至8 0重量％，更較典型地從2 0重 量％至5 0重量％之溶質。較不溶解之化合物可包含較大比 例之組成物，典型地高至88重量％之溶質。或者，式（I)之 化合物可以多粒子珠的形式。 薄膜-形成聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成水 膠質且典型地在0.01至99重量％的範圍，更典型地在30至 80重量％的範圍。 其他可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑和調 味增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑（包括 油類）、潤滑劑、塡充劑、抗泡劑、界面活性劑和味道-掩 蔽劑。 根據本發明的薄膜典型地可藉由塗佈在可剝離背材載 體或紙的水薄膜之蒸發乾燥製備。此可在烤箱或隧道中進 行，典型地倂用塗覆乾燥機，或藉冷凍乾燥或真空。 口服投予的固體配物可調配成立即及/或修正釋放。 修正釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、對準 、或程序化釋放。 爲了本發明目的之適當修正釋放調配物描述在美國專 利第6,106，864號中。其他適當的釋放技術例如高能量力 分散和滲透及塗佈粒子的細節發現於 Verma等人之 -46- (41) (41)1287541
Pharmaceutical Technology On-line.25(2)，1-14(2001) 〇 使 用咀嚼膠以達成控制釋放描述在WO 00/3 5298中。 本發明的化合物也可直接地投予至血流內、至肌肉內 ，或至內器官。用於非經腸道投予的適當方法包括靜脈內 、動脈內、腹膜內、椎管內、腦室內、尿道內、胸骨內、 顱內、肌肉內和皮下。非經腸道投予的適當裝置包括針（ 包括微針（microneedle))注射器、無針注射器和灌注技術 〇 非經腸道調配物典型地爲水溶液，其可包含賦形劑例 如鹽，碳水化合物和緩衝劑（較佳到從3到9的pH)，但是 ，對於一些應用，他們可更合適地調配成滅菌非水溶液或 與適當媒液例如滅菌無熱原水合倂使用之乾燥形式。 非經腸道調配物在滅菌條件下的製備，例如，藉由冷 凍乾燥，可使用熟習該技藝者已知的標準醫藥技術快速地 完成。 使用於非經腸道溶液的製劑中之式（I)化合物的溶解 度可藉由使用適當調配技術，例如合倂溶解度-提高劑來 增加。 用於非經腸道投予的調配物可調配成立即及/或修正 釋放。修正釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、對準、或程序化釋放。因此本發明的化合物可調配成用 於以提供活性化合物的修正釋放之植入儲存投予的固體、 半固體、或觸變液體。該等調配物的例子包括藥物塗佈的 移植片固定物和聚（dl-乳-共乙醇（coglycolic))酸（PGLA)· (42) (42)1287541 微球。 本發明的化合物也可局部地投予到皮膚或黏膜，也就 是，皮膚地或經皮地。用於此目的之典型調配物包括凝膠 、水凝膠、乳液、溶液、乳膏、軟膏、粉劑、敷料 (dressings)、泡沬、薄膜、皮膚貼片、囊劑（wafer)、植入 物、海綿、纖維、繃帶和微乳液。也可使用脂質體。典型 的載體包括醇、水、礦物油、液體石蠟脂、白凡士林、甘 油、聚乙二醇和丙二醇。可合倂滲透增強劑-參見，例如 ，Finnin 和 Morgan 之 J Pharm Sci，88(10)，955-958 ( 1 999 年 10月）。 其他局部投予的裝置包括藉由電穿孔法（ electroporation)、電離子透入療法（iontophoresis)、超聲 波法（phonophoresis)、超音波導入術（sonophoresis)和微針 或無針（例如P〇 wderj ectTM、Bioj ectTM等）注射遞送2 局部投予的調配物可調配成立即及/或修正釋放。修 正釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、對準、 或程序化釋放。 本發明的化合物也可鼻內投予或藉由吸入，典型地以 乾粉的形式（或單獨，以混合物，例如，與乳糖乾摻合物 ，或以混合的成分粒子，例如，與磷脂，例如磷脂醯膽鹼 混合）從乾粉吸入器或以氣溶膠噴霧從加壓容器、泵、噴 霧、霧化器（較佳使用電液氣動式（electrohydrodynamics) 產生細霧之霧化器），或噴霧器，有或沒有使用適當的推 進劑，例如1，1，1，2-四氟乙院或1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷。 -48- (43) 1287541 爲了鼻內使用，粉末可包含生物黏著劑，例如，去乙醯殻 多醣或環糊精。 加壓容器、泵、噴霧、霧化器、或噴霧器包含一種本 發明化合物（等）的溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、乙醇 水溶液、或適合於活性的分散、溶解化、或延長釋放之適 當替代劑…作爲溶劑的推進劑（等）和任意界面活性劑，例 如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸，或寡聚乳酸。 在使用於乾粉或懸浮液調配物之前，將藥物產物微粒 化成適合於藉由吸入遞送的大小（典型地少於5微米）。此 可藉由任何適當粉碎方法，例如螺旋噴射碾磨、流化床噴 射碾磨、形成奈粒子之超臨界液體處理、高壓均質化、或 噴霧乾燥達成。 用於吸入器或吹入器中的膠囊（利用（例如）明膠或羥 丙基甲基纖維素做成）、泡和藥筒可調配成包含本發明的 化合物、適當粉基質例如乳糖或澱粉和效能修正劑例如1 _ 異己胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂的粉末混合物。乳糖可爲無 水或單水合物的形式，較佳爲後者。其他適當的賦形劑包 括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、 蔗糖和海藻糖。 適合使用於使用電液氣動式產生細霧之霧化器中的溶 液調配物可包含每次驅動1微克到20毫克之本發明化合物 且驅動體積可從1微升變化到100微升。典型的調配物可包 含式（I)之化合物、丙二醇、滅菌水、乙醇和氯化鈉。可 用以代替丙二醇的替代溶劑包括甘油和聚乙二醇。 -49- (44) (44)1287541 適當的矯味劑，例如薄荷醇和左旋甲醇（levomenthol) 或甜味劑，例如糖精或糖精鈉，可加至該等意欲用於吸入 /鼻內投予的本發明之調配物。 用於吸入/鼻內投予之調配物可使用例如PGLA調配 成立即及/或修正釋放。修正釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、對準、或程序化釋放。 在乾粉.吸入器和氣溶膠的情況中，劑量單位用遞送計 量數量的閥決定。每日總劑量典型地可在〇 . 〇 1微克到1 5毫 克範圍，其可以單一劑量投予或，更常，以整天分開的劑 量投予。 本發明的化合物可直腸地或陰道內地投予，例如，以 栓劑、子宮托、或灌腸的形式。可奶油爲習知栓劑基質， 但是如適當可使用各種替代品。 用於直腸/陰道投予之調配物可調配成立即及/或修正 釋放。修正釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝·、控制-、對準、或程序化釋放。 * 本發明的化合物也可直接地投予到眼睛或耳朵，典型 地於以等張、pH-調節、滅菌食鹽水中的微粒化懸浮液或 溶液之滴液形式。 適合眼和耳投予的其他調配物包括軟膏、生物可分解 (例如可吸收性凝膠海綿、膠原）和非生物可分解（例如矽 樹脂）植入物、囊劑、鏡片和粒子或小胞系統，例如非離 子表面活性劑囊泡（n i 〇 s 〇 m e s)或脂質體。聚合物例如交聯 聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維聚合物，例如，羥 (45) (45)1287541 丙基甲基纖維素、羥乙基纖維寧、或甲基纖維素，或雜多 醣聚合物，例如，gel an膠，可合倂防腐劑，例如殺藻胺 。該等調配物也可藉由電離子透入療法遞送。 用於眼/耳投予的調配物可調配成立即及/或修正釋放 。修正釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、對 準、或程序化釋放。 本發明的化合物可與可溶性耳分子實體，例如環糊精 和其適當的衍生物或含聚乙二醇之聚合物組合，以便在以 任何上述投予模態使用時改良他們的溶解度、溶解率、蔽 掩味道、生物利用率及/或穩定性。 藥物-環糊精複合物，例如，被發現通常可使用於大 部分的劑量形式和投予路徑。內含物和非內含物複合物兩 者都可使用。作爲與藥物之直接複合物之替代，可使用環 糊精作爲輔助添加劑，也就是作爲載體、稀釋劑、或溶解 化劑。最常使用於這些目的是a-，yS-和r·環糊精，例 子可發現於國際專利申請案W0 91/1 1 172、W0 94/0251 8 和 W098/55148 中。 只要可能想要投予活性化合物的組合，例如，爲了治 療特定疾病或情況，在本發明的範圍內二或多種醫藥組成 物，其之至少一包含根據本發明的化合物，可方便地組合 成適合於組成物共投予的套組之形式。 因此本發明的套組包含二或多種分開的醫藥組成物， 其之至少一個包含根據本發明的式（I)化合物，和用於分 開地保留該組成物之裝置，例如容器、分開的瓶，或分開 -51 - (46) (46)1287541 箔袋。該類套組的例子爲用於包裝錠劑、膠囊等等之習用 包裝。 本發明的套組特別地適合於投予不同劑量形式，例如 非經腸道，用於在不同的劑量間隔投予該等分開的組成物 ’或用於滴定彼此分開的組成物。爲了幫助順應性，套組 典型地包含投予的指示和可提供所謂的記憶援助。 對於投到人類病人，本發明化合物的每日總劑量典型 地在〇·〇1毫克至50毫克之範圍，當然，視投予模態而定。 每曰總劑量可以單一或分開劑量且在醫師的慎重考慮下可 落在本文所給予之典型範圍外。 這些劑量係以具有平均約65公斤到70公斤的重量之人 類個體爲基準。醫師將能夠容易地決定重量落在此範圍外 的個體（例如嬰兒和老年人）之劑量。 爲了避免疑慮，本文所指“治療”包括治癒、舒減和預 防治療之指示。 本發明之化合物可在下述篩選中測試： 1.0 V1A過濾器結合化驗 1.1膜製備 受體結合化驗係在從安定地表現人類V1A受體的 CHO細胞製備的細胞膜上，（CHO-hV1A)進行。CHO-hV1A 細胞株由俄亥俄州克利夫蘭市情形西方保留醫學大學學校 的醫學部門之Marc Thibonnier授權同意下仁慈地提供。 CHO-V1A細胞例行地保持在37°C、於潮濕大氣與5% C〇2 -52- (47) (47)1287541 下、在補充有1 〇%胎牛血淸、2 mM L-榖胺醯胺、1 5 mM HEPES和400微克/毫升G418之DMEM/Hams F12營養混合 物中。爲了細胞小球體的大量製造，黏附的CHO-hV1A細 胞在包含補充有10%胎牛血淸，2 mML-榖胺醯胺和15 mM HEPES之DMEM/Hams F12營養混合物的培養基之850公分 2滾筒瓶中生長到90-100 %的融合（con fluency)。融合的 CHO-hV1A細胞以磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS)洗滌，收割於冰 冷卻之PBS內和於1，000 rpm離心。細胞小球體儲存於-80 °C直到使用。細胞小球體在冰上解凍和在由50mMTriS-HC1，pH 7.4，5 mM MgCl2組成和補充有蛋白酶抑制劑雞 尾酒（Roche)的膜製備緩衝液中均質化。細胞均質物於 1 000 rpm離心，10分鐘，4°C和移去上淸液且儲存在冰上 。其餘球體如前均質化和離心。收集上淸液和在4 °C下於 25,000 X g離心30分鐘。小球體再懸浮於由5〇1111^丁1^-HC1，pH 7.4，5 mM MgCl2和20%甘油組成中的冰凍緩衝 液中且以一整分部分儲存於_ 8 0 °C直到使用。蛋白質濃度 係使用Bradford試劑和BSA作爲標準品測定。 1.2 V1A過濾器結合 依照飽和結合硏究之蛋白質線性係在每批次之膜上進 行。選擇產生在曲線的線性部分之特定結合的膜濃度。然 後使用各種濃度之[3H]-精胺酸增壓素，[3H]_AVP(0.05 nM-100 nM)進行飽和結合硏究和決定Kd和Bmax。 測試化合物他們對結合至CHO-hV1A膜的[3H]-AVP的 -53- (48) (48)1287541 效果，（3H-AVP ;比活性65.5Ci /毫莫耳；NEN生命科學） 。化合物溶解在二甲亞碩（DMSO)中且以包含5〇111]^丁1^-HCL pH 7.4、5 mM MgCl2和 0.05% BSA 的化驗緩衝液稀 釋到10%DMSO的工作濃度。25微升化合物和25微升[3H]-AVP，（最後濃度在或低於膜批次決定之Kd，典型地0.5 nM-0.6 nM)加至96-井圓底聚丙烯盤中。結合反應以加入 2〇〇微升之膜開始且該等盤在室溫下輕輕地振動60分鐘。 反應藉由使用Filtermate細胞收穫器（Packard儀器）經過 96·井 GF/B UniFilter盤（其已預浸泡0.5%聚乙烯亞胺以 避免肽黏附）迅速過濃來終止。該等過濾器用1毫升包含50 mM Tris-HCL pH 7.4和5mM MgCl2之冰冷卻的洗滌緩衝液 洗滌三次。乾燥該等盤且將50微升MiCr〇SCint-0(PaCkard 儀器）加至每個井中。封閉該等盤且在TopCount微盤閃爍 計數器（Packard儀器）上計數。非特異性結合（NSB)藉由使 用 1 // Μ 未標記 d(CH2)5Tyr(Me)AVP，（[ /3 -锍基-/3，泠-環 五亞甲基丙醯基，0-Me-Tyr2，Arg8]-增壓素）（冷MCPVP) ，（Sigma)測定。使用四參數對數方程式與強迫到〇%的分 鐘分析該等輻射配位體結合數據。有效曲線之斜率無調整 且落在-0.75和-1.25之間。藉由從平均總cmp減去平均 NSB計算特異性結合。對於測試化合物結合到受體之配位 體的數量表示爲％ =(樣品cmp -平均NSB cmp) /特異性 結合cmp xl 00。％結合係對測試化合物的濃度繪圖和適合 S形曲線。使用Cheng-PrusOff方程式計算抑制解離常數 (Ki) : Ki = IC5〇/(l + [L]/Kd)，其中[L]爲存在於井中之配位 (49) 1287541 體的濃度和Kd爲得自Scatchard繪圖分析的輻射配位體的 解離常數。 2.0 V1A功能化驗；藉由 FLIPR(螢光成像板讀計 (Fluorescent Imaging Plate Reader))(分子裝置）的 AVP/V1A-R媒介之Ca2 +遷移的抑制作用 使用FLIPR在CHO-hV1A細胞中測量細胞內鈣釋放， 其允許在受體活化之後迅速的鈣檢測。CHO-hV1A細胞株 由俄亥俄州克利夫蘭市情形西方保留醫學大學學校的醫學 部門之 Marc Thibonnier授權同意下仁慈地提供。CHO-V1A細胞例行地保持在37°C、於潮濕大氣與5% C02下、在 補充有10%胎牛血淸、2 mM L-榖胺醯胺、15 mM HEPES 和400微克/毫升G418之DMEM/Hams F12營養混合物中。 在化驗細胞之前的下午將細胞以每井20,000個細胞的密度 置入具有透明底部之黑色滅菌96-井盤中以允許從每個井 的底部之檢驗和螢光測量。在化驗當天新鮮地製備包含 Dulbecco氏磷酸鹽緩衝之食鹽水（DPBS)和2.5 mM丙磺舒 (probenecid)之洗漉緩衝液和由包含4/zmM Fluo-3-AM(溶 解在DMSO和pluronic酸中）（分子探針）和2.5mM丙磺舒 的細胞培養基組成之裝載染料。化合物溶解在DMSO中且 稀釋於由包含1% DMSO、0.1% BS.A和2.5 mM丙磺舒之 DPBS所組成的化驗緩衝液中。該等細胞以每井1〇〇微升裝 載染料於37°C下在潮濕大氣與5%C02中培養1小時。在染 料裝載之後使用Denley盤洗滌器以100微升洗滌緩衝液洗 -55- (50) 1287541 滌該等細胞三次。100微升洗滌緩衝液留在每個井中。使 用F LIP R測量細胞內營光。在加入5 0微升之測試化合物 3 0秒之後在2秒間隔獲得螢光讀數。然後取得於2秒間隔之 額外155個測量以檢測任何之化合物拮抗活性。然後加入 5 0微升之精胺酸增壓素（AVP)以使最後化驗體積爲200微升 。然後於1秒間隔收集進一步螢光讀數經120秒。於最大螢 光強度（FI)測量反應。爲了藥理示性，從每個螢光反應減 去基本FI。對於AVP劑量反應曲線，每個反應表示爲反 應對最該排中的高濃度AVP之％。對於IC50測定，每個 反應表示爲反應對AVP的％。使用Cheng-PrusOff方程式 將IC50値轉化至修正的Kb値，其考慮促動劑、濃度，[A]， 促動劑 EC5〇和斜率：Kb = IC5〇 /(2 + [Α]/Α5〇]η)1/η·1，其中 [Α]爲 AVP的濃度，Α5ο爲來自劑量反應曲線的 AVP之 EC5G和n =AVP劑量反應曲線的斜率。 本發明之化合物可單獨地或與一或多種其他本發明之 化合物組合或與一或多種其他的藥物（或其任何的組合）組 合投予。本發明之化合物可與口服避孕藥組合投予。因此 在本發明的進一步觀點中，提供一種包含V 1 a拮抗劑和口 服避孕藥作爲同時、分開或順序用於治療痛經的組合製劑 之醫藥產物。本發明之化合物可與PDE5抑制劑組合投予 之醫藥產物。因此在.本發明的進一步觀點中，提供一種包 含Via拮抗劑和PDE5抑制劑作爲同時、分開或順序用於 治療痛經的組合製劑之醫藥產物。 可使用於與Via拮抗劑組合之PDEV抑制劑包括（但 (51) (51)1287541
不限制於）： I ⑴該等在國際專利申請案公開號WO 03/00069 1 ; W0 02/64590 ； WO 02/28865 ； WO 02/28859 ； WO 02/3 8563 ；
WO 02/3 6593 ； WO 02/28858 ； WO 02/00657 ； WO 02/00656，WO 02/1 0 1 66 ； WO 02/00658 ； WO 01/94347 ； WO 0 1 /94345; WO 00/ 1 563 9·和 WO 00/1 5228 所提及之 PDE5抑帋丨J劑； (ii)美國專利第 6,143，746; 6,143,747 和 6,043,252 號中 所提及之PDE5抑制劑； (11〇揭示於£?-八-0463756之吡唑並[4,3-(1]嘧啶-7-酮 類；類揭示於EP-A-0526004之吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮類 :揭示於公開之國際申請案WO 93/06 1 04之吡唑並[4,3-d] 嘧啶-7_酮類；揭示於公開之國際申請案w〇 93/07 149之 異構哦唑並[3,4_d]嘧啶-4-酮類；揭示於公開之國際申請 案WO 93/ 1 2095之喹唑啉-4-酮類；揭示於公開之國際申 請案 WO 94/0566 1之吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-酮類；揭示於 公開之國際申請案 WO 94/0045 3之嘌呤-6-酮類.；揭示於 公開之國際申請案 WO 98/49 1 66之吡唑並[4,3_d]嘧啶-7-酮類；揭示於公開之國際申請案 WO 99/543 3 3之吡唑並 [4,3-d]嘧啶-7·酮類；揭示於EP-A-099575 1之吡唑並[4,3-dP密Π定-4-酮類；揭示於公開之國際申請案w〇 00/24745之 11比哩並[4,3-d]嘧啶-7-酮類；揭示於EP-A-0995 750之吡唑 並[4,3-d]喃陡-4-酮類；揭示於公開之國際申請案w〇 95/1 9 978之六氫吡畊並[2，，1，.6，1]吡啶並[3,4-1)]吲哚_1，4- -57- (52) (52)1287541
二酮類；揭示於WO 00/27848之吡唑並[4,3-d]嘧啶-4-酮 類；揭示於EP-A- 1 0927 1 9和公開之國際申請案 w〇 99/24433之咪唑並[5, l-f][l，2,4]三畊-酮類和揭示於公開之 國際申請案WO 93/071 24之二環化合物；揭示於公開之國 際申請案 WO 01/27112之吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮類；揭 示於公開之國際申請案 WO 01/27113之吡唑並[4,3-d]嘧 啶-7-酮類；該等揭示於EP-A- 1 0927 1 8之化合物和該等揭 示於EP-A-1 0927 1 9之化合物；揭示於EP-A- 1 24 1 1 70之三 環化合物；揭示於公開之國際申請案WO 02/074774之烷 基硕化合物，該等揭示於公開之國際申請案 WO 02/0725 86之化合物；該等揭示於公開之國際申請案 WO 02/079203之化合物和該等揭示，於WO 02/0743 1 2之化合物 〇 (iv)較佳·地5-[2_乙氧基- 5-(4-甲基-1-哌畊磺醯基）苯基 ]-1-甲基·3-η-丙基二氫基- 7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮 (砂爾地那非（sildenafil)，例如以威而鋼（Viagra)®販賣）已 知如1·[[3·(6,7-二氫基-卜甲基-7-酮基-3-丙基-1H-D比唑並 [4,3-d]嘧啶-5-基）-4-乙氧基苯基]磺醯基]-4-甲基哌畊（參 見EP-A-0463 756); 5-(2-乙氧基-5·嗎福啉基乙醯基苯基 1-甲基- 3-n-丙基- l，6-二氫基- 7H-吡唑並[4,3-(1]嘧啶-7-酮（ 參見EP-A-0526004); 3-乙基-5-[5-(4-乙基哌哄-1-基磺醯 基）-2-n-丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基）甲基-2,6-二氫基-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮（參見W098/49166);3-乙基·5-[5-(4-乙基哌畊-l-基磺醯基）-2-(2-甲氧基乙氧基）D[t啶-3·基]- (53) 1287541 2-(D[t啶-2-基）甲基-2,6-二氫基- 7H-吼唑並[4,3-d]嘧啶 酮（參見 WO 99/543 3 3); ( + )-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌啡 d· 基磺醯基）-2-(2-甲氧基-1(R)·甲基-乙氧基）吡啶-3·基]-2-甲基-2,6-二氫基_7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮，已知如3-乙基-5-{5-[4-乙基哌畊-1-基磺醯基]-2-( [(lR)-2-甲氧基-b 甲基乙基]氧基）批11定-3-基}-2-甲基-2,6-二氯基-711-卩比11坐並 [4,3-d]嘧啶-7-酮（參見 WO 99/543 3 3); 5-[2-乙氧基-5-(4·乙基哌畊-1-基磺醯基）卩比啶-3-基]-3-乙基-2-[2_甲氧基 乙基]-2,6-二氫基-711-吡唑並[4,3-(1]嘧啶-7-酮，已知如1· {6·乙氧基- 5-[3-乙基-6,7-二氫基-2-(2-甲氧基乙基）-7-酮 基- 2H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺醯基卜4-乙基 哌畊（參見 WO01/2 7113，實例 8) ;5-[2-異-丁氧基-5-(4-乙基哌畊-1-基磺醯基）吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基）-2,6-二氫基-711-吡唑並[4,3-(1]嘧啶-7-酮（參見”0 0 1/27113，實例15) ; 5-[2--乙氧基-5-(4-乙基哌畊-1-基磺 醯基）吡啶-3·基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氫基-7H-吡唑並 [4,3-d]嘧啶-7·酮（參見 WO 01/2 7113，實例66); 5-(5-乙醯 基-2-丙氧基·3_卩比啶基）-3-乙基·2-(1-異丙基-3-吖丁啶基）-2,6·二氫基-7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮（參見 WO 01/27112，實例124); 5-(5-乙醯基-2-丁氧基-3·吡啶基）-3· 乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基）_2,6-二氫基- 7H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮（參見 WO 01/27112，實例132);(611，12&11)-2，3,6,7,12,12a-六氫基-2-甲基- 6-(3,4-亞甲二氧基苯基）吡 11井並[2，，1，：6，1]吡啶並[3,4-b]吲哚-1，4 -二酮（塔達拉非 -59- (54) 1287541
(tadalafil)，IC-351，犀利士（Cialis)®)，即公開之國際申 請案 W095/19978的實例78和95之化合物，以及實例1、3 、7和8之化合物；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌哄-卜基-1-磺 醯基）-苯基]-5-甲基-7-丙基- 3H-咪唑並[5，l-f][l，2,4]三畊-4-酮（那非（瓦地那非（vardenafil)，LEVITRA®)已知如l· [[3-(3,4-二氫基-5-甲基-4-酮基-7-丙基咪唑並[5，l-f]-as-三畊-2-基）-4-乙氧基苯基]磺醯基]-4-乙基哌哄，即公開之 國際申請案W0 99/24433的實例20、19、3 3 7和3 3 6之化合 物；公開之國際申請案 WO 93/07 1 24的實例11之化合物 (EISAI);得自 Rotella D P，J.Med.Chem·，2000，43，1257 之化合物3和14 ; 4-(4-氯苯甲基）胺基·6,7,8-三甲氧基喹唑 啉：Ν·[[3-(4,7-二氫基-1-甲基-7-酮基-3-丙基-1Η-卩比唑並 [4，3_d]_嘧啶-5-基）-4-丙氧基苯基]磺醯基]-卜甲基2-吼咯 啶丙醯胺[” DA-8159M(WO 00/27848 之實例 68)];和 7,8-二
氫基-8-酮基-6-[2-丙氧苯基]-1H-咪唑並[4,5-g]喹唑啉和1-[3-[1-[(4_氟苯基）甲基]^一-二氫基^-酮基-:^-咪唑並 [4,5-g]喧唑啉-6-基]-4_丙氧苯基]羧醯胺。 (v)4-溴基- 5-(吡啶基甲胺基）-6-[3-(4-氯苯基）-丙氧基 ]-3(2H)嗒畊酮；1-[4·[(1，3-苯並二噁茂-5-基甲基 )amiono]-6·氯基-2-quinozolinyl]-4-哌啶-羧酸，單鈉鹽； (+ )-順式-5,6&，7,9,9,9&-六氫基-2-[4-(三氟甲基）_苯基甲 基-5-甲基-環戊-4,5]咪唑並[2，l-b]嘌呤-4(3H)酮；夫拉西 林（仏1^21〇611111);順式-2-己基-5-甲基-3,4,5,6&，7,8,9,9&· 八氫環戊[4,5]-咪唑並[2，l-b]嘌呤-4-酮；3-乙醯基-1-(2- -60- (55) (55)1287541 氯苯甲基）-2-丙基吲哚·6-羧酸酯；3-乙醯基-1-(2-氯苯甲 基）-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；4-溴基-5-(3-吡啶基甲胺基）-6-(3-(4 -氯苯基）丙氧基）-3- (2H)嗒畊酮；1-甲基- 5(5-嗎福啉 基乙醯基- 2- I1-丙氧苯基）-3-n-丙基-1，6-二氫基- 7H-吡唑並 (4,3-d)嚼B定-7-酮；1-[4-[(1，3-苯並二卩惡茂-5-基甲基）胺基 ]-6-氯基-2- 喹唑啉基]-4-哌啶殘酸’單鈉鹽； Pharmaproj ects 號 4516 (Glaxo Wellcome) ； Pharmaproj ects 號 505 1 (Bayer) ; Pharmaprojects 號 5064(Kyowa Hakko ;參 見 WO 96/26940) ; Pharmaprojects 號 5069 (Schering Plough) ;GF-1 96960 (Glaxo Wellcome) ; E-8010和 E-4010 (Eisai); Bay-3 8-3045 & 3 8-9456(Bayer) ; FR229934 和 FR226807 (Fujisawa);和 Sch-51866 o 公開之專利申請案和期刊論文的內容且特別是申請專 利範之治療活性化合物的通式和其中證舉之化合物其全文 以引用之方式合倂在本文中。 較佳PDEV抑制劑選自矽爾地那非（sildenafil)、塔達 拉非（tadalafil)、瓦地那非（vardenafil)、DA-8159 和 5-[2-乙氧基- 5-(4-乙基哌畊-1-基磺醯基）吡啶-3·基]-3-乙基-2 · [2-甲氧乙基]-2,6-二氫基-711-哌唑基[4,3_(1]嘧啶-7-酮。 最佳PDE5抑制劑爲矽爾地那非和其醫藥上可接受的 鹽。矽爾地那非檸檬酸鹽爲較佳鹽。 本發明之化合物可與Ν Ο供體組合投予。因此在本發 明的進一步觀點中，提供一種包含Vla拮抗劑和NO供體 作爲同時、分開或順序用於治療痛經的組合製劑之醫藥產 -61 - (56) 1287541 物。 本發明之化合物可與L-精胺酸組合投予，或以精胺 酸鹽投予。因此在本發明的進一步觀點中，提供一種包含 Via拮抗劑和L-精胺酸作爲同.時、分開或順序用於治療痛 經的組合製劑之醫藥產物。 本發明之化合物可與COX抑制劑組合投予。因此在 本發明的進一步觀點中，提供一種包含 V 1 a拮抗劑和 COX抑制劑作爲同時、分開或順序用於治療痛經的組合 製劑之醫藥產物。 可與本發明之化合物組合使用之COX抑制劑包括（但 不限制於）： (i)布洛芬（ibuprofen)、萘普生（naproxen)、苯噁洛芬 (benoxaprofen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、苯氧苯丙酸 (fenoprofen)、芬布芬（fenbufen)、酮洛芬（ketoprofen)、 吲卩朵洛芬（indoprofen)、卩比洛芬（pirprofen)、卡洛芬（ carprofen)、η惡丙嗪（oxaprozin)、普伯洛芬（prapoprofen) 、咪洛芬（miroprofen)、硫卩惡洛芬（tioxaprofen)、舒洛芬 (suprofen)、阿明洛芬（alminoprofen)、噻洛芬酸 (tiaprofenic acid)、氟洛芬（fluprofen)、布氯酸（bucloxic • a c i d)、D引 Π朵美辛（indomethacin)、舒林酸（sulindac)、托美 丁（tolmetin)、佐美酸（zomepirac)、雙氯芬酸（diclofenac) 、芬克羅芬（fenclofenec)、阿氯芬酸（alclofenac)、異丁芬 酸（ibufenac)、伊索克酸（isoxepac)、氟羅芬（furofenac)、 硫平酸（tiopinac)、齊多美辛（zidometacin)、乙醯水楊酸、 -62· (57) (57)1287541 吲11朵美辛（丨11(1〇1116 1&(^11)、卩仕羅考：康（0丨1*〇\丨。&111)、替諾昔康 (tenoxicam)、咲塞米（furos*emide)、酮洛酸（ketorolac)、 阿紮普羅帕諾（azapropazone)、甲芬那酸（mefenamic acid) 、托芬那酸（tolfenamic acid)、雙氟尼酸（diflunisal)、鬼 白毒素（podophyllotoxin)衍生物、阿西美辛（acemetacin)、· 屈Π惡昔康（droxicam)、夫洛非寧（floctafenine)、經布宗 (oxyphenbutazone)、苯 丁嗤酮、丙穀美辛（proglumetacin) 、阿西美辛（acemetacin)、芬替酸（fentiazac)、氯環節酸 (clidanac)、歐匹酸（oxipinac)、甲芬那酸（mefenamic acid) 、甲氯芬那酸（meclofenamic acid)、氟芬那酸（flufenamic acid)、尼氟滅酸（niflumic acid)、氟苯柳（flufenisal)、沙 多昔康（sudoxicam)、依托度酸（etodolac)、派普羅芬 (piprofen)、水楊酸、三水楊酸膽驗鎂、水楊酸鹽、貝諾 酯（benorylate)、芬替酸（fentiazac)、克匹酸（clopinac)、 非普拉宗（feprazone)、伊索昔康（isoxicam)和2-氟基-a-甲 基[1，1’_聯苯]-4-乙酸，4-(硝氧基）丁酯（參見Wenk，等人 ，Europ. J.Pharmacol.453 ^ 3 1 9-324(2002))； (出美洛昔康（11161〇乂1〇&111)，（€八註冊號71125-3 8-7: 揭述於美國專利第4,2 3 3，299號），或其醫藥上可接受的鹽 或前藥； (iii)揭述於美國專利第6,271，253號的經取之苯並吡喃 衍生物。也揭述於美國專利第〇34,256和6,077,850號與國 際公開號WO 98/47890和WO 00/23433的苯並吡喃衍生物 -63- (58) (58)1287541 (iv) 揭述在美國專利第 6,077,850號及美國專利第 6,034,256號之色烯C0X2選擇性抑制劑； (v) 揭述於國際專利申請案號 WO 95/3 065 6、W0 95/30652 > WO 96/38418和 WO 96/38442之化合物，和揭 述於歐洲專利申請案號799 823之化合物與其醫藥上可接受 的衍生物； (vi) 色樂扣斯（celecoxib)(美國專利第5,466,823號）、 伐地昔布（valdecoxib)(美國專利第5,633,272號）、地拉昔 布（deracoxib)(美國專利第5,521，207號）、羅非昔布（ rofecoxib)(美國專利第5,474,995號）、依他昔布 (etoricoxib)(國際專利申請案公開號WO 98/03484)，JTE-522(日本專利申請案公開號9052882)，或其醫藥上可接受 的鹽或前藥； (vii)帕》瑞昔布（parecoxib)(揭述於美國專利第 5,932,5 98號），其爲一種三環Cox-2選擇性抑制劑伐地昔 布（valdecoxib)(揭述於美國專利第5,63 3,272號）之治療有 效的前藥，特別是鈉帕瑞昔布； ‘（viii)ABT-963 (揭述於國際專利申請案公開號 WO 00/24719) . (ix)尼美舒利（nimesulide)(揭述於美國專利第 3,840,597號）、浮羅舒利（[1〇8111丨(16)(討論於】.€&1^1*;\卩· Opin.Ther，Patents.8(l).21-29(1997))、NS-398(揭示於美國 專利第4，8 8 5，3 6 7號）、S D 8 3 8 1 (揭述於美國專利第 6,034,256號）、8!^-347070(揭述於美國專利第6，180,651 (59) 1287541 號）、S-2474(揭述於歐洲專利申請案公開號5 95 546)和 MK-9 66(揭述於美國專利第5,968,974號）； (X)揭示於美國專利第6,3 95,724號、美國專利第 6,077,868號、美國專利第5,994,381號、美國專利第 6,362,209號、美國專利第6,080,876號、美國專利第 6.1 3 3,292號、美國專利第6,3 69,275號、美國專利第 6，1 27,545號、美國專利第6，1 3 0,33 4號、美國專利第
6.204.3 87號、美國專利第6,071，93 6號、美國專利第 6,001，843、號美國專利第6,040,450號、國際專利申請案 公開 W0 96/03392號、國際專利申請案公開號 W0 96/245 8 5、美國專利第6,340,694號、美國專利第 6.3 76,5 1 9號、美國專利第6，1 5 3,78 7號、美國專利第 6.04 6,2 1 7號、美國專利第6,329,42 1號、美國專利第 6,23 9，137號、美國專利第6，1 3 6,83 1號、美國專利第 6,297,282號、美國專利第6,23 9，173號、美國專利第
6.3 03,628號、美國專利第6,3 1 0,079號、美國專利第 6.3 00,3 63號、美國專利第6,077,869號、美國專利第 6，140,515號、美國專利第5,994,3 79號、美國專利第 6.02 8,202號、美國專利第6,040,320號、美國專利第 6,08 3,969號、美國專利第6,3 06,890號、美國專利第 6.3 07,047號、美國專利第6,004,948號、美國專利第 6，169，188號、美國專利第6,020,343號、美國專利第 5,981，5 76號、美國專利第6,222,048號、美國專利第 6.05 7,3 1 9號、美國專利第6,046,23 6號、美國專利第 -65- (60) (60)1287541 6,002,01 4號、美國專利第5,945,53 9號、美國專利第 6,3 5 9，182號、國際專利申請案公開號 WO 97/ 1 3 75 5、國 際專利申請案公開號 WO 96/25 928、國際專利申請案公 開號 WO 96/3 74679、國際專利申請案公開號 WO 95/ 1 5 3 1 6、國際專利申請案公開號 WO 95/ 1 53 1 5、國際 專利申請案公開號 WO 96/033 85、國際專利申請案號 WO 9 5/0050 1、國際專利申請案號 WO 94/ 1 5932、國際專 利申請案公開號 WO 95/0050 1、國際專利申請案公開號 WO 94/27980、國際專利申請案公開號 WO 96/25405、國 際專利申請案公開號 WO 96/03 3 8 8、國際專利申請案公 開號 WO 96/03 3 8 7、美國專利第號5,344,99 1、國際專利 申請案公開號 WO 95/0050 1、國際專利申請案公開號 WO 96/1 6934、國際專利申請案公開號 WO 96/03 3 92、國 際專利申請案公開號 WO 96/09304、國際專利申請案公 開號 WO 98/4 7890,和國際專利申請案公開號 WO 00/247 1 9之化合物和醫藥上可接受的衍生物。 性式 . 活方 療之 治用 之.引 範以 πυ β. ί 0 請全 申其 是其 別物 特合 和化 容之 內例 的舉 案中 請其 申和。 利式中 專通文 何的本 任物在 合 倂 化合 【實施方式】 下列製備和實例說明式（I)化合物的製備。 核磁共振（NMR)光譜在所有例子中與所建議的結構 一致。特性化學位移（δ )係以從四甲基矽烷下磁場每百萬 (61) 1287541 之一份給予，使用主要峰名稱的習知縮寫：例如s，單重 峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br ，寬峰。質量光譜（m/z)使用電動噴霧電離（ESI)或大氣壓 化學電離（APCI)記錄。下列縮寫已用於一般溶劑：CDC13 ，氘氯仿；D6-DMSO，氘二甲亞碩；CD3OD，氘甲醇； THF，四氫呋喃。“氨”係指具有比重0.88之氨在水中的濃 溶液。在使用薄層色層分析法（TLC)之情形中，其係指使 用矽凝膠 60 F25 4板之矽凝膠TLC，Rf爲在TLC板上化 合物旅行距離除以溶劑前端旅行距離。當使用微波輻射時 ，所使用之二個微波爲Emrys產生器和Ernrys釋放器， 兩者由個人化學公司供應。功率範圍爲在2.4 5 GHz之15-3〇〇W。所供應的實際功率在反應期間改變以便維持固定 的溫度。 製備1 ·· 4-(5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-1-羧酸三級-丁酯：
8·1毫升的二甲基甲醯胺二甲基縮醛（5 5.4毫莫耳，1.5 當量）加到9.0克的4-肼羰基-哌啶-1-羧酸三級-丁酯（參見參 考文獻 WO 9703986 A1 1 9970206)(37 毫莫耳，1 當量）在 40 毫升的THF的溶液。反應混合物然後在氮氣下於50°C攪 -67- 1287541 拌4小時。在減壓下除去溶劑，殘餘物溶解在40毫升的甲 苯中及加入400毫克之對甲苯磺酸。混合物然後在氮氣下 於1 〇〇 °C加熱1 8小時，在減壓下除去揮發性物質及殘餘物 分溶在二氯甲烷和碳酸氫鈉的水溶液之間。有機相通過硫 酸鎂乾燥和過濾。在減壓下除去揮發性物質及藉由在矽凝 膠上使用二氯甲院/甲醇（98: 2 v/v到95: 5 v/v)作爲溶析 液的管柱色層分析法純化殘餘物以提供8.07克之標題化合 物的白色固體（81%)。 !H NMR(400MHz » C D 3 O D) ： δ 1.42(s，9H)，1.70(m ，2H)，2.05(m，2H)，2.50(s，3H)，3.00(m，2H)， 3.15(m，1H)，4.05(m，2H) ; LCMS : m/z APC1+， 2 6 8 [MH]-；發現値；C，5 8 · 2 6°/〇 ; H，7 · 9 6% ; N，1 5.7 8 % ;C 13 H 2 i N 3 O 3 需要値 C，5 8 · 4 1 %，H，7 · 9 2 %，N，1 5.7 2 % 製備2a : 4-[4-(4-氯基-苯基）-5·甲基_4H-[i，2,4]三tl坐_3-基 卜口底陡：
4.0克的製備1之化合物（15毫莫耳，1當量）溶解在ι〇〇 毫升的甲苯中。加入2.1克的對氯苯胺（1 &5毫莫耳，丨丨當 •68- (63) 1287541 量），接著2毫升T F A。溶液於1.1 〇 °C加熱1 6小時，加入2毫 升的TFA及溶液於1 10°C加熱另48小時。然後冷卻反應混 合物，加入碳酸氫鈉的水溶液和傾析有機相。水相以碳酸 鉀鹼化且以二氯甲烷（50毫升）萃取四次。二氯甲烷溶液通 過硫酸鎂乾燥及在真空中除去溶劑，提供2.90克的標題化 合物之白色固體。 4 NMR(400MHz，C D C13) : δ 1 · 6 0 - 2.0 0 (m)，2 · 2 0 (s，3 Η) ，2.40-2.80(m，5Η，），3.10(m，2Η)，7.10(d，2Η)， 7.55(d，2Η) ; LCMS : m/zAPCl+，277[ΜΗ] + 製備2b : 4-[4-( 4-氯苯基）-5-甲基-4 H-l，2,4-三唑-3-基]哌 啶鹽酸鹽
在二噁烷中的鹽酸（4M，10毫升）加至製備1之化合物 (1.32克，4.76毫莫耳）在甲醇（30毫升）中的冷卻（5°C)溶液 ，及使溶液加溫到室溫且攪拌另90分鐘。Tic分析表示起 始物質保留，所以加入額外在二噁烷的鹽酸（4M，1〇毫升） 及反應攪拌另4小時。在減壓下濃縮混合物及殘餘物與甲 苯（3x)共沸以提供標題化合物，1.4克。 NMR(400MHz，DMSO-d6) ·· δ 1 · 8 6 (m，4 Η)，2 · 2 5 (m， -69- (64) 1287541 3H)，2.80-2.97(m，3H)，3.22(m，2H)，7.64(m，2H)， 7.77(d，2H)。 製備3: 1-(3-氯基-苯甲醯基）-哌啶-4-羧酸乙酯
4-哌啶羧酸乙酯（27.6克，175毫莫耳）在二氯甲烷（50 毫升）中的溶液經過1〇分鐘逐滴加到3_氯苯甲醯氯（20毫升 160毫莫耳）和三乙胺（28毫升，200毫莫耳）在二氯甲烷（500 毫升）中的冷卻到1 〇和1 5 °C之間的溶液。然後反應在室溫 下攪拌3小時和在減壓下濃縮。殘餘物以乙醚稀釋，溶液 以1 N鹽酸，碳酸鈉溶液（x3)和鹽水洗滌。其然後經過 MgS04乾燥和在減壓下蒸發，產生標題化合物之固體， 44.4 克。 ]H NMR(400MHz » CDC13) ： δ 1.24(t » 3Η) » 1.62-2.10(m，4Η)，2.58(m，1Η)，2.98·3.16(ιη，2Η)， 3.70(m，1H)，4.15(q，2H)，4.49(m，1H)，7.24(m， 1H)，7·3 1·7·40(τη，3H)。 LRMS m/z(APCl) +296 [MH] + 製備4: 1-(3-氯基-苯甲醯基）-哌啶-4-羧酸醯肼 -70- (65) (65)1287541
製備3的酯（44·4克，0·15莫耳）和聯胺水合物（3〇毫升 ，0.58莫耳）在甲醇（120毫升）中的混合物在回流下加熱10 小時，然後使冷卻到室溫。在減壓下濃縮混合物和從乙酸 乙醋/乙釀結晶產物以提供標題化合物之固體，32.5克。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1 · 62 ] · 9 8 (m，4Η)，2 · 3 6(m ，1Η)，. 2.78-3.09(m，2H)，3 · 6 4 - 4 · 0 〇 (m，2 H)，4 · 6 5 (m， 1H)，7.04(m，1H)，7.26(m，1H)，7.36(m，3H)。LRMS :m/z(APCl) 282[MH]+。 製備5: 1-(3-氯基-苯甲醯基）-哌啶-4-羧酸N’-(2-氯基-乙 醯基）-醯肼
乙醯氯（4.3毫升，53毫莫耳）經30分鐘逐滴加到製備4 的醯肼（10克，35.5毫莫耳）和N-甲基嗎福啉（5·4克，53毫 莫耳）在二氯甲烷（200毫升）中的冰-冷卻溶液，以便維持內 溫在1 0°C以下。然後使反應混合物加溫到室溫且攪拌另1 8 小時。反應以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液，然後 -71 - (66) 1287541 鹽水洗滌。溶液經過MgS04乾燥，在減壓下濃縮和殘餘物 與乙醚一起硏磨以提供標題化合物之白色固體，1(K2克。 ]H NMR(400MHz » CD3〇D) ： δ 1 · 6 6 · 1 · 8 4 (m，3 Η)，1 · 9 8 (m ，1Η)，2.61(m，1Η)，2.99(m，1Η)，3.19(m，1Η)， 3.74(m，1H)，4.14(s，2H)，4.60(m，1H)，7.35(dd，1H) ，7.46(m，3H)。 LRMS ： m/z(ES) +3 5 8 [MH]+。 製備6 · [4-(5 -氣甲基- [1，3，4]卩惡一嗤·2 -基）-呢陡-1-基]-(3- 氛基瞻苯基）-甲嗣.
三氟乙酸酐（9.45毫升，57毫莫耳）經過30分鐘逐滴加 到製備5之化合物（10.2克，28.5毫莫耳）和吡啶（11.5毫升 ，：142.5毫莫耳）在二氯甲烷（300毫升）中的冷卻溶液（0到5 °C )。一旦加入完全，所得粉紅色懸浮液於1 0 °C攪拌另90 分鐘。反應混合物小心地倒進飽和碳酸氫鈉溶液（600毫升 )內且分開該等層.。有機相以進一步飽和碳酸氫鈉溶液 (x2)洗滌，經過MgS04乾燥，和以脫色木炭處理。然後過 濾混合物及在減壓下蒸發濾液以提供標題化合物，1 3克。 NMR(400MHz，CD3OD) : δ 1 · 8 0 -1 · 9 7 (m，2 Η)，2 · 0 8 (m ，1H)，2.22(m，1H)，3.15-3.40(m，3H)，3.76(m，1H)， -72- (67) (67)1287541 4.56(m，1H)，4.84(s，2H)，7.37(m，1H)，7·48(πι，3H) 。LRMS m/z(APCl + ) 340 [MH] + 製備7: 4-[Nf-(2-氯基-乙醯基）-肼羰基]-哌啶-1-羧酸三級- 丁酯 4-肼羰基-哌啶-1-羧酸三級-丁酯（參見參考文獻WO 2000039125，製備27) (25克，103毫莫耳）溶解在二氯甲烷 (3 00毫升）中及然後加入4-甲基嗎福啉（12.5毫升，113毫莫 耳）。使用冰浴冷卻混合物及逐滴加入氯乙醯氯（8.2毫升， 1 03毫莫耳）。然後使反應加溫到室溫且攪拌4小時。反應 混合物以碳酸氫鈉水溶液分溶，經過硫酸鎂乾燥，過濾和 蒸發濾液以產生標題化合物之淡白色固體（2 9.6克）。 LRMS m/z APCT3 1 8[M-H]' 製備8 : 4-(5-氯甲基-[1，3,4]噁二唑基·2-基）-哌啶羧酸 三級-丁酯
(68) 1287541 製備7的醯肼（5 ·0克，15 ·6毫莫耳）懸浮在二氯甲烷 (200毫升）中及然後在將混合物冷卻到l〇°C之前加入吡啶 (6.4毫升，78毫莫耳）。經15分鐘逐滴加入三氟乙酸酐（6.6 毫升，39毫莫耳），然後混合物於在室溫下攪拌3小時。反 應然後以水（50毫升）分溶，有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾 和在減壓下蒸發濾液。藉由在矽凝膠上使用在二氯甲烷中 的甲醇作爲溶析液（2 : 98)的色層分析法純化殘餘物以提 φ 供標題化合物之白色固體（2.95克）。 4 NMR(400MHz，CD3OD) : δ 1.45(s，9H)，1.74(m，2H) ，2.19(m，2H)，3.04(m，2H)，3.24(m，1H)，4.09(m， 2H)，4.85(s，2H)。 製備 9a: 4-(5-[1，2,3]三唑-2-基甲基- [1，3，4]噁二唑-2-基）-哌啶-1-羧酸三級-丁酯和4-(5-[1，2,3]三唑-1-基甲基-Π，3,4]噁二唑·2·基）-哌啶-1-羧酸三級-丁酯 隹
製備8之化合物（8克，26.5毫莫耳）、三唑（3.7克，53 毫莫耳）和碳酸鉀（5.2克，38毫莫耳）在Ν，Ν·二甲基甲醯胺 (60毫升）中的混合物於室溫下攪拌18小時。然後過濾混合 -74- (69) 1287541 物，及在減壓下濃縮濾液。殘羊物分溶在乙酸乙酯和鹽水 之間，分開該等層且有機溶液經過MgS04乾燥和在減壓下-濃縮以提供標題化合物之異構物的混合物。 4 NMR(400MHz，CD3OD) : δ 1.43(s，9H)，1.62- 1.78(m ，2H)，2.02(m，2H)，3.00(m，2H)，3.19(m，1H)， 4.03(m，2H)，5·95，5.99(2xs，2H)，[7.77(s)，7.80(d)， 8· 1 8(s)total 2H]。 製備 9b: 4-(5-[l，2,3]三唑-2-基甲基- [1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-1-羧酸三級-丁酯 二氯甲烷（500毫升）加至製備170的醯肼（132.3克，37·5 毫莫耳）在1-甲基咪唑（120毫升）中的懸浮液，及在冰/丙酮 浴中冷卻所得溶液。經2.5小時逐滴加入三氟甲磺酸酐（92 毫升，5 6 1毫莫耳），以便將反應溫度維持在〇 °C以下。一 旦加入完全，反應攪拌另20分鐘。然後其以加入2M鹽酸 (3 5 0毫升）停止反應。分開該等相及以二氯甲烷（200毫升） 萃取水層。合倂之有機溶液以鹽水洗滌，經過MgS04乾燥 和在減壓下蒸發。藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷作爲溶析 液的管柱色層分析法純化殘餘物以提供黏的標題化合物之 油。 製備10: (3·氯基-苯基）-[4-(5-[1，2,3]三唑-2-基甲基- [1，3,4]噁二唑-2-基）-哌啶-1-基]-甲酮 -75- (70) 1287541
製備6之化合物（2克，5·9毫莫耳）、三唑（810毫克， 11·75毫莫耳）和碳酸鉀（1.2克，8.85毫莫耳）在乙腈（20毫升 )中的混合物於室溫下攪拌30分鐘，接著於50 °C另一小時 。過濾反應混合物，以乙酸乙酯洗滌和在減壓下濃縮濾液 。殘餘棕色油分溶在乙酸乙酯和水之間，分開該等層及有 機相以額外的水，然後鹽水洗滌。溶液經過Mg S04乾燥和 在減壓下蒸發。藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷：甲醇（1〇〇 :0到95 : 5)的管柱色層分析法純化粗產物以提供標題化 合物，（202毫克）。 lH NMR(400MHz ^ CD3OD) ： δ 1 · 7 6 -1 · 9 0 (m，2 Η )，2 · 0 2 (m ，1H)，2.18(m，1H)，3·12-3·38(ιη，3H)，3.72(m，1H)， 4.5〇(m，1H)，5.97(s，2H)，7.37(dd，1H)，7.41-7.51(m ，3H) ， 7.78(s，2H)。 LRMS ： m/z(ES + ) 3 73 ， 3 75 [MH]+。 製備113:4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[1，2,3]三唑-2-基甲基-411-fl，2,4]三唑-3-基]-哌啶-1-羧酸三級-丁酯 -76- (71) (71)1287541
三氟乙酸（1毫升，13·2毫莫耳）加至製備9a之化合物 (8.8克’ 26.5毫旲耳）和4 -氯苯胺（5克，39.75毫莫耳）在甲 苯（200毫升）中的溶液和反應混合物在回流下攪拌5小時。 冷卻的混合物以二氯甲烷稀釋，然後以〗N氫氧化鈉溶液 和鹽水洗滌，和在減壓下蒸發。 藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷：甲醇：0.88氨（100: 0 : 0到90 : 10 : 1)之溶析梯度的管柱色層分析法純化及然 後使用乙酸乙酯··甲醇：0.88氨（100: 0: 0到90: 10: 1) 再-管柱分析殘餘棕色油以提供標題化合物，（2·3克）。 NMR(400MHz，CD3OD):51.42(s，9H)，1.68-1.82(m，4H)，2.62-2.78(m，3H)，4.08(m，2H)， 5.70(s，2H)，7.24(d，2H)，7.56(d，2H)，7.59(s，2H); LRMS : m/z(APCl + )444 [MH]+。 製備lib : 4-[4-(4·氯基-苯基）-5-[l，2,3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶-1-羧酸三級-丁酯 N·甲基咪唑（4.66克，56.75毫莫耳）和二氯甲烷（20毫 升）加至得自製備170的雙-醯基醯肼（5.00克，14.19毫莫耳 )中，且將所得溶液冷卻到-20 °C。加入三氟甲烷磺酸酐 (72) 1287541 (6.00克，21.28毫莫耳），溫度保持在（)^以下。一旦加入 兀成’使反應加溫到室溫和攪拌1 5小時。反應以η 2 Ο (1 0 毫升）停止，分開該等相且水層以二氯甲烷（10毫升）再萃 取。合倂之有機相經過硫酸鎂乾燥，過濾，和在真空下蒸 餾二氯甲烷且以甲苯置換以產生中間物噁二唑的甲苯溶液 (〜20毫升體積）。4-氯苯胺（1.90克，14.90毫莫耳）接著三氟 乙酸（〇·81克，7.09毫莫耳）加至甲苯溶液中及反應於85°C 攪拌5.5小時。混合物冷卻到室溫和與K 8N氨水（1 4毫升） φ 一起攪拌5分鐘。分開該等相，有機相以三級-丁基甲基醚 (20毫升）稀釋然後攪拌15小時。藉由過濾收集所得固體沈 澱物，以三級-丁基甲基醚（2 x5毫升）洗滌，產生標題化合 物之淺褐色固體（2.72克）。 lH NMR(400MHz » CDC13) : δ 1 · 4 3 ( s，9 Η)，1 · 7 2 (d， 2Η)，1.85(bm，2Η)，2.56(m，1Η)，2.66(bm，2Η)， 4.09(bd，2H)，5.64(s，2H)，7.01(d，2H)，7.43(d，2H) ，7.50(s，2H)。 φ 製備12a: 4-[4-(4·氯基-苯基）_5·[1，2,3]三唑-2-基甲基- 4H-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶
-78- (73) 1287541 在二噁烷（10毫升）中的4M鹽酸加至製備lla之化合物 (2.3克，5.2毫莫耳）在甲醇（3G毫升）中的溶液及反應在室 溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮溶液，以二氯甲烷稀釋殘 餘物和以1 N氫氧化鈉溶液鹼化到PH 1 0 ’及分開該等層 。水相以二氯甲烷再-萃取且合倂之有機溶液經過MgS〇4 乾燥和在減壓下濃縮以提供標題化合物之泡沬’（165克） 〇 'H NMR(400MHz，CD3OD) : δ 1.79(m，4H)，2.48(m， 2H)，2.65(m，1H)，3 · 0 2 ( m，2 H)，5 · 7 0 (s，2 H)， 7.22(d，2H)，7.55(d，2H)，7.59(s，2H) ; LRMS ： ΐϊΐ/ζ(ΑΡ〇Γ)344[ΜΗ] + 製備121):4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[1，2,3]三唑-2-基甲基-41^ [1，2,4]三唑-3-基]-哌啶雙p-甲苯磺酸鹽
• 2TsOH 乙酸乙酯（30毫升）加至得自製備lib之化合物（6.5克 ’14.6毫莫耳）及p-甲苯磺酸單水合物（8.4克，44.2毫莫耳 )的混合物中和反應在室溫下攪拌1 7小時。藉由過濾收集 -79- (74) 1287541 所得固體沈澱物，以乙酸乙酯（20毫升）洗條以產生標題化 合物之白色固體，（9.32克）。 NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ 1 · 8 5 (m，4 Η)，2 · 2 6 (s， 6H)，2.83(m，3H)，3.24(m，2H)，5.68(s，2H)，7.10(d ，4H)，7.32(d，2H)，7.47(d，4H)，7.54(d，2H)，7.65(s ，2H)，8.29(m，1H)，8.49(m，1H)。 LRMS : m/z(APCl + )344[MH] +
製備13: 1H_四唑-1基乙酸甲酯
四唑-1-基乙酸（5克，39毫莫耳）和在二噁烷中的4M鹽 酸（100微升）在甲醇（50毫升）中之混合物於在回流下加熱1 8 小時。在減壓下蒸發冷卻的混合物以提供標題化合物。 4 NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ 3.74(s，3H)，5.58(s， 2H)，9.39(s，1H) ; LCMS ·· m/z APC1+ 143[MH] + 製備14: (3-甲基-異噁唑-5-基）-乙醯氯 -80- (75) 1287541 N，N-二甲基甲醯胺（數滴）：接著乙二醯氯（9·5毫升， 106毫莫耳）逐滴加到（3-甲基-異噁唑-5-基）-乙酸（5克， 35.4毫莫耳）在二氯甲烷（50毫升）中的冷卻（1〇 °C)溶液，和 使溶液加溫到室溫。反應攪拌另3小時，然後在減壓下濃 縮。殘餘物與甲苯共沸以提供標題化合物。 !H NMR(400MHz，CDC13): δ 2.30(s，3H)，4.32(s，2H) ，6· 1 8(s，1 H)。 製備15: (2-甲基-ίΗ-咪唑-1-基）乙酸乙酯
碳酸鉀（8.42克，61毫莫耳）加至2-甲基咪唑（5克，61 毫莫耳）在四氫呋喃（1〇〇毫升）中的溶液及懸浮液攪拌30分 鐘。加入溴乙酸乙酯 （6.75毫升，61毫莫耳）和反應在室 溫下攪拌另30分鐘。過濾混合物，以二氯甲烷：甲醇（90 :10)洗滌。在減壓下蒸發濾液及藉由在矽凝膠上使用二 氯甲烷：甲醇：作爲溶析液的 0.8 8氨（93 ·· 7 ·· 0.5)的管柱 色層分析法純化粗產物以提供標題化合物之油，5.28克。 lU NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.26(t，3H)，2.35(s，3H) ，4.22(q，2H)，4.58(s，2H)，6.81(s，1H)，6.94(s，1H) 。LCMS : m/z APC1+ 169 [MH]+。 -81 - 1287541 製備 16 ·· 2-(1Η -四嗤-1-基）乙醯肼（acetohydrazide)
聯胺水合物（3.2克，63毫莫耳）加至製備13的酯（3克， 21.1毫莫耳）在甲醇（18毫升）中的溶液及混合物在回流下加 熱1 8小時。在減壓下濃縮冷卻的反應和殘餘物與甲苯共沸 以提供標題化合物。 ·.... 4 NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ 5.18(s，2H)，9.38，(s， 1H)。 LCMS : m/z APC1+ 143 [MH] + 製備17 : [1，2,3]三唑-1-基-乙酸乙酯和[1，2,3]三唑·2·基- 乙酸乙酯
1，2,3-三唑（19.00公斤，2 7 5莫耳）經過30分鐘進料到 碳酸鉀（42· 15公斤，3 05莫耳）在乙醇（80升）中的懸浮液， 和以乙醇（2升）沖洗。慢慢地加入溴乙酸乙酯（45.8公斤， 2 74莫耳）在乙醇（30升）中的溶液且以乙醇（2升）沖洗。在這 段時間期間反應溫度維持在< 20 °C。然後使反應混合物加 溫到室溫和攪拌過夜。過濾懸浮液；以乙醇（25升和17升） 洗滌殘餘物然後在減壓下濃縮濾液。濃縮物溶解在乙酸乙 -82- (77) (77)1287541 酯（120升）中且溶液以IN鹽酸（1 x4 0升，7 x2 0升，4 xl5升 )洗滌。合倂水洗滌液及以乙酸乙酯（3 x21升）萃取。合倂 該等有機相，經過硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮至乾以產生標 題化合物（25公斤）的混合物。1H NMR分光分析指示此爲 一種Ν-2/Ν-1異構物的6 : 5混合物。 lH NMR(400MHz » CDC13) ： δ 1 · 2 5 (m，3 Η)，4.1 3 (q，2 Η ，^1異構物），4.25(9，211，\-2 異構物），5.20(s，2H ，Ν·1 異構物），5.22(s，2H，N-2 異構物），7.70(s，2H， N-2異構物），7.77(5，211，心1異構物）。 製備18: [1，2,3]三唑-2·基-乙酸醯肼
聯胺水合物（8.65公斤，270莫耳）加至的製備17的酯之 混合物（19公斤）在乙醇（69升）中之冷卻（< °C)溶液’整 個加入期間溫度保持在20 °C以下。反應混合物在14和19°C 之間攪拌3小時，然後加入更多的乙醇（25升）及藉由過濾、 收集產物，以乙醇（1〇升）洗滌。從乙醇（120升）再結晶’接 著從甲醇（150升、120升和90升）再結晶三次純化粗固體以 在真空中乾燥之後產生標題化合物（4.53公斤）。 NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ 4.33(s，2H)，5.02(s， 2H)，7.77(s，2H)，9.40(s，1H)。 -83- (78) 1287541 製備19: 2-(2 -甲基-1H -咪唑-1-基）乙醯肼
標題化合物係依照與製備16所述相似的步驟’除了使 用5當量的聯胺，及使用異丙醇作爲反應溶劑之外’從製 備15之化合物獲得，白色固體。 φ !H NMR(400MHz » CD3OD): S2.35(s，3H)，4.60(s， 2H)，6.81(s，1H)，6.99(s，1H)。LCMS: m/zAPCl 155 [MH] + 製備20: 2-(3-甲基-1，2,4-噁二唑基-5-基）乙醯肼 Ην〇ζΚΗ3 標題化合物係依照與製備1 6所述相似的步驟’除了使 用8當量的聯胺，及使用異丙醇作爲反應溶劑之外’從3 _ 甲基1，2,4-噁二唑-5-基·乙酸甲酯（NL 7807076)獲得。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 2.42(s，3Η) ’ 3.86(s，2Η) ，6.89(brs，1H)，8· 1 8(brs，1H) 0 製備21 : 2-(嘧啶-2-基氧基）乙醯肼 -84 - (79) (79)1287541
2-嘧啶氧基乙酸乙酯（GB23 73 1 86，，步驟i實例 368)(4.4克，24.15毫莫耳）和聯胺水合物（5毫升，160毫莫 耳）在異丙醇（3 0毫升）中的混合物於回流下加熱1小時。然 後冷卻混合物和在減壓下濃縮和藉由在矽凝膠上使用二氯 甲烷：甲醇：〇·88氨（100: 0: 〇到100: 1〇: 1)的管柱色層 分析法純化殘餘物以提供標題化合物，600毫克。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 4 · 9 8 (s，3 Η) , 7 · 04(m，1 Η) ，8.58(d，2Η) ; LCMS : m/zAPCr 169[ΜΗ] + 製備22: 2-[(3-甲基異噁唑-5-基）乙醯基]肼羧酸三級-丁酯
三乙胺（24毫升，17毫莫耳）慢慢地加到製備14的醯基 氯（5.64克，35·4毫莫耳）在二氯甲烷（200毫升）中的冷卻（1〇 °C)溶液，接著肼基甲酸三級-丁酯（5.6克，42.5毫莫耳）和 反應在室溫下攪拌1 8小時。反應以乙酸乙酯稀釋及過濾沈 澱物。在減壓下濃縮濾液且藉由在矽凝膠上使用乙酸乙酯 :戊烷（50 : 50到100 ·· 0)之溶析梯度的管柱色層分析法純 -85- (80) (80)1287541 化以殘餘物以提供標題化合物。 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.47(s，9H)，2.30(s， 3H)，3.77(s，2H)，6.15(s，1H)，6.45(brs，1H)，7.59(br s ， 1H)〇 製備23: 2-[3-(3,5_二甲基異噁唑-4-基）丙醯基]肼羧酸三 級-丁酯
乙二醯氯（5.16毫升，59.2毫莫耳）加至/3 -(3,5-二甲 基-4-異噁唑基）丙酸（J.Org.Chem.59(10) ; 1 994 ; 28 82)(2.5克，14·8毫莫耳）在二氯甲烷（50毫升）和Ν，Ν·二 甲基甲醯胺（1滴）中的溶液，及溶液在室溫下攪拌30分鐘 。在減壓下濃縮混合物及殘餘物與二氯甲烷（5X)共沸以提 供棕色液體.。將此溶解在二氯甲烷（25毫升）中及逐部分加 入肼基甲酸三級·丁酯（2.93克，22.2毫莫耳）。混合物以進 一步二氯甲烷（23毫升）稀釋及反應在室溫下18小時攪拌。 在減壓下濃縮混合物，殘餘物懸浮在二氯甲烷中，過濾所 得沈澱物及在減壓下蒸發濾液。藉由在矽凝膠上使用二氯 甲烷：甲醇：0.8 8氨（95 ·· 5 : 0.5到90 : 10 : 1)之溶析梯度 的管柱色層分析法純化殘餘物以提供標題化合物之油， -86· (81) (81)1287541 3.08 克。 NMR(400MHz » CDC13) ： 5 1.45(s，9H)，2.21(s，3H) ，2.36(m，4H)，2.45(m ” 1H)，2.60-2.73 (m，2H)， 6.48(br s，1H)，7.42(br s，1H)。LCMS : m/z ES+ 306 [MNa] + 製備24: 2-(3-甲基異噁唑-5-基）乙醯肼鹽酸鹽
製備2 2之化合物（1 · 6克，6 · 3毫莫耳）在（在二噁烷（2 毫升）和甲醇（60毫升）中之）4M鹽酸中的混合物在室溫下攪 拌3小時。在減壓下濃縮溶液到低體積，過濾所得沈澱物 ，以二氯甲烷洗滌和乾燥以提供標題化合物，810毫克。 ]H NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ 2 ·20(s，3 Η)，3 · 8 6(s， 2H)，6.24(s，1H)。LCMS ·· m/zAPCl+ 1 56 [MH] + 製備25 ·· 3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基）丙醯跳 (prppanohydrazide)鹽酸鹽
•87- (82) 1287541 製備23之化合物（3·08克，10.87毫莫耳）在2·2Μ甲醇 鹽酸（50毫升）中的溶液在室溫下攪拌18小時。在減壓下濃 縮溶液及殘餘物與甲苯共沸。粗產物與戊烷/乙醚然後乙 醚一起硏磨，和過濾所得固體以提供標題化合物之白色固 體，1.39克。 NMR(400MHz，DMSO-d6) δ 2.22(s，3Η)，2.27(t， 2H)，3.35(s，3H)，2.66(t，2H)，6.75(brs，1H)。 LCMS ： m/zAPCl+ 184 [MH] + 製備26 : 2·(胼羰基）嗎福啉-4-羧酸三級-丁酯
2,4-嗎福啉羧酸4·(三級-丁基）酯2-甲基酯（WO 03/0 18579，實例1部分i)(2.03克，8.3毫莫耳）、聯胺水合 物（1.2毫升，24毫莫耳）和甲醇（50毫升）之混合物在回流下 加熱4天。在減壓下蒸發冷卻的混合物，殘餘物分溶在水 和乙酸乙酯之間，和分開該等層。有機相經過MgS04乾燥 和在減壓下蒸發以提供標題化合物，1.9 2克。 LCMS : m/z ES+ 268 [MNa] + 製備27: 3-(肼羰基）哌啶-1-羧酸三級-丁酯 -88- (83) (83)1287541
聯胺水合物（75毫升，1.5莫耳）加至哌啶-1-3-二羧酸1 三級-丁基 3-乙基酯（72克，280毫莫耳）在乙醇（250毫升） 中的溶液及反應在回流下加熱1 8小時。在減壓下濃縮冷卻 的混合物及殘餘物分溶在二氯甲烷和水之間，和然後分開 該等層。水相以二氯甲烷萃取，及合倂之有機溶液經過 MgS04乾燥和在減壓下蒸發。產物與乙醚共沸以提供標題 化合物之無色膠，59.8克。 !H NMR(400MHz » CDC13)： δ 1.40- 1.50(m» 11H)^ 1.63(m ，11H)，1.83(m，2H)，2.25(m，1H)，2.97(m，1H), 3.16(m，1H)，3.78-3.98(m，3H)，7.40-7.60(brs，1H)。 製備28: 1-(4-氯苯甲醯基）哌啶-4-羧酸乙酯
標題化合物係依照與製備3所述相似的步驟從4-哌啶 羧酸乙酯及4-氯苯甲醯氯獲得，黃色油。 NMR(400MHz，CDC13) · δ 1 · 2 4 (t，3 Η)，1 · 6 2 - 2 · 0 6 (m ，4H)，2.59(m， 1H)，3.03(m，2H)，3.72(m， 1H)， -89 - (84) (84)1287541 4.17(q，2H)，4.54(m，1H)，7.36(d，2H)，7.39(d，2H) 。LCMS : m/zAPCl+ 296 [MH]+。 製備29: 1-(4-氯苯甲醯基）哌啶-4-卡巴肼
製備28之化合物（148克，0.5莫耳）在甲醇（4〇0毫升）中 的溶液於7(TC加熱30分鐘。然後加入聯胺水合物（50克， 1·〇莫耳），及反應於60 °C攪拌另3小時。Tic分析表示起始 物質保留，所以加入額外聯胺水合物（50毫升，1.0莫耳）和 反應於75 °C攪拌另48小時。在減壓下濃縮冷卻的混合物， 將殘餘物懸浮在二氯甲烷（1升）中和以水（2x)洗滌。有機溶 液經過MgS04乾燥和在減壓下蒸發以提供標題化合物之白 色固體，1 19克。 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.65 - 1.94(m，4H)， 2.35(m，1H)，2.80-3.06(m，2H 3.79(m，1H)，4.65(m， 1H)，7.10(s，1H)，7.38(m，4H)。LCMS : m/zAPCr 282 [MH] + 製備30 : 1-(4-氯苯甲醯基）-N-(三氟乙醯基）酿啶-4-卡巴肼 (85) 1287541
三氟乙酸酐（1.56毫升，11.18毫莫耳）逐滴加到製備29 之化合物（3.0克，10.65毫莫耳）和N -甲基嗎福啉（1.29毫升 ，11.7毫莫耳）在二氯甲烷（50毫升）中的冰-冷卻溶液，及 反應在室溫下攪拌1 8小時。過濾所得沈澱物，以二氯甲烷 洗滌和乾燥以提供標題化合物，1.78克。 ]H NMR(400MHz，DMSO-d6) : δ 1.56(m，2H)，1.64-1.84(m，2H)，2.56(m，1H)，2.85(m，1H)，3.08(m，1H) ，3.58(m，1H)，4.40(m，1H)，7.40(d，2H)，7‘50(d， 2H)，10.20(s，1H)，11.15(brs，1H)。 製備31 : 1-(4-氯苯甲醯基）-N-(-乙氧基乙醯基）哌啶-4-卡 巴肼
N_甲基嗎福啉（2.60克，26.6毫莫耳），然後乙氧基乙 醯氯（WO 0 1 /46 1 50，實例33Α)(1·09克，8.87毫莫耳）加至 製備29之化合物（2.5克，8.87毫莫耳）在二氯甲烷（70毫升） 中的溶液，及反應在室溫下攪拌1 8小時。混合物以水，然 後氯化銨溶液和最後碳酸鈉溶液洗滌。其經過MgS04乾燥 •91 - (86) 1287541 和在減壓下蒸發以提供標題化合物。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1 · 22 (t，3 Η)，1 · 72 -1 · 99(m ，4Η)，2.56(m，1 Η )，2 · 8 6 - 3 · Ο 6 (m，2 Η)，3.60(q，2Η)， 3.80(m，1Η)，4.04(s，2Η)，4.62(m，1Η>，7.38(m，4Η) ，8.90(d，1H)，8.99(d，1H)。LCMS : m/z ES+ 3 6 8，370 [Μ H ] + 製備32: 1-(3-氯苯甲醯基）-Ν’-(-乙氧基乙醯基）哌啶-4-卡 巴肼
標題化合物係依照與製備3 1所述相似的步驟，從製備 4之化合物和乙氧基乙醯氯（W0 01/461 50實例33A)獲得，
9 1 %產率。 !H NMR(400MHz，CDC13) : δ 1 · 2 2 (t，3 Η)，1 · 7 2 2 · Ο Ο (m ，4Η)，2.56(m，1Η)，2.84-3.10(m，2Η)，3.60(q，2Η)， 3.79(m，1H)，4.04(s，2H)，4.62(m，1H)，7.26(m，1H) ，7.38(m，3H)，8 · 6 1 (d，1 H)，8 · 7 5 (d，1 H)。 LCMS : m/z APC1+ 3 6 8，3 70 [MH] + 製備33 : 4-{ [(4-氯苯基）胺基]羰基}RTD定-1-羧酸三級-丁酯 -92- (87) (87)1287541
1-B0C-哌啶-4_羧酸（100克，43 7毫莫耳）、4-氯苯胺 (61·2克’ 480毫莫耳）、^(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽（100克，524毫莫耳）和三乙胺（182.6毫升， 1·31莫耳）溶解在冷（1〇。(：）乙腈（175升）中。反應混合物在 室溫下攪拌54小時和然後在減壓下濃縮。殘餘物溶解在乙 酸乙酯中和然與2Ν鹽酸分溶。過濾所得沈澱物，再-溶解 於二氯甲烷中，溶液經過MgS04乾燥和在減壓下蒸發。殘 餘物與乙醚一起硏磨以提供所要化合物之白色固體。分開 濾液，且有機層以2N鹽酸（2x)洗滌，經過MgS04乾燥和 在減壓下蒸發。固體與乙醚一起硏磨以提供進一步化合物 之白色固體，組合產率99.4克。 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.46(s，9H)， 1.68- 1.80(m，2H)，1.90(m，2H)，2.39(m，1H)， 2.79(m，2H)，4.19(m，2H)，7.10(s，1H)， 7.26(d，2H)，7.46(d，2H) 〇 LCMS ·· m/z APC1 + 3 3 9 [MH] + 製備34 : 4-{[(4-氯苯基）胺基]硫幾基（carbonothioyl)}哌 啶-卜羧酸三級-丁酯
(88) (88)1287541 製備33之化合物（99.4克，294毫莫耳）和拉微遜試劑 (30克，74.3毫莫耳）在甲苯（1升）中的溶液於回流下加熱1 小時，然後在室溫下攪拌另18小時。Tic分析表示起始物 質保留，所以加入額外拉微遜試劑（11.1毫莫耳）及反應在 回流下加熱另一小時。在減壓下濃縮冷卻的混合物及殘餘 物與乙酸乙酯共沸。粗產物與熱乙酸乙酯一起硏磨，過濾 所得固體和乾燥以提供標題化合物之白色固體，53克。 LCMS ： m/z APCT 3 5 3 [M-H]' 製備35 : l-{[(4-氯苯基）胺基]硫羰基}哌啶-4-羧酸乙酯
異硫氰酸4-氯苯酯（3.5克，20.7毫莫耳）和4-哌啶羧酸 乙酯（3· 19毫升，20· 7毫莫耳）在二氯甲烷（30毫升）中的混 合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物，殘餘物 與乙醚一起硏磨，及過濾所得固體和乾燥以提供標題化合 物之白色固體，6.27克。 lH NMR(400MHz，C D C13) : δ 1 · 2 4 (t，3 Η)，1 . 8 2 (m，2 Η) ，1.99(m，2Η)，2.60(m，1Η)，3.34(m，2Η)，4.19(q， 2H)，4.38(m，2H)，7.09(d，2H)，7.17(brs，1H)，7.30(d ，2H)。 LCMS : m/z APC1+ 327 [MH] + 製備36 : N-(4-氯苯基）-3-甲基哌畊-1-硫醯胺 -94- (89) (89)1287541 (carbothioamide)
異硫氰酸4-氯苯酯（8.0克，47.17毫莫耳）在二氯甲烷 (250毫升）中的溶液經過30分鐘逐滴加到2-甲基哌哄（9.45 克，94.3 3毫莫耳）在二氯甲烷（250毫升）中的冰冷卻溶液。 一旦加入完全，反應在室溫下攪拌一小時。然後以水（3 X) 洗滌反應，經過Mg:S04乾燥和在減壓下濃縮，以產生標題 化合物之白色固體，11 .8克。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.08(d，3H)，2.70(m， 1H)，2·88(πι，2H)，3 · 02 (m，2H)，4 · 4 3 (m，2H)， 7.10(m，2H)，7.29(m，2H)。LCMS : m/z ES+ 270·1[ΜΗ] + 製備37 : N-(4-氯苯基）-4-(2,2-二甲基丙醯基）-3-甲基哌畊-1硫醯胺 h3c 碳酸氫二-三級-丁酯（9.30克，42·6毫莫耳）加至製備 36之化合物（11.5克，42.6毫莫耳）在二氯甲烷（300毫升）及 -95- (90) (90)1287541 二噁烷（100毫升）中的溶液，和反應在室下溫攪拌3小時。 在減壓下濃縮混合物和從甲醇再結晶產物。過濾掉所得固 體，及在減壓下蒸發濾液。再次從甲醇再結晶殘餘物以提 供標題化合物，9 · 6 4克。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6) ： δ 1.05(d，3Η)，1.39(s， 9H)，3.17-3.36(m，2H)，3-58(m，1H)，3.77(m，1H)， 4.14(m，1H)，4.40(m，2H)，7.32(m，4H)，9.36(s，1H) 。LCMS : m/z APC1+ 3 70 [MH] + 製備38 : N-(4-氯苯基）·4-(2,2-二甲基丙醯基）-2-甲基哌畊-1-硫醯胺
4 -氯苯基硫氰酸酯（5.1克，30毫莫耳）和4-N-BOC-2 -甲 基哌啡（6.0克，30毫莫耳）在二氯甲烷（250毫升）中的溶液 於室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸發反應混合物以提供標 題化合物之白色泡沬。 LCMS ： m/z APC1+ 3 70[MH] + 製備39: l-{[(4 -氯苯基）胺基]硫幾基}_4 -甲基哌明：-4 -殘酸 乙酯 -96- (91) 1287541
α 異硫氰酸4-氯苯酯（2·36克，13.98毫莫耳），和4-甲基 哌畊-4-羧酸乙酯（US 2002/0086887，實例 33C)(2.17克， 12.71毫莫耳）在二氯甲烷（50毫升）中的混合物於室溫下攪 拌3 0分鐘。混合物分溶在二氯甲烷和鹽水之間，和分開該 等層。有機相通過MgS〇4乾燥和在減壓下蒸發。藉在砂凝 膠上使用二氯甲烷：乙酸乙酯（100: 0到90: 10)的管柱色 層分析法純化粗產物以提供標題化合物之白色固體，3.46 克。 4 NMR(400MHz，CDC13) ·· δ 1.22(m，6H)，1.58(m， 2H)，2.18(m，4H)，3.30(m，2H)，4.19(q，2H)， 4.24(m，1H)，7.09(d，2H)，7.28(d，2H) ; LCMS : m/z APC1+ 341 [MH] + 製備40 : N-(4-氯苯基）_〇氰基-4_苯基哌啶-h硫醯胺
三乙fl安（1·4毫升，1〇毫莫耳）加至異硫氰酸4_氯苯酯 (1.69克’ 10毫莫耳）和4-氰基-4_苯基哌啶鹽酸鹽（2·22克， -97- 1287541 ι〇毫莫耳）在二氯甲烷（100毫升）中的懸浮液，和反應然後 在室溫下攪拌20分鐘。混合物以2N鹽酸，然後鹽水洗滌 ，萁通過MgS04乾燥和在減壓下蒸發以提供標題化合物之 白色固體，3.62克。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 2.18(m，4H)，3.50(m，2H) ，4*.78(m，2H)，7.08(d，2H)，7.27-7.48(m，7H)。 製備41到44 :
異硫氰酸4-氯苯酯（1當量）和適當的胺（1當量）在乙醇 (0.8-1.2 8毫升毫莫耳中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。 然後在減壓下蒸發反應混合物以提供標題化合物之白色固 體。 -98- (93) (93)1287541 製備 編號 • 數據 41 甘Y〇r 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.45 (s, 9H), 3.50 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 7.10 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.80 (sf 1H). LCMS: m/z APCI+ 356 [MH]+ 42 u ^^— yCr 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 2.10 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 4.02 (m, 2H), 7.14 (d, ^43- 2H), 7.30 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 298 [MH]+ 人 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 2.04-2.24 (m, 4H), ch3 2.85 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.30 (s, ~44~ ------— 4H). LCMS: m/z APC\^ 312 [MH]+ h3^〇K«-C- h3c 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.29-1.54 (m, 11H), 2.01 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.74 (br s, 1H), 4.35-4.55 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.17 (br s, 1H), 7.32 (d, 2H). 製備45 : 4-{[(4·氯苯基）胺]硫羰基卜丨，肛二氮畔 (diazepane)-l -羧酸三級.丁酯
異硫氰酸心氯苯酯（5.0克，29.95毫莫耳），和BOC-均 哌哄（6.0克，29.95毫莫耳）在乙醇（50毫升）中的混合物在 於溫下攪拌2小時。在減壓下蒸發混合物，殘餘物分溶在 乙酸乙酯和水之間及分開該等層。有機相經過MgS04乾燥 和在減壓下蒸發以產生標題化合物之白色泡沬。 4 NMR(400MHz，CD3OD) : δ 1.45(s，9H)，1.98(m，2H) -99- (94) 1287541 ，3.43(m，2H)，3.64(m，2H)，3.94-4.10(m，4H)， 7.28(s，4H)。 LCMS : m/z APC1+ 3 70 [ΜΗ]屮。 製備46 : 4-[(Z)-[(4-氯苯基）亞胺基](甲硫基）甲基]哌啶-1- 羧酸三級-丁酯
三級-丁醇鉀（20.1克，0.18莫耳）逐部分加到製備34之 化合物（53克，0·15莫耳）在四氫呋喃（1升）中的冷卻（10°C) 溶液，以便將溫度維持於10 °C。逐滴加入碘化甲烷（11.2 毫升，0· 1 8莫耳），以便將溫度維持於1 0 °C，和然後使反 應慢慢地加齓到室溫。反應攪拌另90分鐘，然後其以加水 停止反應。反應以乙酸乙酯稀釋和以水洗滌。分開該等相 ，水層以進一步的乙酸乙酯萃取，且合倂之有機溶液通過 MgS04乾燥及在減壓下蒸發。殘餘油吸附在矽凝膠上和藉 由在矽凝膠上使用戊烷：乙酸乙酯（75: 25)作爲溶析液的 管柱色層分析法純化以提供標題化合物之油，其一旦靜置 時結晶。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.43(s，9H)，1.57- 1.82(m ，5H)，2.35(s，3H)，2.42-2.62(m，1H)，2.78(m，1H)， 4.16(m，2H)，6.65(d，2H)，7.26(d，2H)。 LCMS : m/z ES+ 391 [MNa]+。 -100- (95) 1287541 製備47 : 1-[(Ζ)-[(4-氯苯基）亞胺基](甲硫基）甲基]哌啶_ 4-羧酸乙酯
三級-丁醇鉀（2.5 8克，23.1毫莫耳）逐部分加到製備35 之化合物（6.27克，19.2毫莫耳）在四氫呋喃（1〇〇毫升）中的 溶液且反應攪拌1〇分鐘。加入碘化甲烷（1.44毫升，23.1毫 莫耳）及反應在室溫下攪拌另30分鐘。反應以乙醚稀釋和 以鹽水洗滌。在減壓下蒸發有機溶液，及藉由在矽凝膠使 用二氯甲烷作爲溶析液的管柱色層分析法純化所得橘色固 體以提供標題化合物之油，3.6克。 4 NMR(400MHz，CDC13) ·· δ 1.25(t，3Η)，1.78(m，2H) ’ 1.98(m，2H)，2.04(s，3H)，2.56(m，1H)，3.01(m， 2H)，4.12-4.23(m，4H)，6.80(d，2H)，7.20(d，2H); lCMS ： m/z ES + 341 [MH]+。 製備48 : 1-[(Z)-[(4-氯苯基）亞胺基](甲硫基）甲基]-4-甲基 呢啡-4-羧酸乙酯
標題化合物係依照與製備47所述相似的步驟，除了產 -101 - (96) (96)1287541 物不以矽凝膠上的管柱色層分析法純化之外’從製備3 9之 化合物及碘化甲烷獲得，75 %產率。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.25(m，6H)，1.50(m，2H) ，2.04(s，3H)，2.18(m，2H)，3.19(m，2H)，3.98(m， 2H)，4· 1 9(q，2H)，6.80(m，2H)，7.20(d，2H) ; LCMS ·· m/z ES+ 3 5 5 [MH]+。 製備49到55 :
三級-丁醇鉀（1.1當量），接著p-甲苯磺酸甲酯（1·1當 量）加至選自製備3 7、3 8、4 0 - 4 2和4 5之化合物（1當量）在四 氫呋喃中的溶液及反應在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃 縮混合物和殘餘物分溶在乙酸乙酯和水之間，分開該等層 及有機溶液以水（3χ)洗滌，經過MgS04乾燥和在減壓下蒸 發以產生標題化合物。 製備 編號 RV0 數據 49 子 h3c 1H NMR (400MHz，CDCI3): δ 1.20 (d，3Η)，1.44 (s， 9H), 2.00 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.20-4.36 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.21 (m, 2H). LCMS: m/z APCI+ 384 [MH]+ 50 Η3ίν^ 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.21 (d, 3H), 1.42 (s， 9H), 2.00 (s, 3H), 2.80-3.30 (m, 3H), 3.80-4.18 (m, 3H), 4.54 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.20 (m, 2H). LCMS: m/z APCI+ 384 [MH]+ -102- (97) (97)1287541 5厂 ίΗ NMR (400MHz, CDCI3)： δ 2.06 (s, 3Η), 2.17 (m, 2Η), 3.38-3.52 (m, 4H), 4.50 (m, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.52 (d, 2H). 52 甘YO 0 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.46 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 3.48 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 6.80 (d, 2H), 7.20 (d, 2H). 53 Η\Οτ -___ 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 2.01 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.48-3.76 (m, 8H), 6.80 (d, 2H), 7.19 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 312 [MH]+ 54 aw mm Ok 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.98 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.19 (d, 2H). LCMS: zn/zAPCr 326 [MH]+ 55 ’H NMR (400MHz, CD3OD) ·· δ 1.45 (2xs, 9H), 1.90 (m, 5H), 3.44 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.20 (d, 2H). 應、#室溫下攪拌18小時，及產物額外地藉由在 砂凝膠±使用二氯甲烷：甲醇作爲溶析液的管柱色層分析 法純化。 製備56 : 4-[(三級-丁氧羰基）胺基_N_(4_氯苯基）哌啶-卜 carbimidothioate 甲酯
三級-丁醇鉀（12·8克’ 114毫莫耳）加至製備44之化合 物（42.3克，114毫莫耳）在四氫呋喃（400毫升）中的懸浮液 -103- (98) 1287541 及懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。加入P-甲苯磺酸甲酯 (21.29克，114毫莫耳）及反應攪拌10分鐘。加入額外三級-丁醇鉀（641毫克，5.7毫莫耳）和p-甲苯磺酸甲酯（1·08克， 5.7毫莫耳）及反應攪拌另10分鐘。以乙醚稀釋混合物，以 水（200毫升）和鹽水洗滌，然後經過MgS04乾燥和在減壓 下蒸發以提供標題化合物。 rH NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.34- 1.52(m，11H)， 2.00(m，2H)，2.05(s，3H)，3.04(m，2H)，3.68(br s， 1H)，4.19(m，2H)，4.50(br s，1H)，6.80(d，2H)， 7.20(d，2H)。 LCMS : m/z ES+ 3 84 [ΜΗ]、 製備57 : 4-[5-(甲氧基甲基）-1，3,4-噁二唑-2-基]哌啶-1-羧 酸三級-丁酯
、ch3 三級-丁醇鉀（3.40克，30.3毫莫耳）加至製備8之化合 物（7.62克，25.25毫莫耳）在甲醇（120毫升）中的溶液及反 應在室溫下攪拌18小時。Tic分析表示起始物質保留，所 以加入額外三級-丁醇鉀（1克’ 8.9毫莫耳）且反應於50°C攪 拌2小時。在減壓下濃縮混合物及殘餘物分溶在乙酸乙酯 和氯化銨溶液之間。分開該等層’有機相經過MgS04乾燥 和在減壓下蒸發以提供標題化合物之黃色油，7.30克。 -104- (99) (99)1287541 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.45(s，9H)，1.82(m，2H) ，2.08(m，2H)，2.96(m，2H) ·，3.08(m，1H)，3.44(s， 3H)，4.10(m，2H)，4.61(s，2H)。LCMS : m/z APC1+ 298 [MH]+。 製備58: 4·{5-[(2,2,2-三氟乙氧基）甲基]·l，3,4-噁二唑基-2-基}哌啶-l-羧酸三級-丁酯
三級-丁醇鉀（1·8克，41·8毫莫耳）加至2,2,2-三氟乙醇 (4.64克，46.4毫莫耳）在四氫呋喃（1〇〇毫升）中的溶液及溶 液在室溫下攪拌1〇分鐘。加入製備8之化合物（7.0克，23.2 毫莫耳）及混合物然後於50°C加熱2小時。反應以加入氯化 銨溶液停止反應，然後傾析有機層且在減壓下蒸發。殘餘 物再-溶解於乙酸乙酯中，溶液以鹽水洗滌，經過MgS04 乾燥然後在減壓下蒸發以提供標題化合物之黃色油，8· 15 克。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.43(s，9Η)，1.80(m， 2H)，2.06(m，2H)，2.97(m，2H)，3.10(m，1H)， 3.96(q，2H)，4.12(m，2H)，4.82(s，2H)。 製備59: 4-[5·(羥甲基）-l，3,4-噁二唑-2-基]哌啶-1·羧酸三 -105- (100) (100)1287541 級-丁酯
乙酸鉀（5.2克，53·0毫莫耳）加至製備8之化合物（8克 ，26.5毫莫耳）在乙腈（150毫升）中的溶液，且反應於80°C 加熱18小時。在減壓下濃縮冷卻的混合物及殘餘物分溶在 水和乙酸乙酯之間，和分開該等層。有機相以鹽水洗滌， 經過MgS04乾燥和在減壓下蒸發。殘餘油溶解在甲醇（120 毫升）中，及加入碳酸鈉（5.6克，53.0毫莫耳）和水（1毫升） 。混合物在室溫下攪拌2小時和然後其在減壓下蒸發。殘 餘物分溶在乙酸乙酯和水之間。有機層以鹽水洗滌，經過 MgS04乾燥扣在減壓下蒸發以提供標題化合物之白色固體 ，7.16克。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.45(s，9H)，1.81(m，2H) ，2.04(m，2H)，2.17(m，1H)，2.97(m，2H)，3.08(m， 1H)，4· 1 1 (m，2H)，4.82(s，2H)。 L C M S : m/z E S + 3 0 6 [MNa]+。 製備60 : 4-[5-(嗎福啉-4-基甲基）-1，3,4-噁二唑-2-基]哌 啶-1-羧酸三級-丁酯 -106 - (101) 1287541
製備8之化合物（10克，33.1毫莫耳）、嗎福啉（4.3毫升 ，49·7毫莫耳）和碳酸鉀（9.2克，66·2毫莫耳）在乙腈（300毫 升）中的混合物於8 0 °C攪拌4小時。在減壓下濃縮冷卻的混 合物，及殘餘物分溶在水和乙酸乙酯之間。有機相經過 MgS04乾燥和在減壓下蒸發以提供標題化合物之橘色油’ 12.06 克， 4 NMR(400MHz，CD3OD) : δ 1.45(s，9H)，1.65- 1.78(m ，2H)，2.04(m，2H)，2.58(m，4H)，3.00(m，2H)， 3.10(m，1H)，3.68(t，2H)，3.81(s，2H)，4.06(m，2H) 。LCMS : m/z ES+ 3 53 [MH]+。 製備61: 4-{[2-(-乙氧基乙醯基）肼基]羰基}哌啶-1-羧酸三 級-丁酯
4-肼羰基-哌啶-1-羧酸三級-丁酯（WO 2000039125，製 備27)(3克，12.33毫莫耳）、乙氧基乙酸（1·28毫升，13.56 毫莫耳）、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (2.6克，13.56毫莫耳）、丨-羥基苯並三唑水合物（1.83克， -107- (102) 1287541 13.56毫莫耳）和三乙胺（2·1毫升，14.8毫莫耳）在N，N-二甲 基甲醯胺（15毫升）中之混合物於室溫下攪拌18小時。在減 壓下濃縮混合物及殘餘物分溶在乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液 之間。分開該等層，有機相經過MgS04乾燥和在減壓下蒸 發以提供標題化合物之油，其靜置時結晶。 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.24(t，3H)，1.45(s， 9H)，1.5 8- 1.7 8(m，2H)，1.81(m，2H)，2.38(m，1H)，
2.74-2·82(ιη，2H)，3.60(q，2H)，4.04-4.21(m，2H)， 8.26(br s，1H)，8.82(br s，1H)。 L C M S : m/z AP C Γ 3 3 0 [MH]+。 製備62 : 4-{[2-(3,3，3-三氟丙醯基）肼基]羰基}哌啶-1-羧酸 三級-丁酯 Η
標題化合物係依照與製備61所述相似的步驟，從4-肼 羰基·哌啶-1-羧酸三級-丁酯（WO 2000039125，製備2 7)及 3,3,3-三氟丙酸獲得。 lU NMR(400MHz » CD3〇D) ： δ 1.44(s，9Η)，1.60(m，2Η) ，1.80(m，2H)，2.43(m，1H)，2.81(m，2H)，3.22(q， 2H)，4· 1 0(m，2H)。 LCMS : m/zAPCl- 3 5 2 [M-H]_。 -108- (103) 1287541 製備63: 4-[5-( -乙氧基甲基）-l，3,4 -卩惡二哗基-2-基]呢陡· 1 -羧酸三級-丁酯
吡啶（4毫升，49·3毫莫耳）逐滴加到製備61之化合物 (4.06克，12.3 3毫莫耳）在二氯甲烷（60毫升）中的冰-冷卻溶 液。然後經過20分鐘逐滴加入三氟甲磺酸酐（4.2毫升， 24.6毫莫耳）且溶液於〇°c攪拌一小時。其然後在室溫下攪 拌另一小時。使用碳酸氫鈉水溶液鹼化混合物至pH 4， 及以二氯甲烷萃取。合倂之有機萃取物經過MgS04乾燥， 和在減壓下濃縮。藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷：甲醇： 〇·8 8氨（97 : 3 : 0.3)的管柱色層分析法純化粗產物以提供 標題化合物之黃色油，1.25克。 lU NMR(400MHz » CDCls) : δ 1.23(t，3Η)，1.44(s，9Η) ，1 ·81 (m，2H)，2.04(m，2H)，2.96(m，2H)，3.10(m， 1H)，3.60(q，2H)，4.14(m，2H)，4.66(s，2H)。 LCMS :m/z APC1 3 12[MH]+。 製備64 : 4-[5-(2,2,2-三氟乙基）-1，3,4-噁二唑基-2-基]哌 啶-1-羧酸三級-丁酯 -109· (104) (104)1287541
標題化合物係依照與製備63所述相似的步驟，從製備 62之化合物獲得，淡黃色固體。 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.42(s，9H)，1.81(m， 2H)，2.04(m，2H)，2.98(m，2H)，3.08(m，1H)， 3.76(q，2H)，4.10(m，2H)。 L C M S : m/z AP C1+ 3 5 8 [MNa]+。 製備65 : 1-(4-氯苯甲醯基）-4·(1，3,4·噁二唑基-2-基）呢啶
Ν，Ν-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（5.71克，47.9毫莫耳) 加至製備29之化合物（9.0克，31.94毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基 甲醯胺（1〇〇毫升）中的溶液及反應於50°C攪拌3小時。在減 壓下濃縮混合物及殘餘物懸浮在甲苯（150毫升）中。加入 p-甲苯磺酸（1克，5.26毫莫耳）且反應於11〇°(：加熱18小時 。反應以乙酸乙酯（100毫升）稀釋，以鹽水，水然後再一 次鹽水洗滌。溶液經過MgS04乾燥然後在減壓下蒸發。使 用矽凝膠藥筒和二氯甲烷：甲醇（100: 0到90: 10)作爲溶 析液之管柱色層分析法純化粗產物以提供標題化合物之白 -110- (105) 1287541 色固體，4.25克。 · LCMS ： m/z APC1+ 292[MH] + 製備66: 1-(3-氯苯甲醯基）-4-( 1，3,4-噁二唑基-2-基）哌啶
N，N-二甲基$醯胺二甲基縮醛（5.71克，47.9毫莫耳) Μ至製備4之化合物（9.0克，31.94毫莫耳）在四氫呋喃（6毫 升）中的溶液及反應於50°C攪拌3小時。Tic分析表示起始 •物質保留，因此加入額外N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛 (15毫莫耳）和繼續攪拌另2小時。在減壓下濃縮混合物及 殘餘物懸浮在甲苯（32毫升）中。加入P-甲苯磺酸（1克， 5.26毫莫耳）及反應於1 10°C加熱18小時。反應以乙酸乙酯 (1〇〇毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液（2x)和鹽水洗滌，然 後經過Na2S04乾燥和在減壓下蒸發。藉由在矽凝膠上使 用二氯甲烷：甲醇：0.88氨（100: 0: 0到90: 10: 1)之溶 析梯度的管柱色層分析法純化粗產物以提供標題化合物。 lH NMR(400MHz » CDCl3):S1.95(m，2H)，2.04-2.28(m，2H)，3·12·3·30(πι，3H)，3.80(m，1H)， 4.58(m，1H)，7.28(m，2H)，7.39(m，2H)，8.40(s， 1H)。 LCMS : m/z APC1+ 292 [MH]+。 -111 - (106) (106)1287541 製備67: 1-(4-氯苯甲醯基）-4-(5-甲基-1，3,4-噁二唑基-2- 基）哌H定 '
N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（6.38克，47·9毫莫耳） 加至製備29之化合物（9.0克，31.94毫莫耳）在Ν,Ν-二甲基 甲醯胺（20毫升）中的溶液，及反應在室溫下攪拌1小時。 其然後於40 °C攪拌另2小時。以甲苯（150毫升）稀釋混合物 ，力口熱到1 l〇°C，然後加入P-甲苯磺酸（400毫克，2.22毫 莫耳）。反應於1 l〇°C加熱18小時，然後冷卻和在減壓下濃 縮。殘餘物溶解在乙酸乙酯中，以氯化銨溶液和鹽水洗滌 ’然後其經過MgS04乾燥和在減壓下蒸發以提供標題化合 物之油，9.7 5克。 lH NMR(400MHz » CDC13) · δ 1.81-1.97(m，2H)，2.00-2.22(m，2Η)，2.56(s，3Η)，3.18(m，3Η)，3.90(m，1Η) ’ 4.58(m，1H)，7.38(m，4H)。 LCMS : m/z APC1+ 306 [MH]+。 製備68: 1-(4-氯苯甲醯基）-4-(5-乙基-1，3，4-噁二唑基-2- 基）_陡 -112- (107) 1287541
原丙酸三乙酯（1·63克，9·23毫莫耳）加至製備29之化 合物（2.0克，7.1毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）中 的溶液，及於60 °C攪拌3小時。Tic分析表示起始物質保 留，所以加入額外原丙酸三乙酯（〇·5克，2.83毫莫耳）及反 應於60 °C攪拌另18小時。在減壓下濃縮混合物，殘餘物懸 浮在甲苯（15毫升）中及加入三氟乙酸（5滴）。反應在回流下 加熱1 8小時，然後冷卻和在減壓下濃縮。藉由使用矽凝膠 藥筒和二氯甲烷：甲醇（100 : 0到95 : 5)作爲溶析液的管 柱色層分析法純化粗產物以提供標題化合物之油，1.6克 〇 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.38(t，3H)，1.90(m，2H) ，2.00-2.21(m，2H)，2.85(q，2H)，3.19(m，3H)，， 3.80(m，1H)，4.58(m，1H)，7.38(m，4H)。LCMS : m/z ES+ 3 20，322 [MH]+。 製備69: 1-(3-氯苯甲醯基）-4-[5-(-乙氧基甲基）-l，3,4_噁 二唑基-2-基]哌啶
-113- (108) (108)1287541 吡啶（1.8克，22.84毫莫耳）然後三氟甲磺酸酐（3.22克 ，11.42毫莫耳）加至製備32之化合物（2.80克，7.61毫莫耳 )在二氯甲院（50毫升）中的冰-冷卻溶液。然後在室溫下攪 拌反應2小時。混合物以氯化銨溶液（3 X) ’然後飽和碳酸 鈉水溶液洗滌，經過MgS〇4乾燥及以活性鎂處理。然後過 濾此混合物且在減壓下蒸發濾液。藉由使用矽凝膠藥筒和 二氯甲烷：甲醇（100: 〇到95 : 5)的溶析梯度之管柱色層 分析法純化粗產物以提供標題化合物之黃色油，5 66毫克 !H NMR(400MHz » CDC13) : δ 1.23(t，3Η)，1 ·83-2·24(πι ，3Η)，3.14-3.26(m，4Η)，3.62(q，2Η)，3.80(m，1Η)， 4.59(m，1H)，4.67(s，2H)，7.25(m，1H)，7.40(m，3H) 。LCMS : m/z APC1+ 3 5 0 [MH]+。 製備70: 1-(4-氯苯甲醯基）-4-[5-(-乙氧基甲基）-1,3,4-噁 二唑基-2-基]哌啶
標題化合物係依照與製備69所述相似的步驟，從製備 31之化合物獲得’結晶固體。 NMR(400MHz > CDC13) · δ 1 · 2 3 (t，3 Η)，1 · 8 3 -1 · 9 9 (m -114- (109) (109)1287541 ，2H)，2·04-2·22(ιη，2H)，3·14-3·26(πι，3H)，3.62(q， 2Η)，3.79-3.90(m，1Η)，4.59(m，1Η)，4.67(s，2Η) ’ 7.40(m，4H)。 LCMS : m/z A P C 1 + 3 5 0 [ Μ H ] +。 製備71 : 1-(4-氯苯甲醯基）-4-[5-(三氟甲基）-l，3,4-噁二唑 基-2 -基]哌啶
三氟甲磺酸酐（1.98毫升，11.7毫莫耳）加至製備30之 化合物（1.77克，4.69毫莫耳）和吡啶（1.53毫升，18.74毫莫 耳）在二氯甲烷（4 0毫升）中的冰-冷卻溶液。然後使混合物 加溫到室溫且攪拌1 8小時。反應以二氯甲烷稀釋，以2N 鹽酸，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。其經過MgS04乾 燥及在減壓下蒸發。藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷：甲醇 (99 : 1到96 : 4)之溶析梯度的管柱色層分析法純化粗產物 以提供標題化合物之棕色油，620毫克。 4 NMR(400MHz，CDC13) ·· δ 1.60(m，1H)，l,97(m，3H) ，2 · 2 0 (m，2 H)，3 · 2 0 (m，2 H) ’ 3 · 3 4 (m ’ 1 H)，7 · 3 9 (m， 4H)。 LCMS : m/z APC1+ 360 [MH]+。 製備72到74 : -115- (110) 1287541 下示一般結構之下列化合物：
ch3 係依照與製備67所述相似的步驟從N，N-二甲基乙醯 月安二甲基縮.醛及適當的醯肼製備。 製備 編號 數據 72 XX 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.46 (s, 9H), 2.58 (s，3H), 3.15 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.00 (m, 1H)，4.21 (m, 1H), 4.70 (m, 1H)· LCMS: m/zAPCr 270 [MH]+ 73 /Ok 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (m, 11H), 1.73 (m, 2H), 2.06 (d, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.95 (s, 1H). 74a 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.44 (s, 9H), 2.19-2.38 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 3.80 (m, 1H).
A =使用3-肼羰基-¾咯啶-1-羧酸三級-丁酯（得自CB硏究 和發展公司）。 製備75 ·· 1-(3-氯苯甲醯基）-4-[5-(lH- D比唑-1-基甲基）- 1，3,4-噁二唑基-2-基]哌啶
(111) (111)1287541 製備6之化合物（1克，2.94毫莫耳）、吡唑（400毫克， 5.9毫莫耳）和碳酸鉀（6 10毫克'，4.4毫莫耳）在乙腈（1〇毫升） 和Ν，Ν-二甲基甲醯胺（10毫升）中的混合物於100 °C下攪拌 1 8小時。過濾冷卻的混合物，及在減壓下濃縮濾液。以乙 酸乙酯稀釋殘餘物，以水（2x)，和鹽水洗滌。其然後經過 MgS04乾燥。藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷：甲醇：0.88 氨（100 : 0 : 0到95 : 5 : 0.5)的管柱色層分析法純化粗產物 以提供標題化合物，5 5 0毫克。 iHNMRHOOMHz^DsODrSl^-lMCmdHplM-2.22(m，3H)，3.18(m，1H)，3.70(m，1H)，4.50(m， 1H)，5_63(s，2H)，6.35(d，1H)，6.38(d，1H)，7.37(d， 1H)，7.44(m，2H)，7.52(s，1H)，7.80(s，1H) ; LCMS : m/z ES+ 3 72 [MH] + 製備76 : 4-[4-(4-氯苯基）-5-(2-嗎福啉-4-基乙基）-4H-1，2,4-三唑-3-基]哌啶·1-羧酸三級-丁酯
三氟乙酸（0.35毫升，4.3毫莫耳）加至在四氫呋喃（18 毫升）中的4-嗎福啉丙酸醯肼（Comptes Rendus des Seances -117- (112) (112)1287541 de racadamie de s Sciences，Serie C ; S c i en c e s Chimiques 1 976; 282 ( 1 7); 8 5 7-60)( 1.5 克，8.7 毫莫耳）和製備 46 之化 合物（2.7克，7.25毫莫耳），和反應在回流下加熱8小時。 以二氯甲烷稀釋冷卻的混合物，以1 N氫氧化鈉溶液洗滌 ，和在減壓下蒸發。藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷：甲醇 :0.88氨（100:0: 0到10: 10: 1)之溶析梯度的管柱色層 分析法純化粗產物以產生標題化合物’ 2.2克。 4 NMR(400MHz，CDC13) : 5 1 · 4 5 (s，9 Η)，1 · 5 9 -1 · 9 5 (m ，4H)，2.40(m，4H)，2.58(m，1H)，2·61-2·80(πι，6H)， 3.64(m，4H)，4.10(m，2H)，7.19(d，2H)，7.57(d，2H) ;LCMS ： m/z APC1+ 476，478 [MH]+。 製備77到87 : 下示一般，結構的化合物：
係依照與製備7 6所述相似的步驟從製備4 6之化合物及 適當的醯肼製備。 -118- (113)1287541 製備 編號 數據 77 Χ=2·基-1』比咯啶基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.42 (s, 9H), 1.71 (m, 2H), 1.77-2.00 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.56-2.74 (m, 3H), 3.45 (t, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.54 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 460 [MH]+ 78A X=咪唑小基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1·41 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2·55 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.52 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 443 [MH]+ 79Β X=2-甲基-1H-咪哩小基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.43 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (m, 3H), 7.53 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 457 [MH]+ 80 X=-l，2,4-三唑小基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.42 (s, 9H), 1.76 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.55-2.75 (m, 3H), 4.12 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.05 (s, 1H). LCMS: m/z APCI+ 444 [MH]+ 81 X二四嗤-1-基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.43 (s, 9H), 1.63-1.95 (m, 4H), 2.58-2.75 (m, 3H), 4.11 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.81 (s, 1H). LCMS: m/z ES+445 [MH]+ 82υ X=3-甲基異噁唑-5-基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.3Z (s, 9H), 1.60-1.82 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.45-2.65 (m, 3H), 3.96-4.05 (m, 4H), 5.82 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.44 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 458 [MH]+ 83 X=3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.44 (s，9H)，1.62-1.95 (m，4H), 2.32 (s，3H)， 2.70 (m, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.54 (d, 2H). LCMS: m/zAPCI+ 459 [MH]+
119- (114) (114)1287541 84 χ=喃陡-2-基氧基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.41 (s, 9Η), 1.59-76 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.58-2.76 (m, 3H), 4.10 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 8.42 (s, 2H). LCMS: m/z APCI+ 471, 473 [MH]+ 85 乂=2-_啶-2·基乙基 1H NMR (400MHz，CDCI3): δ 1.39-1.78 (m, 19H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.28· 3.04 (m, 3H), 2.56-2.82 (m, 6H), 4.08 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.58 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 474 [MHf 86。 X=2-吡啶-2-基乙基 1H NMR (400MHz，CDCI3): δ 1.42 (s, 9H), 1·66 (m, 2H)，1.78-1.90 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.60-2.74 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 4.06 (m, 2H)f 7.03 (d, 2H), 7.12 (m, 1ΗΓ7.18 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.58 (m, 1H), 8.42 (d, 1H). LCMS: m/z APCI+ 468 [MH]+ 87 X=2-(3,5-二甲基異噁唑斗基)乙基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.42 (s, 9H)f 1.70 (m, 2H), 1.79-1.93 (m, 5H), 2.04 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 4H), 4.10 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.56 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 486 [MH]+ A =使用1-咪唑-1-基乙酸醯肼；如BOll.Chim Farm.ll4(2); 70-72; 1 975所述製備。 B =反應在回流下攪拌18小時。 C =使用1當量醯肼。 製備88 : {1-[4-(4-氯苯基）-5-甲基-4H-1，2,4-三嗤-3-基]哌 啶-4-基}胺基甲酸三級-丁酯
-120- (115) (115)1287541 乙醯肼（16.9克，228毫莫耳）接著三氟乙酸（4·4毫升， 57.1毫莫耳）加至製備56之化合物（4 3.6克，114毫莫耳）在 四氫呋喃（2 5 0毫升）中的溶液且混合物在回流下加熱7小時 。然後以稀氨溶液洗滌冷卻的混合物，分開該等層且以乙 酸乙酯進一步萃取水相。合倂之有機溶液經過MgS04乾燥 和在減壓下蒸發。殘餘物與乙醚（1〇〇毫升）一起硏磨及藉 由過濾移除所得結晶且在真空中乾燥以提供標題化合物， 32·4 克。 4 NMR(400MHz，CDC13): δ 1.32(m，2Η)，1.40(s，9Η) ，1 .85(m，2H)，2.22(s，3H)，2.84(m，2H)，3.24(m， 2H)，3.52(m，1H)，4.44(m，1H)，7.24(d，2H)，7.51(d ，2H) ; LCMS : m/z APC1+ 392 [MH]+。 製備89: 4-[4_(4-氯苯基）-5 -甲基-4H-1，2,4-三唑-3·基]-1，4 -二氮 _(diazepane)-l-殘酸三級-丁酯
標題化合物係依照與製備88所述相似的步驟’除使用 2當量乙醯肼之外，從製備5 5之化合物和乙醯肼獲得’ 7 5 %產率。 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1·41〇，9H) ’ 1.58(m ’ 11H) -121 - (116) (116)1287541 ，1.72(m，1H)，3.02(m，1H)，3.20(m，1H)，3·24-3.44(m，5H)，3 · 5 2 (m，2 H)，4.2 4 (s，2 H)，7 · 3 8 (m，2 H) ，7.50(d，2H) ; LCMS : m/z APC1+ 422 [MH] + 製備90: l-[4-(4-氯苯基）-5-甲基_4H-1，2,4-三唑-3·基]哌 啶-4-羧酸乙酯
三氟乙酸（0.84毫升，10.85毫莫耳）接著乙醯肼（2.41 克，32.6毫莫耳）加至製備47之化合物（7·38克，21.7毫莫 耳）在四氫呋喃（100毫升）中的溶液且混合物在回流下加熱 3小時。冷卻的混合物分溶在乙酸乙酯和氨水之間及分開 該等層。以鹽水洗滌有機相，經過MgS04乾燥和在減壓下 蒸發。粗產物與乙醚一起硏磨以提供標題化合物之白色固 體，5.04克。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.22(t，3H)，1.60(m， 2H)，1 .83(m，2H)，2.22(s，3H)，2.38(m，1H)， 2.82(m，2H)，3.28(m，2H)，4.14(q，2H)，7.25(d， 2H)，7.55(d，2H) ; LCMS : m/z APC1+ 349 [MH]+。 122- (117) (117)1287541 製備91:卜[4-(4 -氯苯基）-5-(2Η-1，2,3 -三哇-2 -基甲基）-4H-1，2,4-三唑-3-基]哌啶-4-羧酸乙酯
三氟乙酸（0.41毫升，5.3毫莫耳）加至製備18的醯肼 (3.6克，10.6毫莫耳）和製備47之化合物（2.24克，15.9毫莫 耳）在四氫呋喃（50毫升）中的溶液，及反應在回流下加熱 1 5小時。冷卻的混合物分溶在乙酸乙酯和鹽水之間及分開 該等層。過濾有機相，經過MgS04乾燥和在減壓下蒸發以 提供膠狀標題化合物。 NMR(400MHz > CDC13) · δ 1.2 1 (t，3 Η)，1 . 5 8 (m，2 Η) ，1 ·82(ιη，2Η)，2.38(m，1Η)，2.86(m，2Η)，3.38(m， 2H)，4.12(q，2H)，5 · 5 9 (s，2 H)，7 · 1 5 (d，2 H)，7 · 4 0 (d， 2H)，7.50(s，2H)。 製備 92: i-[4-(4-氯苯基）-5 -甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]-4- 甲基哌卩井-4-羧酸乙酯 -123- (118) (118)1287541
標題化合物係依照與製備9 1所述相似的步驟從製備4 8 之化合物和乙醯肼獲得，86%產率之透明油。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.18(s，3H)，1.23(t， 3H)，1.40(m，2H)，2.00(m，2H)，2.23(s，3H)， 2.90(m，2H)，3.18(m，2H)，4.14(q，2H)，7.26(d， 2H)，7.57(d，2H) ; LCMS ·· m/z APC1+ 363 [MH]+。 製備93 : 4-[4·(4-氯苯基）·5·(甲氧基甲基）-4H-l，2,4-三唑-3-基]-2-甲基哌哄-1-羧酸三級-丁酯
甲氧基乙醯肼（1.95克，18.75毫莫耳）加至製備49之化 合物（4.80克，12.50毫莫耳）在四氫呋喃（200毫升）中的溶 液及溶液攪拌10分鐘。加入三氟乙酸（7 10毫克，6.25毫莫 耳），及反應在室溫下攪拌下1 8小時。在減壓下濃縮混合 -124- (119) 1287541 物和藉由使用矽凝膠藥筒和二氯甲烷：甲醇（100 : 0到90 :1〇)作爲溶析液，和使用乙酸乙酯作爲溶析液重複的管 柱色層分析法純化粗產物以提供標題化合物之泡沫，1 . 84 克。 ]H NMR(400MHz，CDC13) · δ Ο · 9 8 (d，3 Η )，1 · 4 2 ( s， 9Η)，2.82-3.05(m，4Η)，3.24(m，1Η)，3.34(s，3Η)， 3.80(m，1H)，4.18(m，1H)，4.34(s，2H)，7.40(d，2H) ，7.64(d，2H) ; LCMS : m/zAPCr 3 63 [MH]+。 製備94: 4-[4-(4-氯苯基）-5-(甲氧基甲基）-4H-l,2,4-三唑-3-基]-3-甲基哌畊-1-羧酸三級-丁酯
標題化合物係依照與製備93所述相似的步驟’除反應 在回流下加熱之外，從製備5 0之化合物獲得，6 7 %產率。 LCMS ： m/z APC1+ 3 63 [MH] + 製備95: 4-[4-(4 -氯苯基）-5 -甲基-4H-1，2,4 -三D坐-3-基]哌 哄-1-羧酸三級-丁酯 -125- (120) (120)1287541
乙醯肼（6.51克，88毫莫耳）加至製備52之化合物 (32.46克，88毫莫耳）在η-丁醇（250毫升）中的溶液及反應 在回流下加熱1 8小時。反應在回流下加熱另5天且週期地 加入額外乙醯肼（全部36.5克）。在減壓下濃縮冷卻的混合 物及藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷：甲醇：0.8 8氨（95 : 5 :0.5)的管柱色層分析法純化殘餘物以提供標題化合物之 白色泡沫。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1 · 4 2 ( s，9 Η)，2.2 4 ( s，3 Η ) ，3.01(m，4Η)，3.38(m，4Η)，7.25(d，2Η)，7.54(d， 2H)。 LCMS : m/z APC1+ 3 78 [MH]+。 製備 96 : l-[4-(4-氯苯基）-5-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]-4- 苯基_ H定-4 -腈
乙醯肼（1.65克，22.3毫莫耳）加至製備51之化合物 -126- (121) (121)1287541 (3.3克，8.93毫莫耳）在η-丁醇（5毫升）中的溶液及反應在 回流下加熱2天。在減壓下濃縮冷卻的混合物及殘餘物預 附著在矽凝膠上。然後藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷：甲 醇：0.88氨（95 : 5 : 0.5)的管柱色層分析法純化，和產物 與乙酸乙酯一起硏磨以提供固體之標題化合物。 lU NMR(400MHz » CDC13) · δ 1 · 9 7 - 2 · 1 6 ( m，4 Η)，2 · 2 4 ( s ，3Η)，3.35(m，2Η)，3.42(m，2Η)，7·22-7·45(ιη，7Η)， 7.56(d，2H) ; LCMS : m/z ES+ 400 [MNa]、 製備97: 4-[4-(4-氯苯基）-5-(甲氧基甲基）-4H-l，2,4-三唑- 3-基]哌卩定-1-殘酸三級-丁酯
三氟乙酸（2.14克，18.83毫莫耳）加至製備57之化合物 (7.0克，23.54毫莫耳）和4·氯苯胺（3.60克，28.24毫莫耳） 在甲苯（50毫升）中的溶液及反應混合物在回流下加熱18小 時。在減壓下濃縮冷卻的溶液及藉由使用矽凝膠藥筒和二 氯甲烷：甲醇（1〇〇: 〇到90: 10)之溶析梯度的管柱色層分 析法純化殘餘物以提供標題化合物之油’ 4.25克。 lH NMR(400MHz » CD3〇D) ： δ 1.45(s，9H)，1.67-1.83(m，4Η)，2·68-2·83(ιη，3Η)，3.32(s，3Η)， -127- (122) (122)1287541 4.08(m，2H)，4.39(s，2H)，7.46(d，2H)，7.63(d， 2H) ; LCMS : m/z APC1+ 407 [MH]+ 〇 製備98:4-[4-(4-氯苯基）-5-(羥甲基）-411-1，2,4-三唑-3-基] 哌啶-1-羧酸三級-丁酯
製備59之化合物（6·8克，24毫莫耳）、4-氯苯胺（4.3克 ，33·7毫莫耳）和三氟乙酸（0.9毫升，12毫莫耳）在甲苯（40 毫升）中的混合物於100 °C下攪拌18小時。在減壓下蒸發冷 卻的混合物及將殘餘物溶解在二氯甲烷中和以2M氫氧化 鈉溶液洗滌。有機溶液經過MgS04乾燥和在減壓下濃縮。 藉由在矽凝膠上使用乙酸乙酯：甲醇·· 0.88氨（95: 5: 0.5 到90 : 1 0 : 1)的管柱色層分析法純化粗產物以提供標題化 合物之白色固體，7.1克。 JH NMR(400MHz > CDC13) ： δ 1 · 4 2 (s，9 Η)，1 · 7 5 (m， 2Η)，1.82(m，2Η)，2·59-2·76(ιη，3Η)，3.00(br s，1Η)， 4.10(m，2H)，4.58(s，2H)，7.30(d，2H)，7.58(d，2H) ;LCMS : m/z APC1+ 3 93 [MH]+。 128· (123) (123)1287541 製備99到101 : . 顯示於下之一般結構的化合物：
係依照與製備98所述相似的步驟從選自製備60、63和 64之適當化合物和4-氯苯胺製備。 製備 編號 數據 99A x=乙氧基甲基 1HNMR(400MHz，CDCI3):S1.09(t，3H),1.43(s，9H)，1.68(m，2H)，2.59-2.78 (m, 3H), 3.42 (q, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.57 (d, 2H). LCMS: m/zAPCr 421 [MH]+ 100A X=2,2,2-三氟乙基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.42 (s, 9H), 1.72 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 3.45 (q, 2H), 4.10 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.60 (d, 2H). LCMS: απ/ζ APCI+ 445 [MH]+ 101B X=嗎福啉-4-基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.41 (s, 9H), 1.65-1.96 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.58-2.77 (m, 3H), 3.57 (m, 4H), 4.08 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.56 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 462 [MH]+ A =使用0.8當量之三氟乙酸。 B =使用1當量之三氟乙酸。 製備102: 2-[4-(4-氯苯基）-5-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]嗎 -129- 1287541 福啉-4_羧酸三級-丁酯
標題化合物係依照與製備98所述相似的步驟，除了使 用1當量之三氟乙酸和2當量4-氣苯胺之外，從製備72之化 合物和4-氯苯胺獲得，75%產率之油。 LCMS : m/z APC1+ 3 93 [MH] + 製備103: 3-[4-(4·氯基-2_甲基苯基）·5·甲基·4Η-1，2,4-三 唑-3-基]哌啶-1-羧酸三級-丁酯
4-氯基-2-甲基苯胺（3·78克，26.3毫莫耳）和ρ-甲苯磺 酸（50毫克）加至製備73的噁二唑（2.33克，8.9毫莫耳）在二 甲苯（10毫升）中的溶液及反應在回流下加熱24小時。藉由 在矽凝膠上使用乙酸乙酯：甲醇：二氯甲烷（100: 0: 0到 0 : 5 ·· 9 5)的管柱色層分析法直接地純化冷卻的反應。產 -130- (125) (125)1287541 物與二氯甲烷共沸以提供標題化合物的紫色結晶固體。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1 . 3 9 (m，1 Ο Η)，1 · 6 9 (m， 11Η)，1.80- 1.97(m，2Η)，1·98，2.01(s，2xs，3Η)， 2.17(s，3H)，2.32(m，1H)，2.59-3.17(m，2H)，4.10(m ，2H)，7.05，7.12(m，1H)，7.38(t，1H)，7.44(d，1H) ;LCMS : m/z APC1+ 391[MH]+ 〇 製備104 : 3-[4-(4-氯基-2-甲基苯基）-5 -甲基-4H-1，2,4_三 唑-3-基]批咯啶-1-羧酸三級-丁酯
製備74之化合物（1.50克，5.92毫莫耳）、三氟乙酸 (52 8微升，7·1毫莫耳）和4-氯苯胺（1·68克，11.8毫莫耳）在 甲苯（20毫升）中的混合物於1 10°C下加熱18小時。在減壓 下濃縮冷卻的混合物及藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷··甲 醇：三乙胺（98 : 1.5 : 0.5 到 90 : 10 : 1到 80 : 20 : 1 )之溶 析梯度的管柱色層分析法純化殘餘物以提供標題化合物， 810毫克。 lH NMR(400MHz » CDC13) : δ 1 · 4 4 (s，9 Η)，2 · Ο 1 (s，3 Η) ，2.22(m，5H)，2.94-3.70(m，5H)，7.08(m，lH)，7.37- 7.46(m，2Η) ; LCMS : m/z APCT 3 77 [ΜΗ]+。 -131- (126) (126)1287541 製備105 : 4-[4-(4-氯基2-甲氧苯基）-5·甲基-4^,2,4-三 唑-3·基]哌啶-1-羧酸三級-丁酯
製備1之化合物（2克，7.5毫莫耳）、4 -氯基-2 -甲氧基 # 月安(BiOOrganic and Medicinal Chemistry Letters， 1 999； 9(19); 2805-2810)(1.77 克，11.2 毫莫耳）和三氟乙酸（〇·29 毫升，3.7毫莫耳）在甲苯（20毫升）中的混合物於85°C攪拌5 小時。冷卻的混合物以乙酸乙酯稀釋和以2M氫氧化鈉溶 液洗滌。水溶液以二氯甲烷（2x)萃取且合倂之有機溶液經 過Na2S04乾燥然後在減壓下濃縮。藉由在矽凝膠上使用 二氯甲烷：甲醇：0.88氨（100: 0: 〇到90: 10: 1)的管柱 色層分析法純化粗產物以提供標題化合物’ 2克° lU NMR(400MHz » CD3〇D) ： δ 1.46(s，9H)’1.63- 1.84(m，4Η)，2.18(s，3Η)，2.59-2.8l(m，3Η) ’ 3.86(s ’ 3H)，4.05(m，2H)，7.20(dd，1H)，7.39(m ’ 2H); LCMS : m/z APC1+ 4〇7[MH]+。 製備 l〇6: 4-[4-(2,4-二氯苯基）-5 -甲基 ^Η-1，2,4-二哇小 基]哌啶-1-羧酸三級-丁酯 -132- (127) (127)1287541
標題化合物係照與製備1 〇 5所述相似的步驟’除使用2 當量苯胺之外，從製備1的噁二唑和2，4 -二氯本胺製備。 lH NMR(400MHz > CDC13) : δ i.42(s，9H)，1.65- 1.94(m，4H)，2.20(s，3H)，2.42(m ’ 1H) ’ 2.6 1- 2.78(m，2H)，4.1〇(m，2H)，7.22(d，1H) ’ 7.46(d ’ 1H)，7.66(s，1H)。 製備107到1 16 :
適當的苯胺（Y’Y-PhNH2)(l-l.l當量）接著三氟乙酸 (〇.5當量）加至是製備9之化合物（1當量）在甲苯（1·6毫升毫 莫耳―1)的溶液和在回流下加熱反應混合物。反應以tic監 測且一旦完成（45分鐘到9小時）使混合物冷卻。反應以稀 氨溶液和鹽水洗滌，然後經過Mg S04乾燥且在減壓下蒸發 。藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷：甲醇（95: 5)作爲溶析 •133- (128) (128)1287541 液的管柱色層分析法純化粗產物以提供標題化合物。 製備 編號 數據 107 Y = H; r = H; 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.42 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.51-2.73 (m, 3H), 4.08, (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.40-7.55 (5H, m). LCMS: m/z ES+ 432 [MNa]1 108 Y = 4-OCH3； YJ = H; 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.42 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.53-2.71 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.50 (s, 2H) LCMS: m/z ES+ 462 [MNa]+ 109 Y = 4-F; r= H; 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.42 (s, 9H), 1.72 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.48 (s, 2H). LCMS: m/z ES+ 428 [MNa]+ 110A Y = 4-Br; r= H; 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.46 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.61 (d, 2H). LCMS: m/z ES+ 510 [MNa]+ 111 y = 4-cf3； h； 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.42 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.65 (m, 2H)f 4.10 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.73 (d, 2H). LCMS: m/z ES+ 500 [MNa]+ -134- (129) (129)1287541 112 γ = 4-CH3； T = Η; 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.42 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.54-2.73 (m, 3H), 4.07 (m, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.52 (s, 2H). LCMS: m/2 ES+ 446 [MNa]+ 113 Y = 4_CN; Y，= H; 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.42 (s, 9H), 1.72 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.79 (d, 2H). LCMS: m/z ES+ 435 [MH]+ 114A γ = 4-ci； r = 2-CH3； 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.45 (s, 9H), 1.62-1.78 (m, 3H), 1.86 (s，3H), 2.00 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 4.01-4.18 (m, 2H), 5.52 (d, 1H), 5.67 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.48 (s, 2H) LCMS:m/zES+458[MH]+ 115 Y = 4-CI; r = 3-F; 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.44 (s, 9H), 1.73 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.84-6.92 (m, 2H), 7.46-7.54 (m, 3H). LCMS: m/z ES+ 462 [MH]+ 116 Y = 4-CI; r = 3-CI; 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.42 (s, 9H), 1.73 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.55 (d, 1H). LCMS: m/zES+478 [MH]+ A =反應中使用1.5當量的苯胺。 製備117 : 4-[4-(4·氯苯基）-5-({[(甲硫基）硫羰基 (carbonothioyl)]氧基}甲基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]哌啶-1- 羧酸三級-丁酯
-135- (130) (130)1287541 氫化鈉（在礦物油中的60%分散液，112毫克，2.8毫莫 耳）加至製備98之化合物（1克，2.55毫莫耳）在四氫呋喃（20 毫升）中的冰-冷卻溶液及溶液在室溫下攪拌一小時。加入 二硫化碳（23 0微升，3.83毫莫耳）然後碘化甲烷（23 8微升， 3.83毫莫耳），且反應在室溫下攪拌另2小時。加水（1毫升） ，在減壓下濃縮混合物及殘餘物分溶在二氯甲烷和碳酸氫 鈉水溶液之間。有機相經過Mg S04乾燥和在減壓下蒸發。 藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷：甲醇：〇·88氨（9 7: 3: 0.3 到95 : 5 : 0.5)之溶析梯度的管柱色層分析法純化粗產物 以提供標題化合物之淡白黃色固體’ 460毫克。 JH NMR(400MHz * CDC13) : δ 1.42(s，9Η)，1.77(m， 2H)，1.90(m，2H)，2.54(s，3H)，2.58-2.77(m，3H)， 4.13(m，2H)，5.56(s，2H)，7.20(d，2H)，7.57(d， 2H) ; LCMS : m/z APC1 + 483 [MH]+。 製備1 1 8到1 3 7 :
在二噁烷中的4M鹽酸（8到30當量）加至選自製備76、 7 7、8 0到8 5和1 〇 5到1 1 6的適當經保護之_ U定（1當量）在甲 醇（9到22.5毫升毫莫耳〃）中的溶液和反應在室溫下攪拌 -136- (131) (131)1287541 1 . 5和3小時之間。在減壓下濃縮混合物，殘餘物分溶在 二氯甲烷和1 Μ氫氧化鈉溶液之間和分開該等層。有機溶 液經過MgS04乾燥和在減壓下蒸發以提供標題化合物。 製備 編號 數據 118A Y = 4-CI; r = 2-CI; X = ch3 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 2.05-2.22 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 3.10 (m, 3H), 3.45 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.00 (s, 1H). LCMS: m/2APCI+ 311 [MHf 119a γ = 4-ci； r = 2-och3； x = ch3 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 2.00-2.22 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 3.08 (m, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.61 (d, 1H). LCMS: m/z APCI+ 307 [MH]+ 120 Y = 4-CI; Y’ = Η; X = 2-酮基-1-卩比咯陡基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.70-1.90 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.58 (m, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.58 (d, 2H)丄CMS: m/z APCI+ 360 [MH]+ -137- (132)1287541 121 Y = 4-CI; Y’ = Η; X = 1,2,4_ 三唑-1-基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.80-1.98 (m, 4H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H). LCMS: An/z APCI+ 344 [MH]+ 122 Y = Η; Y’ = Η; X = 1,2,3·三唑-2-基甲基 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 1.83-1.96 (m, 4H), 2.65-2.85 (m, 3H), 3.25 (d, 2H), 5.66 (s, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.43-7.60 (5H, m) LCMS:m/zES+310[MH]+ 123 γ = 4-F; Y’ = Η; X = 1,2,3-三唑-2-基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.75 (m，2H), 1·85 (m, 2H), 2·53 (m, 3H), 3.16 (d, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.12 (t, 2H), 7.49 (s, 2H). LCMS: m/z ES+ 328 [MH]+ 124 Y = 4_Br; Y’ = Η; X = 1,2,3·三唑冬基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1·79 (m，2H)，1.87 (m, 2H)，2.54-2.65 (Γη, 3H)， 5.64 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.59 (d, 2H). LCMS: m/z ES+ 388 [MH]+ 125 Y = 4-CI; Y’ = 3-F; X = 1,2,3_ 三唑-2-基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.80 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.54-2.66 (m, 3H), 3.22 (d, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.80-6.88 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 3H). LCMS: m/z ES+ 362 [MH]+ 126 Y = 4-CI; Y，= 3_CI; X = 1,2,3·三唑-2-基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.80 (m，2H)，1.91 (m, 2H)，2.52-2.66 (m, 3H)， 3.20 (d, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.54 (d, 1H). LCMS: m/z ES+ 378 [MH]+ 127 Y = 4-CF3; Y，= Η; X = 1,2,3·三唑-2·基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.76 (m, 2H), 1.87 (mt 2H), 2.56 (m, 3H), 3.14 (d, 2H), 5.66 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.64 (d, 2H). LCMS: m/z ES+ 378 [MH]+ 128 Y = 4-CI; Y，= 2-CH3; X = 1,2,3-三唑-2-基甲基 1H NMR (400MHz，CDCI3): δ 1.68-1.87 (m，5H), 1.91-2.15 (m, 2Η)，2·45 (m, 1H), 1.55-1.72 (m, 2H), 3.17 (d, 1H), 3.28 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.46 (s, 2H). LCMS: m/z ES* 358 [MHf
-138- (133)1287541 129 Y = 4-CH3; Y’ = Η; X = 1,2,3·三唑·2-基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.74-1.98 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.55-2.68 (m, 3H), 3.20 (d, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.51 (s, 2H). LCMS:m/zES+ 324[MH]+ 130 Y = 4-OCH3; Y’ = Η; X = 1,2,3·三哩-2-基甲基 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 1.72-1.79 (m，4H)，2.45 (m, 2H), 2.65 (m, 1 Η), 3.00 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.62 (s, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.57 (s, 2H). LCMS: m/z ES+ 340 [MH]+ 131 Y = 4-CN; Y’ = Η; X = 1,2,3_ 三唑-2-基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1,61-1.95 (m, 4H), 2.44-2.60 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.76 (d, 2H). LCMS: m/z ES+ 335 [MH]+ 132A 鲁 Y = 4-CI; Y’ = Η; X =四哩小基甲基 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.80-1.98 (m, 4H), 2.80 (m, 3H)f 3.20 (m, 2H), 3.56 (s, 4H), 5.77 (s, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.75 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H). LCMS: m/z ES+ 345, 347 [MHf 133A Y = 4-CI; Y’ = Η; X = 3_甲基異噁唑-5·基甲基 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 2.05 (m, 2H), 2.20 (m, 2H)，3.00 (m，2H), 3·18 (γπ； ΊΗ), 3.38 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.58 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 358 [MH]+ 134A Y = 4-CI; Y’ = Η; X = 3·甲基42,4-螺二唑-5-基甲基 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 2.12 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.68 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 359 _+ 135 Y = 4«CI; ΥΆ; X =嘧陡_2-基氧基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 2.05 (m, 4H), 2.80-2.95 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 5.40 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 1H), 7.41-7.58 (m, 3H), 8.44 (m, 2H). LCMS: m/z APCI+ 371 [MH]+ 136 Y = 4-CI; Y，= Η; X = 2-哌啶-1-基乙基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.41 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.78-1.97 (m, 4H), 2.20-2.40 (m, 6H), 2.60-2.78 (m, 5H), 3.22 (m, 2H)f 7.18 (d, 2H), 7.57 (d, 2H).LCMS: m/z APCI+ 374 [MHf
-139- 137 (134) 137 (134)1287541 Y = 4-CI; Y’ = Η; X =嗎福啉斗基乙基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.70-1.90 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.58 (m, 3H), 2.70 (s, 4H), 3.14 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 7.57 (d, 2H). LCMS: m/zAPCr 376 [MH]+ A =在減壓下蒸發反應混合物，進行處理以單離標題化合 物的鹽酸鹽。 製備1 3 8到1 4 1 :
選自製備78到79和86到87之適當經保護哌啶（1當量） 從在2.2M甲醇鹽酸（13毫升毫莫耳，中的溶液在室溫下攪 拌1 8小時。在減壓下濃縮混合物及殘餘物與甲苯共沸。粗 產物分溶在二氯甲烷和1 Μ氫氧化鈉溶液之間和分開該等 層。有機溶液經過MgS04乾燥和在減壓下蒸發以提供標題 化合物。 -140- (135) 1287541 製備 編號 X 數據 138 广Q 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.78 (m, 2Η), 1.80-1.98 (m, 2H), 2.56 (m, 3H), 3.16 (mf 2H), 5.12 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.50 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 343 [MH]+ 139 广ΝΑ H3c 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.74-1.97 (m, 4H), 2.04 (m, 3H), 2.48-2.64 (m, 3H), 3.19 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.48 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 357 [MHf 140A 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 2.06-2.19 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 7.77 (s, 4H), 7.98 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.78 (d, 1H). LCMS: m/z APCI+ 368 [MH]+ 14Γ 1H NMR (400MHz, QD3OD): δ 1.99 (s, 3H), 2.12 (m, 7H), 2.78 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.00-3.18 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), h3c 〇 7.54 (d, 2H), 7.78 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 386 [MH]+
A =在減壓下蒸發反應混合物，及與甲苯共沸。產物與乙 酸乙酯一起硏磨，過濾和乾燥以產生標題化合物的鹽酸鹽 製備142: 4-(4-氯苯基）-5-(甲氧基甲基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基 4-[]哌啶
-141 - (136) (136)1287541 在二噁烷（60毫升）中的4M鹽酸加至製備97之化合物 (3.75克，9·22毫莫耳）在二噁烷（50毫升）中的溶液及反應 在室溫下攪拌3小時。在減壓下蒸發混合物及殘餘物再-溶 解於二氯甲烷中和以氨水，然後鹽水洗滌。有機溶液經過 MgS04乾燥和在減壓下蒸發。藉由使用矽凝膠藥筒和二氯 甲烷：甲醇0.8 8氨（90 : 10 : 1)作爲溶析液的管柱色層分 析法純化粗產物以提供標題化合物，1.99克。 lU NMR(400MHz ^ CDC13) · δ 1.80·1·98(ιη，4Η)，2·57-2.70(m，3Η)，3.20(m，2Η)，3.25(s，3Η)，4.38(s， 2H)，7.22(d，2H)，7.57(d，2H)。 LCMS : m/z APC1 + 3 07 [MH]+。 製備M3: 4-[4-(4·氯苯基）-5_(-乙氧基甲基）-4H-l，2,4-三 唑-3-基]哌啶鹽酸鹽
在二噁烷（20毫升）中的4M鹽酸加至製備99之化合物 (990毫克，2·35毫莫耳）在二噁烷（20毫升）中的溶液及反應 在室溫下攪拌1 8小時。在減壓下蒸發混合物及殘餘物與二 氯甲烷共沸以提供標題化合物，910毫克。 -142- (137) (137)1287541 JH NMR(400MHz » CD3〇D) ： δ 1.02(t，3H)，1.80(m，4H) ，2.55(m，2H)，2.76(m，1H)，3.05(m，2H)，3.38(q， 2H)，4.42(s，2H)，7.45(d，2H)，7.63(d，2H) ; LCMS : m/z APC1+ 321[MH]+ 〇 製備144 : l-[4-(4-氯苯基）-5-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]哌 畊二鹽酸鹽
在二噁烷中的4M鹽酸（13.75毫升）加至製備95之化合 物（4.12克，110毫莫耳）在二氯甲烷（50毫升）中的溶液且反 應在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸發混合物且在真空中 乾燥以提供標題化合物之白色固體，3.8克。 ]H NMR(400MHz » C D C13) : δ 2 · 2 3 (s，3 Η)，2 · 8 0 (m，4 Η) ，3.05(m，4Η)，7.25(d，2Η)，7.50(d，2Η)。 製備145: 1-[4·(4-氯苯基）-5-甲基- 4H-1，2,4-三唑-3-基]哌 啶-4-胺二鹽酸鹽
-143- (138) (138)1287541 製備88之化合物（32.3克，82.5毫莫耳）在甲醇（250毫 升）和在二噁烷中之4N鹽酸（40毫升）中的懸浮液加溫到50 °C經3小時。在減壓下濃縮混合物及殘餘物在四氫呋喃（50 毫升）中成漿。過濾所得固體且在真空中乾燥以提供標題 化合物。 4 NMR(400MHz，CD3OD) : δ 1.65(m，2H)，1.96(m， 2H)，2.36(s，3H)，3.07(m，2H)，3.36(m，1H), 3.47(m，2H)，7.66(d，2H)，7.75(d，2H)。 LCMS ·· m/z APC1 292 [MH]+ ° 製備146: 3-[4-(4-氯基-2-甲苯基）-5-甲基-4H-1，2,4-三唑- 3-基]哌啶
4M鹽酸（5毫升）加至製備1〇3之化合物（846毫克，2.16 毫莫耳）在二噁烷（1〇毫升）中的溶液且反應在室溫下攪拌 18小時。Tic分析表示起始物質保持，所以額外加入在二 噁烷中的4M鹽酸（5毫升）和反應在室溫下攪拌另一小時。 然後在減壓下濃縮反應混合物和藉由管柱色層分析法在矽 凝膠上使用二氯甲烷：甲醇：0.88氨（90: 10: 1)純化粗產 -144- (139) (139)1287541 物。產物與二氯甲烷和乙醚共沸以提供標題化合物之白色 泡沬。 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.49(m， 1Η)，1·68· 1.93(m，3H)，1.97(s，3H)，2.16(s，3H)，2.59(m， 1H)，2.80(m，1H)，3.03(m，1H)，3.16(m，1H)， 7.06(2xd ’ 1H)，7.35(2xm，1H)，7.42(2xd，1H)； LCMS : m/z APC1+ 291[MH]+ 〇 製備147 : 4-(4 -氯基-2-甲苯基）-3 -甲基-5-D比略陡-3-基-411-1，2，4 ·三唑
製備104之化合物在二噁烷（20毫升）中的4M鹽酸中之 溶液於室溫下攪拌4小時。混合物分溶在乙酸乙酯和2N氫 氧化鈉溶液之間，和分開該等層。有機溶液通過MgS04乾 燥和在減壓下蒸發以提供標題化合物。 lH NMR(400MHz，CDC13): δ 2.00(m，5Η)，2.20(m，5Η) ，2·80·3·02(πι，2H)，3.10-3.27(m，1H)，7.05(d，1H)， 7.38(d，1H)，7.41(s，1H) ; LCMS : m/z APC1+ 277 [MH] + -145- (140) (140)1287541 製備148:1-[4-(4-氯苯基）-5-(甲氧基甲基）-411，2,4-三 卩坐-3-基]-l，4 -二氮,（diazepane)
在二噁烷（2 5毫升）中的4M鹽酸（30毫升）加至製備89之 化合物（5.45克，12.93毫莫耳）在二噁烷（30毫升）中的溶液 且反應在室溫下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應混合物及 殘餘物分溶在水和乙醚之間。然後分開該等層，使用氫氧 化鈉鹼化水相及以二氯甲烷（3 X)萃取溶液。合倂之有機萃 取物通過MgS04乾燥以提供泡沬之標題化合物，3.84克。 lU NMR(400MHz； CD3〇D) ： δ 1 · 7 8 (m，2 Η)，2 · 8 4 ( m， 4Η)，3.21(s，3Η)，3.30(m，4Η)，4.24(s，2Η)，7.50(d , 2H)，7.60(d，2H) ; LCMS : m/z APC1+ 322 [MH]+。 製備149 ·· 1-[4·(4-氯苯基）_5_(甲氧基甲基）_4η_1，2,4-三 唑-3-基]-2-甲基哌n井
-146- (141) (141)1287541 標題化合物係依照製備1 4 8所述的步驟，黃色油從製 備9 4之化合物獲得，9 5 %產率。 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.14(d，3H)，2.10(br s， lH) » 2.60(m » 1H) » 2.82(m ^ 2H) > 2.97(m » 1H) ^ 3.07(m ，2H)，3.35(s，3H)，4.28(d，1H)，4.40(d，1H)，7.38(d ，2H)，7.50(d，2H) ; LCMS : m/z APC1+ 322 [MH]+ 〇 製備150 : l-[4-(4_氯苯基）·5气甲氧基甲基 唆-3-基]-3 -甲基呢d井
三氟乙酸（25毫升）加至製備93之化合物（2.80克，6.63 毫莫耳）在二氯甲烷（25毫升）中的冰-冷卻之溶液且溶液在 室溫下攪拌一小時。在減壓下濃縮混合物和殘餘物再溶解 於乙酸乙酯中，然後以1 N氫氧化鈉溶液洗滌。有機溶液 通過MgS04乾燥和在減壓下蒸發。藉由使用矽凝膠筒和二 氯甲烷：甲醇：0.88氨（100: 0: 〇到90: 10: 1)的溶離梯 度之管柱色層分析法純化粗產物以提供標題化合物之油， 780毫克。 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1 · 1 9 (d，3 Η)，2 · 9 8 (m，2 Η) -147- (142) (142)1287541 ，3.02-3.23 (m，5H)，3.36(s，3H)，4.34(s，2H)，7.40(d ，2H) ’ 7.52(d，2H) ; LCMS : m/z APC1+ 322 [MH]+。 製備151 · 4-[4-(4 -氯基-2-甲基苯基）-5-甲基-4H-1，2,4 -二 唑· 3 ·基]哌啶
製備1之化合物（3克，11.2毫莫耳）、4 -氯基-2 -甲基苯 胺（2·4克，16.8毫莫耳）和三氟乙酸（0.8毫升，η.2毫莫耳） 在甲苯（30毫升）中的混合物於室溫、no °C下攪拌18小時 。在減壓下濃縮冷卻的混合物，加入2 Μ氫氧化鈉溶液（1 0 毫升）及混合物與甲苯共沸。 藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷··甲醇·· 0.88氨（95: 5 :0.5到80 : 20 : 3)之管柱色層分析法純化粗產物以提供 標題化合物之淡白色泡沬，1.45克。 ]H NMR(400MHz » CD3〇D) ： δ 1 · 8 1 (m，2Η)，1 · 92(m， 2H)，2.00(s，3H)，2.19(s，3H)，2.60-2.78(m，3H)， 3.20(m，2H)，7.38(d，1H)，7.46(d，1H)，7.59(s，1H), ;LCMS : m/zAPCl+ 291[MH]、 製備152: 4-[4-(4-氯基-2-氟苯基）-5-甲基- 4H-1，2,4-三唑- -148- (143) (143)1287541 3-基]哌啶二（三氟乙酸酯）
製備1之化合物（900毫克，3.4毫莫耳）、4_氯基氟 苯胺（109.1毫克，0.75毫莫耳）和三氟乙酸（2 88微升，3.74 毫莫耳）在甲苯（8毫升）中的混合物於no°c下攪拌72小時 。在減壓下濃縮冷卻的混合物，加入〇. 8 8氨及在減壓下濃 縮混合物。殘餘物與甲苯共沸且藉由在矽凝膠上使用二氯 甲烷：甲醇：〇·88氨（90 : 10 : 1到80 : 20 : 3)的溶析梯度 之管柱色層分析法純化粗產物的以提供標題化合物之白色 泡沫，985毫克。 NMR(400MHz，C D C 13) : δ 2 · 0 2 - 2 · 3 0 (m，7 Η)， 2.80(m，1Η)，3.10(m，2Η)，3.59(m，2Η)，3.86(m， 1H)，7.26(m，1H)，7.40(m，2H)，9.34(brs，1H)， 10.10(brs，1H) ; LCMS : m/z APC1+ 295 [MH]+。 製備153:4-{4-(4-氯苯基）-5-[(2,2,2-三氟乙氧基）甲基]· 4H-1，2,4-三唑-3-基}_ 啶 -149- (144) (144)1287541
三氟乙酸（2.49克，21.8毫莫耳）加至4-氯苯胺（3·63克 ，28.4毫莫耳）和製備58之化合物（8.0克，21·9毫莫耳）在 甲苯（50毫升）中的溶液，及反應在回流下加熱48小時。 Tic分析表示始物質保留，所以加入額外三氟乙酸（8毫升） 和反應在回流下加熱另4小時。以水萃取冷卻的混合物’ 使用氫氧化鉀鹼化水溶液然後以二氯甲院（4x1 〇〇毫升）萃 取。合倂之有機萃取物經過Mg S04乾燥和在減壓下蒸發。 藉由使用矽凝膠藥筒和二氯甲烷：甲醇：0.88氨（100: 0 :0到85 : 15 : 1.5)之溶析梯度的管柱色層分析法純化粗 產物以產生標題化合物，4.34克。 4 NMR(400MHz，CDC13) ： δ 1 . 8 6 -2 · 04(m，4Η)，2.7 8 (m ，3Η)，3.37(m，2Η)，3.82(q，2Η)，4.22-4.41(brs，1Η) ，4.58(s，2H)，7.22(d，2H)，7.58(d，2H) ; LCMS : m/z ES+ 3 75.1 [MH]+。 製備154: 4-{4-(4-氯苯基）-5-[(三氟甲氧基）甲基]-4H-1，2,4-三唑-3-基}哌啶 -150- (145) 1287541
氟化氫-吡啶（〇·35毫升，13.2毫莫耳），接著製備117 之化合物（160毫克，〇·33毫莫耳）在二氯甲烷（1毫升）中的 溶液於-78°C下加至1，3-二溴基- 2,4-二甲基乙內醯脲（283毫 克，1.0毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液。使反應加溫 到室溫經3 0分鐘然後攪拌另一小時。混合物以1 ν氫氧化 鈉溶液洗滌，經過MgS04乾燥和在減壓下蒸發。藉由在矽 凝膠上使用二氯甲烷：甲醇：0.88氨（90 : 10 : 1)作爲溶析 液的管柱色層分析法純化粗產物以提供標題化合物之黃色 油，45毫克。 LCMS ： m/z APCT 361[MH] + 製備155: 4-[4-(4-氯苯基）-5-甲基-411-1，2,4-三唑-3-基]苯 甲腈
三氟乙酸（600微升，8·1毫莫耳）加至4-氯苯胺（2.1克 16.2毫莫耳）和4-(5 -甲基-1，3,4-噁二唑-2 -基）苯甲腈 -151 - (146) (146)1287541 (Journal for Praktische Chemie，1 994; 3 3 6(8): 678-85 )(3.0 克，16.2毫莫耳）在四氫呋喃（50毫升）中的懸浮液和反應在 回流下加熱22小時。冷卻的混合物分溶在乙酸乙酯（3 00毫 升）和20%0.88氨水溶液（120毫升）之間，然後分開該等層 。有機相經過MgS04乾燥和在減壓下蒸發。殘餘物與乙醚 和最小體積的乙酸乙酯一起硏磨以提供標題化合物的白色 結晶固體，2.82克。 lU NMR(400MHz » C D C13) : δ 2 · 3 8 (s，3 Η)，7 · 1 9 (d， 2Η)，7.55(m，4Η)，7.60(d，2Η) ; LCMS ·· m/z ES+ 295 [MH]+。 製備156: 4-[4-(4-氯苯基）-5-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]苯 甲酸
氫氧化鉀（2.6克，46.0毫莫耳）在水（10毫升）中的溶液 加至製備155之化合物（2.7克，9.2毫莫耳）在乙二醇甲醚 (40毫升）中的溶液及反應在回流下加熱18小時。加入乙醇 (5 0毫升）及反應在回流下加熱另72小時。將冷卻的混合物 酸化到pH6和在減壓下濃縮。使用二氯甲烷：甲醇：0.88 氨（84 : 14 : 2)萃取殘餘物，然後過濾懸浮液，且在減壓 下蒸發濾液。產物與乙醚一起硏磨，過濾和乾燥以提供標 -152- (147) (147)1287541 題化合物之白色固體。 !H NMR(400MHz，C D 3 0 D) : δ 2 · 3 8 (s，3 Η)，7 · 1 9 (m，4 Η) ’ 7.58(d ^ 2H) » 7.90(d » 2H) ； LCMS ： m/z ES_ 312 [M-H]-。 製備157 ·· 4-[4-(4-氯苯基）-5-甲基三唑-3-基]苯 甲醯氯
乙二醯氯（3毫升，32毫莫耳）接著ν，Ν·二甲基甲醯胺 (5滴）加至製備156的酸（2克，6.4毫莫耳）在二氯甲烷（200 毫升）中的溶液，且混合物在室溫下攪拌2小時。過濾混合 物，在減壓下蒸發濾液，及殘餘物與二氯甲烷（3x200毫升 )共沸以提供標題化合物之橘色油，2.01克。 4 NMR(400MHz，C D C 13) : δ 2 · 7 8 (s，3 Η)，7 · 5 8 (d，2 Η) ，7.63(d，2H)，7.74(m，2H)，8.06(d，2H)。 製備158 : l-[4-(4-氯苯基）-5-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]哌 啶-4-羧酸 -153- (148) (148)1287541
製備90的酯（4克，10.4毫莫耳）和4N氫氧化鈉（13毫升 ，52毫莫耳）在二噁烷（20毫升）中的溶液於室溫下攪拌2小 時。混合物分溶在水和乙酸乙酯之間及分開該等相。使用 2N鹽酸酸化水層至pH 4，過濾所得沈澱物和以水洗滌。 固體與乙醚一起硏磨，過濾和在真空中乾燥以提供標題化 合物之白色固體。 4 NMR(400MHz，CD3OD) : δ 1.52-1.61(m，2H)，1.81(m ，2H)，2.21(s，3H)，2.40(m，lH)，2.81(m，2H)，3.21-3.36(m，2H)，7.47(d，2H)，7.62(d，2H)。 製備 159 : l-[4-(4-氯苯基）·5-(2Η-1，2,3-三唑-2-基甲基）-4H-1，2,4-三唑-3-基]哌啶-4-羧酸
標題化合物係依照與製備1 5 8所述相似之步驟，除了 在反應中使用10當量氫氧化鈉之外，從製備91的酯獲得， -154- (149) (149)1287541 白色固體。 !H NMR(400MHz，CD3OD) : δ 1.48- 1.60(m，2H)，1.81(m ，2Η)，2.40(m，1Η)，2.82(m，2Η)，3.32(m，2Η)， 5.64(s，2H)，7.30(d，2H)，7.50(d，2H)，7.58(s，2H); LCMS : m/zAPCl+ 3 8 8 [MH]+。 製備 160 : l-[4-(4-氯苯基）-5-甲基·4Η-1，2,4-三唑-3-基]-4- 甲基哌畊-4-羧酸
製備92的酯（1.45克，4.0毫莫耳）和4Ν氫氧化鈉溶液 (5毫升，20毫莫耳）在二噁烷（50毫升）中的混合物於回流下 攪拌16小時。Tic分析表示起始物質保留，所以加入額外 氫氧化鈉（4N，5毫升，20毫莫耳），及反應在回流下加熱 另1 8小時。冷卻的混合物分溶在乙酸乙酯和水之間，和分 開該等層。使用2N鹽酸酸化水相至PH 3.5且以乙酸乙酯 (2x)萃取。合倂之有機萃取物經過MgS04乾燥且在減壓下 蒸發。產物與乙酸乙酯一起硏磨。過濾所得固體和乾燥以 提供標題化合物之白色固體，800毫克。 VH NMR(400MHz，CD3OD) : δ 1.18(s，3H)，1.38(m，2H) ，1.99(m，2H) ’ 2.21(s，3H)，2.92(m，2H)，3.16(m， -155· (150) (150)1287541 2H)，7.49(d，2H)，7.63(d，2H)。 LCMS ·· m/z APC1 + 3 3 5 [MH]+。 製備161 ·· N-(4-氯苯基）-2-(2H-l，2,3-三唑-2-基乙醯基）肼 硫代竣醯胺（carbothioamide)
4-氯苯基異氰酸酯（8.58克，50.6毫莫耳）逐部分加到 製備18的醯肼（7.0克，50.6毫莫耳）在乙醇（200毫升）中的 懸浮液且混合物在室溫下攪拌72小時。過濾所得沈澱物， 以乙醚洗滌和乾燥以提供標題化合物之白色固體，14· 5克 〇 4 NMR(400MHz，CD3OD) : δ 5.30(s，2H)，7.36(d， 2H)，7.44(d，2H)，7.78(s，2H)。 製備 162: 4-(4-氯苯基）-5-(2H-l，2,3-三唑-2-基甲基）-2,4-二氫基- 3H-1，2,4-三唑-3-硫酮
-156- (151) (151)1287541 製備161之化合物（14.5克，46.5毫莫耳）和2M氫氧化 鈉溶液（232毫升，465毫莫耳）在乙醇（36毫升）中的溶液於 8〇°C下攪拌18小時。使用濃鹽酸酸化冷卻的混合物至pH 9，然後其以二氯甲烷（6x2 50毫升）萃取。在減壓下蒸發合 倂之有機溶液以提供標題化合物之白色固體，7.5克。 NMR(400MHz，CDC13) : δ 5 · 5 4 (s，2 Η )，7 · 0 5 (d，2 Η) ，7.42(d，2H)，7.58(s，2H)。 製備 163: 2-{[4-(4-氯苯基）-5-(甲硫基）-4Η·1，2,4-三唑- 3-基]甲基}-2Η·1，2,3-三嗤
三級-丁醇鉀（2.9克，25.6毫莫耳）加至製備162之化合 物（7.5克，25.6毫莫耳）在四氫呋喃（250毫升）中的溶液且 懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。加入ρ-甲苯磺酸甲酯（4.8克 ，25 ·7毫莫耳）及混合物在回流下加熱45分鐘，然後在室 溫下另2小時。混合物以二氯甲烷（1〇〇〇毫升）稀釋，以飽 和氯化銨溶液（300毫升）和鹽水（3 00毫升）洗滌，其然後經 過Mg S04乾燥和在減壓下蒸發。藉由在矽凝膠上使用二氯 甲烷：甲醇（85 : 15)作爲溶析液的管柱色層分析法純化粗 物質以提供標題化合物，4.9克。 -157- (152) 1287541 NMR(400MHz，CDC13) ·· δ 2 · 70(s，3 H)，5 · 64(s，2H) ，7.02(d，2H)，7.41(d，2H)，7.54(s，2H” LCMS : m/z ES+ 329 [MNa]+。 製備164 : 2-{[4-(4·氯苯基）-5-(甲基磺醯基）-4H-l，2,4-三 唑-3-基]甲基}-2Η-1，2,3-三唑
間-氯過苯甲酸（3.4克，19.56毫莫耳）加至製備163之 化合物（1.5克，4.90毫莫耳）在二氯甲烷（60毫升）中的溶液 且反應在室溫下攪拌1 8小時。混合物以二氯甲烷稀釋，然 後與飽和碳酸氫鈉溶液（3 00毫升）和鹽水（2 00毫升）洗滌。 有機溶液經過Na2S04乾燥和在減壓下濃縮。 鲁 殘餘固體以乙醇洗滌，然後在真空中乾燥以提供標題 化合物之白色固體，1.40克。 ]H NMR(400MHz » C D C13) : δ 3 · 4 6 (s，3 Η)，5 · 6 9 (s，2 Η) ，7· 1 8(d，2Η)，7·41 (d，2Η)，7.57(s，2Η) ; LCMS : m/z ES+ 361 [MNa]+。 製備165: 4-氯基-2-乙氧基硝基苯 -158- 1287541
乙醇鈉（在乙醇中的21%，8·6毫升，26毫莫耳）逐滴加 到4-氯基-2-氟硝基苯（3克，17.1毫莫耳）在乙醇（20毫升）中 的溶液，及一旦加入完成反應攪拌另一小時。在減壓下濃 縮混合物，以乙酸乙酯稀釋殘餘物，及溶液以水（x2)，然 後鹽水洗滌。溶液經過MgS04乾燥和在減壓下蒸發以提供 標題化合物之固體，3.45克。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1 · 4 9 (t，3 Η)，4 · 1 9 (q，2 Η) ，7.00(d，1Η)，7.05(s，1Η)，7.81(d，1 1Η)。 製備166: 4-氯基-2-乙氧基苯胺
製備165的硝基化合物（3.30克，16 ·4毫莫耳）、鐵粉 (2.7克，49毫莫耳）和氯化鈣（810毫克，7.4毫莫耳）在水（5 笔升）和乙醇（30毫升）中的混合物於回流下加熱3.5小時。 經過Celite®過濾冷卻的混合物，且在減壓下濃縮濾液。 殘餘物分溶在水和乙酸乙酯之間，分開該等層，且有機相 進一步以鹽水洗滌。溶液經過MgS04乾燥和在減壓下蒸發 。粗產物藉由在矽凝膠上使用戊烷：乙酸乙酯（100 : 〇到〇 -159- (154) (154)1287541 :100)之溶析梯度的管柱色層分析法純化以提供標題化合 物之油，2 · 4克。 】H NMR(400MHz，C D C 13) : δ 1 · 4 2 (t，3 Η)，4 0 2 (q，2 Η)， 6.61(d，1Η)’ 6.76(m’ 2Η)。 製備167: 1-(5-氯基-2-硝苯甲基）口比咯啶
吡咯啶（4毫升，48.5毫莫耳）加至5-氯基-2-硝苯甲醛 (6克，32.2毫莫耳）在二氯甲烷（150毫升）中的溶液且溶液 在室溫下攪拌3 0分鐘。然後在冰中冷卻溶液，及逐部分加 入三乙醯氧基硼氫化鈉（10.3克，48.5毫莫耳）。一旦加入 完成，反應在室溫下攪拌4小時。反應以碳酸鈉溶液洗滌 ，經過MgS04乾燥和在減壓下蒸發。藉由在矽凝膠上使用 乙酸乙酯：戊烷（86 : 14)的管柱色層分析法純化殘餘油以 提供標題化合物的淡黃色固體，6.3克。 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.82(m，4H)，2.58(m，2H) ，3.98(s，2H)，7.37(d，1H)，7.80(s，1H)，7:87(d，1H) 〇 LCMS : m/z APC1+ 241 [MH]+。 製備168: 4-氯基-2-(吡咯啶-1-基甲基）苯胺 -160- (155) (155)1287541
製備167之化合物（6·2克，25·8毫莫耳）和雷內鎳（400 毫克）在乙醇（200毫升）中的混合物在40psi和室溫下氫化2 小時。混合物經過Arbo cel®過濾及在減壓下蒸發濾液。 藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷··甲醇：0.88氨（95: 5: 0.5 到90: 10: 1)之溶析梯度的管柱色層分析法純化殘餘物以 提供標題化合物之固體，3.95克。 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.78(m，4H)，2.48(m，2H) ，3.59(s，2H)，4.65-4.90(br s，2H)，6.56(d，1H)， 6.98(s ， 1H) ， 7.00(d ， 1H)。 LCMS ： m/z APC1 + 21 1 [MH]+。 製備 169 · 4-{{ 4-(4-氣本基）-5 -呢 II疋-4-基- 4H-1，2,4 -二哗- 3- 基]甲基}嗎福啉
製備101之化合物（8.6克，18.6毫莫耳）在二噁烷（50毫 -161- 1287541 升）中和在二噁烷（30毫升）中的纟Μ鹽酸的溶液於室溫下攪 拌1 8小時。在減壓下蒸發溶液且殘餘物分溶在2Ν氫氧化 鈉溶液和乙酸乙酯之間。過濾所得固體和乾燥以提供標題 化合物之白色固體，1.2克。分開濾液，以二氯甲烷萃取 水層，且合倂之有機溶液經過MgS04乾燥且在減壓下蒸發 以提供額外產物，1 .1 1克。 LCMS : m/z APC1 + 3 62 [MH]+。 製備170: 4-{[2-(211-1，2,3-三唑_2-基乙醯基）肼基]羰基} 哌啶-1-羧酸三級-丁酯
N-BOc-4-哌啶羧酸（30.0克，130.8毫莫耳）和製備18的 醯肼（18.5克，130.8毫莫耳）在二氯甲烷（150毫升）中的懸 浮液於N2下在冰浴中冷卻。經由加入漏斗加入i-(3-二甲 胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（25.6克，133.5毫莫 耳）且漏斗以額外二氯甲烷（1 0毫升）洗滌。所得溶液加溫 到室溫。一旦反應完全，加入異丙醇（150毫升）且均勻溶 液在真空中濃縮到約1 65毫升，加熱到約70 °C，和使冷卻 到室溫並攪拌。在真空中過濾所得摘白色漿液，以異丙醇 (15毫升和30毫升）洗滌和在真空中50 °C下乾燥以產生標題 -162- (157) (157)1287541 化合物之白色固體，25.3克（55%)。減壓下濃縮來自過濾 的液體到低體積，所得糖漿以水（50毫升）處理和激烈地攪 拌以在二個分鐘內產生稠漿液。在過夜製粒之後，過濾（ 迅速過濾）漿液，以水（2x10毫升）洗滌殘餘物和在真空中 於50°C下乾燥以產生額外產物，8.5克（18%)。 lH NMR(CDC13) ： δ 1.42(s，9Η)，1 ·50-1 ·85(πι，4Η)， 2.41(m，1Η)，2.73(t，2Η)，4.12((1，2Η)，5.21(s，2Η)， 7.70(s，2H)，9.15(d，1H)，9.75(d，1H)。 實例1到162:
合成下列說明實例1到1 62作爲圖書館。使用下列溶液 羧酸，ZC02H，溶解在二甲基乙醯胺（無水）中加上 3.75%三乙胺於0·2M濃度。 製備2a的胺溶解在DMA(無水）中加上3.75%三乙胺於 0.2M濃度。 HBTU溶解在DMA(無水的）中於0.2M濃度。 (Ν·Β·溫和音波處理（sonication)，在溫水浴（溫度< 40 °C )中，用於溶解單體，其中需要的話）。 -163- (158) (158)1287541 實驗步驟： 反應規模在每井20和30毫莫耳之間（20微莫耳反應顯 示之實驗細節，規模因此可調節在此範圍內）。反應在聚 丙烯96井盤中進行。 a) 胺溶液（0.1毫升，20微莫耳，1當量）加至該等井中 b) 羧酸溶液（0.15毫升，30微莫耳，1.5當量）加入該等 井中 c) HBTU溶液（〇·15毫升，30微莫耳，1.5當量）加入 各井中 d) 聚丙烯96井盤以PTFE和橡膠封墊密封和夾在一對 金屬板之間。 e) 盤碟在烤箱中於60 °C加熱6小時，然後留在烤箱中 冷卻過夜。 f) 當冷卻時，盤並未夾住且放置在Genevac中以除去 溶劑。 g) 該等樣品再-溶解於DMSO /水（500微升）中，且過濾 除去任何的粒子物質。 h) 藉由RP-HPLC進行純仡。 HPLC純化條件： 管柱：Phenomenex Luna C18，10微米，150x10毫米 id 溫度：室溫 溶析液A :在水中的〇 · 〇 5 %二乙胺 164- (159) 1287541 溶析液B :乙腈 樣品溶解在：水中的90%二甲亞硕。 使用具有5 50微升之注射體積的Gilson取樣器裝載之 樣品
GilsOn LC泵最初條件： 溶劑
A % 80.0 B % 20.0 流速（毫升/分鐘） 8.000
-165- (160) 1287541
GilsOn LC泵梯度時間表： 時間 A% B% 流速（毫升/分鐘） 0.00 80.0 20.0 8.000 0.20 80.0 20.0 8.000 7.00 5.0 95.0 8.000 9.00 5.0 95.0 8.000 9.10 8 0.0 20.0 8.000 10.50 80.0 20.0 8.000 在2 54奈米監測的GilsOn 1 19 uv偵測器： 集電器設定在225奈米 雙重敏感性 200 峰敏感性 8 0 峰寬 〇.3分鐘。 HPLC分析條件和質譜分光計細節： # 管柱：PhenOmenex Luna C18，5微米 ’ 30x4.6毫米 id。 溶析液A :在水中的0.05%二乙胺 溶析液B :乙腈 樣品溶解在：水中的90%二甲亞碾 使用具有5微升之注射體積的Gils0n Quad Z裝載之 樣品
Waters 1 525二元LC泵最初條件： -166 - (161) (161)1287541 溶劑 A% 95.0 B % 5.0 流速（毫升/分鐘）2·5(每一溝道） 溫度（°C ) 室溫 LC泵梯度時間表： 梯度時間表包含4個登錄，其爲： 時間 A% B% 流速 0.00 95.0 5.0 2.500 3.00 5.0 95.0 2.500 3.50 95.0 5.0 2.500 總進行時間4.50分鐘 檢測：
Waters 2488雙重波長偵測器 UV1(奈米） 225 UV2(奈米） 255 和 ELSD : POlymerLabs，溫度：75°C，氣體流速：1·2 巴 質量分光計：
Waters ZQ 2000 4 路 MUX， ES +視錐電壓：26 v 毛細管：3.85仟伏 -167- 12 8 7發參t月1日修(更)正特澳頁 — ..................' -丨丨丨丨-_"丨丨 _ (162) ES-視錐電壓：-30 v 毛細管：-3.00仟伏 去溶劑氣體：800升/分鐘 來源溫度：30(TC。 掃描範圍 160-1000 Da 實例 編號 Z 產物的質量 離子之發現 値 HPLC滯留 時間（分鐘） 1 2 -甲氧基-批啶-3 -基 412.15 1.55 2 3-三氟甲基-苯基 449.13 2 3 2-甲氧基-苯基 411.15 1.35 4 2-甲烷磺醯基-苯基 459.12 1.6 5 3-甲烷磺醯基-苯基 459.12 1 .55 6 苯基 381.14 1.72 7 3-甲氧基-苯基 411.15 1.67 8 4 -氣基-苯基 399.13 1.74 9 2-氯基-苯基 415.1 1.8 10 4 -氯基-苯基 415.1 1 .92 11 4-甲烷磺醯基-苯基 459.1 2 1.49 12 2,4-二氯基-苯基 449.06 1 .99 1 3 3,4-二氯基-苯基 449.06 2.04 14 2,5-二氯基-苯基 449.06 1 .99 1 5 4-乙氧基-苯基 425.17 1 .77 16 4 -甲硫基-苯基 427.1 3 1 .85 (163)1287541 17 4 -氣基-2-甲氧基-本基 445.11 1.89 18 2-乙氧基·苯基 425.17 1.84 19 異D奎琳-1 -基 432.15 1.6 20 2,6-二甲基-苯基 409.1 7 1.82 2 1 口奎琳-2 _基 432.15 1.74 22 口奎琳-4 -基 432.15 1.6 23 口奎- 3 -基 432.15 1.57 24 2 -氣基-6-氯基-苯基 433.09 1.54 25 2,3-二氯基-苯基 449.06 1.95 26 2,5-二氟基-苯基 417.12 1.82 27 2,5- _^甲氧基-苯基 441.16 1.55 28 2,3-二氟基-苯基 4 17.12 1.8 29 2,4-二氟基-苯基 4 17.12 1 .8 30 3,4-二'氟基-苯基 417.12 1.85 3 1 4 -異丙基-苯基 423.19 2 32 6 -甲基-口 tt Π定-3-基 3 96.1 5 1.45 3 3 4-氣基-蔡-1-基 449.15 2 34 3,5-二氟基·苯基 417.12 1 '87 35 3 -胺擴釀基-4-氣基-苯基 494.07 1.5 36 1H-苯並咪唑-5-基 421.15 1 .37 37 2 -氣基-4-氣基-苯基 433.09 1.85 38 4-三氧甲氧基-苯基 465.12 2.07 3 9 1H-苯並三唑-5-基 422.14 1.34 40 4-甲氧基奎啉-2-基 462.16 1.82 -169- (164)1287541 4 1 2-氟基-4-三氟甲基-苯基 467.1 2 2.04 42 2,3,6-三氟基-苯基 435.11 1.87 43 2 -甲基-口[t B疋-3-基 3 96.1 5 1.32 44 2,4,5-三氟基·苯基 435.11 1.85 45 4-丙基-苯基 423.19 2.15 46 2-氟基-3-三氟甲基·苯基 467.1 2 1.92 47 3·氟基-2-甲基-苯基 413.15 1.82 48 2,4-二氯基-5-氟基·苯基 467.05 2.05 49 3-氟基-4-甲氧基-苯基 429.1 4 1.8 50 4-異丙氧基-苯基 43 9.1 8 1.89 5 1 4-丙氧基-苯基 439.1 8 2.02 52 3-氯基-4-氟基-苯基 433.09 1.95 53 2,6- __•甲氧基-口比!1 疋-3-基 442.16 1 .7 54 2-氣基-5-甲基-苯基 413.15 1.85 55 3-氟基-5-三氟甲基-苯基 467.1 2 2.09 56 4 - —^氣甲氧基-苯基 447.1 3 1.79 57 聯苯基-2 -基 45 7.1 7 2.02 58 4 -胺礦釀基-苯基 460.1 1 1.45 59 3-氯基-苯基 415.1 1.9 60 4-氰基-苯基 406.1 4 1.6 6 1 2,3- __甲氧基-苯基 441.16 1.68 62 2,6-二甲氧基-苯基 441.16 1.68 63 3,5-二甲氧基-苯基 441.16 1.82 64 3_氟基-4-甲基-苯基 413.15 1 .8 -170- (165) 1287541 65 3 -氣基-苯基 3 99.1 3 1.75 66 3-甲氧基-4_甲基-苯基 425.17 1.9 67 萘-1-基 431.16 1.95 68 吼陡-3 -基 382.14 1.3 69 卩比呢-2 -基 382.14 1.42 70 6 -甲基-口比Π疋-2 -基 396.15 1.52 71 m-甲苯基 395.16 1.85 72 P-甲苯基 395.16 1.74 73 4 -氯基-3-甲氧基-苯基 429.14 1.79 74 3-氯基-4-甲基-苯基 429.12 2 75 5 -氣基-2-甲基-本基 429.1 2 1.97 76 3-氯基-2,6-二甲氧基·苯基 475.12 1.82 77 3 -氯基- 2- ¾基-苯基 433.09 1.89 78 2 -苯氧基-吼陡-3-基 474.16 1.82 79 2-三氟甲氧基·苯基 465.12 1.99 80 3 -乙氧基-苯基 425.17 1.79 8 1 3_氯基-4-甲氧基-苯基 445.11 1.85 82 3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基 455.18 1.99 83 4-氯基-3-甲基-苯基 429.1 2 2.05 84 2-氯基-3,4-二甲氧基-苯基 475.12 1.72 85 5-環戊氧基-4-甲氧基-苯基 495.21 2 86 4 -甲氧基-3_丙氧基-苯基 469.1 9 1.89 87 3-異丙氧基-4-甲氧基-苯基 469.1 9 1.85 88 3-丁氧基-4-甲氧基-苯基 483.21 1.95 -171 - (166)1287541 89 4-二氣甲基-口比Π疋-3 -基 450.1 2 1.65 90 6-(2,2,2-三氟基-乙氧基）-口比Β疋-3 -基 480.13 1.95 9 1 2- (4 -氣基-苯氧基）-D[t卩疋- 3- 基 492.15 1.9 92 2-氯基-3-三氟甲基·苯基 483.09 1.97 93 2-二氟甲氧基-苯基 447.1 3 1.82 94 3-二氟甲氧基-苯基 447.1 3 1.89 95 6 - 一氣甲基-口比陡-3-基 450.1 2 1.84 96 2-甲基_[1，8]暸啶-3-基 447.1 6 1.32 97 2-甲基-[1，6]嘹啶-3-基 447.1 6 1.42 98 2,3-二氫基-苯並呋喃-7-基 423.15 1.57 99 2 -氣基-3-甲基-苯基 429.1 2 1.92 100 4-甲氧基-3-甲基-苯基 425.17 1.92 101 2 -乙氧基·口 [t Π疋-3-基 426.16 1.6 1 02 2-乙氧基-桌-1·基 475.18 2.02 103 3-(二甲胺基）磺醯基-苯基 48 8.1 4 1.72 1 04 2 -丙氧基_吼11 定-3-基 440.1 8 1.84 105 2- (4 -氣基-苯氧基）-D[t卩疋- 3- 基 508.12 1.93 106 2-甲基-1H-苯並咪唑-5-基 43 5.1 6 1.4 107 6-羥基-吼啶-2-基 398.13 1.32 108 2-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑· 3 -基）-卩It H疋-4-基 464.15 1.45 -172- (167) 1287541 109 4-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑- 3-基）-苯基 463.16 1.67 110 4-(5-乙基-[1，2,4]噁二唑-3 -基）_本基 477.1 7 1.92 111 3-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基 463.16 1.68 1 12 3-(5-乙基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基 477.1 7 1.9 113 2-經基-批Π定-4-基 3 98.1 3 1.25 114 2-苯甲基-苯基 471.19 2.17 115 3,5-二氯基-苯基 449.06 2 116 3-氯基-2-甲基-苯基 429.1 2 1.93 117 2,3-二氫基·苯並呋喃-5-基 423.15 1.74 118 2-(3-甲基-[1，2,4]噁二唑-5 -基）-吼Π疋-4-基 464.1 5 1.49 119 3-羥基-2-甲基-苯基 411.15 1.54 120 2-氟基-5-三氟甲基-苯基 467.1 2 2.02 121 4-甲氧基-2-甲基-苯基 425.17 1.82 122 3-甲氧基-2-甲基-苯基 425.17 1 .82 123 2-羥基-5-甲基-苯基 411.15 1.68 124 3,5- 一氯基-4-經基-苯基 465.06 1.57 1 2 5 2-羥基-3-異丙基-苯基 439.1 8 2.93 126 1H-D弓丨哚-6-基 420.1 5 1 .75 127 3-羥基-苯基 3 97.1 4 1.6 -173- (168)1287541 128 3-甲氧基-萘-2-基 461.17 1.9 129 3-羥基-4-甲氧基-苯基 427.1 5 1.54 130 4 -氯基-2-經基·苯基 431.1 1.77 13 1 3,4- —^甲氧基-2-甲基-本基 455.18 1 .79 132 6-(乙醯胺基）-吡啶-3-基 43 9.1 6 1.35 133 2,6- 甲氧基-4·甲某·本基 455.18 1.8 134 2-苯甲氧基-苯基 48 7.1 8 2.07 135 6 -甲氧基奎啉-2-基 462.1 6 1.82 136 喹喏啉-6 -基 433.15 1.42 137 1，2-二甲基-111-苯並咪唑-5-基 449.1 8 1.49 13 8 1 Η - 口引D朵-5 -基 420.1 5 1.7 139 2-(3,5-二甲基-1Η-吼唑-4-基）-5-甲氧基-苯基 5 05.2 1 .6 140 8 -甲基-2 -醒基-1，2 - __. S 口奎啉-6 -基 462.1 6 1.45 141 3 -胺磺醯基-苯基 460.1 1 1.5 142 4-(3-甲基-6-酮基-3-哌啶 基）-苯基 492.21 1.54 143 2-(2-甲氧基-乙氧基）-苯基 455.18 1.62 144 2-羥基-4-甲基-苯基 411.15 1.68 145 3-氯基-4-羥基-苯基 431.1 1.64 146 3-羥基-4-甲基-苯基 411.15 1.75 147 3-甲氧基-5-(甲基磺醯基） 504.1 4 1.57 -174- (169)1287541 胺基-苯基 148 2-{[(2,2-二甲基丙基）胺 基]羰基}-苯基 494.22 1.85 149 5-乙醯基-2-乙氧基吡啶-3-基 468.1 7 1.7 150 2-(2-甲氧基-乙氧基）-口比 B疋-3 -基 45 6.1 7 1.62 15 1 異D奎琳-4 -基 432.15 1.52 152 2_乙氧基-3-甲氧基-苯基 45 5.1 8 1 .8 153 4-[(lR)-l-(乙醯胺基）乙 基]-苯基 466.1 9 1.47 154 4-嘧啶-4-基-苯基 459.1 6 1.6 155 3-甲基-2-丙氧基-苯基 45 3.2 2 156 4-乙氧>基-D比啶-3-基 426.1 6 1.5 157 2-氯基-4-甲基磺醯胺基-苯基 5 08.09 1.64 158 2-乙氧基-5-甲院礦釀基-苯基 503.14 1.68 159 4-羥基-2-(2,2,2-三氟基 乙氧基）-苯基 495.13 1.65 160 4_羥基-2-甲氧基-苯基 427.1 5 1.52 161 4 -氨基-口(t B定-2-基 407.1 3 1.55 162 2-吡啶-4-基-3H-苯並咪 唑-5-基 498.1 7 1.5
-175- (170) (170)1287541 實例 163 : (3-氯基-苯基）-{4-[4-(4·氯基·本基）-5-[1，2,3]= 唑-2-基甲基-4Η·[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶-1·基卜甲酮
得自製備1〇之化合物（2 02毫克，0.54毫莫耳）、氯苯 胺（140毫克，1.1毫莫耳）和三氟乙酸（42微升，〇.54毫莫耳 )在甲苯（2毫升）中的混合物於微波輻射下在170 °C加熱2〇 分鐘。 冷卻的混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 N氫氧化鈉溶液 和鹽水洗滌，然後經過Na2S04乾燥和在減壓下濃縮。藉 由在矽凝膠上使用二氯甲烷：甲醇：〇·88氨（100: 0: 0到 90: 10: 1)的管柱色層分析法純化產物以提供標題化合物 ，（234毫克）。 ]H NMR(400MHz » CD3〇D) ： δ 1 · 8 0 -1 · 9 7 (m，4 Η)，2 · 8 6 (m ，2Η)，3.08(m，1Η)，3.70(m，1Η)，4.58(m，1Η)， 5.72(s，2H)，7.26(m，2H)，7.32(m，1H)，7.41-7.54(m ，5H)，7.59(s，2H)。 LRMS : m/z(APCl) + 482 [MH]+。 實例164 : (4-氯基-苯基）-{4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[l，2,3]三 唑-2-基甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶- l-基}-甲酮 -176- (171) (171)1287541
4-氯苯甲醯氯（49微升，〇·38毫莫耳）加至得自製備12a 之化合物（120毫克，0.35毫莫耳）和甲基嗎福啉（77微升 ，0.70毫莫耳）在二氯甲烷（2毫升）中的混合物，然後混合 物在室溫下攪拌2小時。反應以二氯甲烷稀釋，以1 Ν氫氧 化鈉溶液洗滌和水洗滌液以二氯甲烷再-萃取。在減壓下 蒸發合倂之有機溶液以產生油。此藉由在矽凝膠上使用二 氯甲烷：甲醇：0.88氨（90 ·· 10 : 1)的管柱色層分析法純化 以提供標題化合物之白色固體，（160毫克）。 lH NMR(400MHz » DMSO-d6) · δ 1.60- 1.82(m » 4Η) » 2.70- 3.04(m，3Η)，3.54(m，1Η)，4.33(m，1Η)，5.66(s，2Η) ，7.34(d，2H)，7.39(d，2H)，7.48(d，2H)，7.57(d，2H) ，7.64(s，2H) ； LRMS : m/z (APC1 + ) 482 [MH]+。 實例165a : {4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[l，2,3]三唑-2-基甲基- 411-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3,5-二氟基-苯基）-甲酮 177- (172) (172)1287541
標題化合物係依照實例1 64所述步驟從得自製備1 2a 之化合物和2,4-二氟苯甲醯氯獲得，92%產率。 4 NMR(400MHz ’ CD3OD) : δ 1.8〇-1.98(m，4H)，2.84(m ，2H)，3.09(m，1H)，3.65(m，1H)，4.58(m，1H)， 5.72(s，2H)，7.05(m，3H)，7.24(m，2H)，7.57(d，2H) ，7.59(s，2H); LRMS ·· m/z(APCl + )484[MH]+ 〇 實例165b : {4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[l，2,3]三唑-2-基甲基-4^[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3,5_二氟基-苯基）_甲酮 三乙胺（3.2毫升，23·0毫莫耳）加至得自製備Kb之雙 鹽（4.89克，7.12毫莫耳）在二氯甲烷（25毫升）中的漿液， 產生淡黃色溶液。在冰浴冷卻溶液，然後加入3，5 -二氟苯 甲醯氯（〇·95毫升，8.09毫莫耳）。攪拌反應30分鐘，然後 加水（20毫升）。在攪拌另20分鐘之後，分開該等相，且有 機相連續地以檸檬酸水溶液、水、碳酸氫鈉水溶液和半_ 飽和鹽水洗滌。然後經過硫酸鎂乾燥透明二氯甲烷溶液和 濃縮以產生白色泡沫。從乙酸乙酯之再結晶產生標題化合 物的白色固體，（2· 69克），與如實例165a所述製備的材料 相同。 -178- (173) 1287541 實例166到167 :
適當的醯基氯（1.2當量）加至製備2的胺（1當量）和N--甲基嗎福啉（1.5當量）在二氯甲烷（5.5毫升毫莫耳，中的溶 液和反應在室溫下攪拌4小時。加入參-(2-胺乙基）胺聚苯 乙烯（3. 85毫莫耳/克）和反應攪拌另一小時。加入飽和氯化 銨溶液，然後攪拌混合物20分鐘及使用疏水性膜分開該等 層。有機相以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分開該等層及在減 壓下蒸發有機溶液以提供標題化合物。 實例 編號 Z 產率 (%) 數據 166 新戊某 39 1H NMR (400MHz，CDCI3): δ 1.00 (s，9H)，1.71 (m，2H), 1.82 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.57 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 375 [MH]+ 167 環丙某 39 "H NMR (400MHz, CDCI3): δ 0.73 (m, 2H), 0.94 (m，2H), 1.70 (m, 3H), 1.88 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.58-2.75 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.58 (d, 2H)· LCMS: m/z APCI+347 [MH]+
實例1 6 8到1 7 3 : -179- (174) (174)1287541
適當的胺，或胺鹽，選自製備12a、100、118、119、 143、和152(1當量），適當的醯基氯（W-PhCOCl)(1.2到I·4 當量）和N-乙基二異丙胺（4當量）在二氯甲烷（16毫升毫莫 耳’中的混合物於室溫下攪拌2小時。然後加入參-(2-胺 乙基）胺聚苯乙烯且混合物攪拌另一小時。然後以1 N氫氧 * , 化鈉溶液洗滌混合物，以二氯甲烷（2x)萃取水溶液且在減 壓下濃縮合倂之有機溶液。藉由在矽凝膠上使用乙酸乙醋 :甲醇·· 0.8S氨（90: 10: 1)作爲溶析液的管柱色層分折法 純化粗產物，以提供標題化合物。 •180- (175) 1287541 實例 編號 數據 — 168 W = 3-F, 4-CH3； Y = 4-CI; r = 2-CI; X = CH3 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.77-1.99 (m, 4H), 2.19 (s, 3H)，2.26 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.84-3.02 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.66 (s, 1H). LCMS: m/z APCI+447 [MNa]+ 169a W = 3-F, 4-CH3； Y = 4-CI; r = 2-F; X = CH3 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.75-2.00 (m, 4H), 2.24 (m, 6H), 2.63 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.40 (m, 3H). LCMS: m/z APCI+431 [MH]+ 170 W = 3,5-di-CI; Y = 4-CI; Y，= 2-OCH3; X = CH3 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 1.70-2.00 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.72-2.92 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 4.56 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.58 (s, 1H). LCMS: m/z APCI+ 480 [MH]+ 171a W = 2-F, 3-CI; Y = 4-CI; r = Η; X = CH2OCH2CH3； 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.08 (t, 3H), 1.64-1.81 (m, 2H), 1.84-2.01 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.85-3.17 (m, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.58 (d, 2H). LCMS: m/zAPCr 477 [M]+ 172a W = 4-CI; Y = 4-CI; Y，= Η; X = CH2CF3; 1HNMR(400MHz，CDCI3):S1.81(m,2H)，1.98(m,2H)，2.70(m，1H)，2.80-3.02 (m, 2H), 3.44 (q, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.60 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 483 [M]+ 173b W = 2-OCF3; Y = 4-CI; Y’ = Η; X = [1,2,3]-三唑-2-基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.76 (m, 1H), 1.79-2.02 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.82-3.02 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.22-7.42 (mf 6H), 7.50 (s, 2H). LCMS: m/z APCI+ 532 [MH]+
A =使用4當量三乙胺，粗產物不以受載於聚合物之胺處理。 B =使用10當量受載於聚合物之N-乙基二異丙胺代替N-乙 基二異丙胺。 實例1 74到1 87 : -181 - (176) (176)1287541
適當的醯基氯（W-PhCOCl)(1.0到1·5當量）加至適當的 胺鹽酸鹽，或胺、選自製備120到121、132、134到135、 137、139到142、15 1、153到154和169(1當量）和三乙胺 (1.2到5當量）在二氯甲烷（1〇到25毫升毫莫耳-1)中的溶液。 反應在室溫下攪拌1 8小時。混合物然後以二氯甲烷稀釋， 其以飽和碳酸鈉溶液洗滌，接著氯化銨溶液，然後其在減 壓下濃縮。藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷：甲醇（10 〇: 〇 到90 : 1 0)作爲溶析液的管柱色層分析法純化粗產物以提 供標題化合物。 -182- (177) 1287541 (177)
實例編號 數據 174a W = 3-CI; Y = 4-CI； Y = 2-CH3； X = CH3 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.65-2.02 (m, 7H)，2.18 (s, 3H)，2.55 (m，1H)， 2.78-3.01 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.20-7.39 (m, 5H), 7.41 (s, 1H). LCMS: m/zAPCI+ 451 [MNa】+ 175b W = 3,5-di-CI; Y = 4-CI; Y1 = Η; X = CH2OCH3 1H NMR (400MHz，CD3OD): δ 181-1.98 (m, 4H)，2.86 (m，2H), 3.12 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.62 (d, 2H). LCMS: m/z APC\+ 479, 481 [MH]+ 176a W = 4-CI; Y = 4-CI; Y，= Η; X = CH2OCF3 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.81 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 3.75-3.90 (m, 1H), 4.40-4.60 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.59 (d, 2H). LCMS: m/zAPCI+ 499 [M]+ 177b W = 3,5-di-F; Y = 4-CI; Y，= Η; X = CH2OCH2CF3 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.80-2.02 (m, 4H), 2.79 (m, 1H), 2.83-3.05 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 4.58 (m, 3H), 6.85 (m, 3H), 7.22 (d, 2H), 7.57 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 515 [MH]+ •183- (178) 1287541 (178)
178 W = 3-CI; Y = 4-CI; Y，= Η; X = (2-酮基吡咯啶-1·基)甲基； 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.78-2.00 (m, 6H), 2.22 (t, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.58 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 499, 501 _+ 179a W = 3,5-di-CI; Y = 4-CI; Y’ = Η; X =嗎福啉-4-基甲基； 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.78-2.02 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.78-3.04 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.56 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 534 [M]+ 180 W = 3-F; Y = 4-CI; Y，= Η; X = 1H-四唑-1-—基甲基； 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.60-1.83 (m, 4H), 2.60-2.78 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.90 4.50 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 8.79 (s, 1H). LCMS: m/z ES+ 481, 483 [MH]+ 181 W = 3-CI; Y = 4-CI; Y’ = Η; X = 2·甲基-咪唑-3-基甲基； 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.77-1 ·83 (m, 2H), 1.89-2.00 (m，2H), 2· 14 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.96 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.58 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 495, 497 [MH]+ 182 W = 3-CI; Y = 4-CI; Y’ = Η; X = 3_甲基-[i，2,4]噁二唑-5-基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.80 (m, 2H), 1.98 (m, 2H)，2.30 (s，3H), 2·76 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.52 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 497, 499 [MH]+ 183 W = 3,5-di-F; Y = 4-CI; Y’ = Η; X = [1,2,4]-三唑-l-甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.82 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.80-3.08 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.89 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H). LCMS: m/z APCI+ 484, 486 [MH]+ 184B W = 2-F, 3-CI; Y = 4-CI; Y’ = Η; X =嘧啶-2-基氧基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.75 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.88-3.15 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.44 (m, 3H), 8.44 (d, 2H). LCMS:m/2APCI+ 527 [M]+ -184· (179) (179)1287541 185 W = 2-F，3-CI; Y = 4-CI; Y’ = Η; X = 2』比D定-2-基·乙基 1H NMR (400MHz，CDCI3): δ 1.58-1.98 (m，4H), 2.75 (m, 1 Η), 2·90·3.00 (m, 2H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.10-7.27 (m, 6H), 7.42 (m, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.82 (m, 1H), 8.48 (s, 1H). LCMS: m/z APCI+ 524 [MH]+ 186 W = 3-C1; Y = 4»CI; r = Η; X = 2-嗎福啉斗基乙基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.80 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.64-3.02 (m, 7H), 3.59-3.90 (m, 5H), 4.58 (m, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.58 (d, 2H). LCMS: m/z APC\+ 514 [M]+ 187 W = 5-CI，2-F; Y = 4-CI; Y’ = Η; X = 2-(3,5-二甲基-異噁哗冬基)-乙基； 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.75-1.98 (m, 7H), 2.04 (s, 3H), 2.63-2.80 (m, 5H), 2.86-3.08 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.57 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 542, 544 [MH]+ A =使用乙酸乙酯：甲醇：0· 8 8氨作爲管柱洗滌液。 B =使用2當量N-甲基嗎福啉代替三乙胺。 C =使用3當量N-甲基嗎福啉代替三乙胺。 實例188 ·· 4-[4-(4-氯苯基）-5-(1Η-咪唑-1-基甲基）-4H-1，2,4-三唑-3-基]-1-(3,3-二甲基丁醯基）哌啶
標題化合物係依照實例1 7 4到1 8 7所述步驟從製備1 3 8 之化合物和異戊醯氯獲得。 lU NMR(400MHz ^ CDC13) · 5 1 . 〇 1 (s，9 Η)，1 · 7 Ο -1 · 8 5 (m ，2Η)，1.98(m，3Η)，2.22(m，2Η)，2.5 5-2.66 (m，2Η)， -185- (180) (180)1287541 3.00(m，1H)，4.00(m，1H)，4.59(m，1H)，5.18(s，2H) ，6.60(s，1H)，6.90(m，2H)，7.00(s，1H)，7.52(m， 2H) ;LCMS : m/z APC1+ 441 [MH]十。 實例1 8 9到1 9 8 :
適當的醯基氯，ZCOC1，（1.0當量）加至選自製備122 到131的適當胺（1當量）和三乙胺（1·：ι當量）在二氯甲烷（4毫 升毫莫耳―1)中的溶液。反應在室溫下攪拌1小時。其然後 以水稀釋’攪拌5分鐘，然後經過相分離藥筒過濾。在減 壓下濃縮有機溶液及藉由在矽凝膠上使用乙酸乙酯：二氯 甲烷：甲醇（100 ·· 0 ·· 0到0 ·· 95 : 5)作爲溶析液的管柱色 層分析法純化粗產物。該等產物與乙醚共沸以提供標題化 合物之白色起泡沫。 -186- (181) 1287541 (181)
實例編號 數據 189 Z = 3·氯基-2-氟苯基;Y = Η; Y’ = H; 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.68-2.07 (m, 4Η), 2.75 (m, 1H)t 2.92 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.38-7.57 (m, 7H). LCMS: m/z ES+ 488 [MNa]+ 190 Z = 3-氯苯基 Y = 4-OCH3; Y，= H; 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.75-2.20 (m, 4H), 2.79 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.56 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 6.94 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.51 (s, 2H). LCMS: m/z ES+ 500 [MNa]+ 191 Z = 3-氯基-2-氟苯基;Y = 4-F; Y，= H; 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.72-2.07 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 7.05-7.19 (m, 6H), 7.41 (t, 1H), 7.49 (s, 2H). LCMS: m/z ES+ 503 [MNa]+ 192 Z = 3-氯基-2-氟苯基;Y = 4-Br; Y’= H; 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.71-2.06 (m, 4H), 2.72 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 6.95 (d, 2H)f 7.14 (t, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.60 (d, 2H). LCMS: m/z ES+ 546 [MH]+
-187- (182) 1287541 193 Ζ = 3·氯基-2-氟基-苯基；Y = 4-CF3; Υ，= Η; 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.75-2.15 (m, 4Η), 2.76-2.94 (m，2Η)，3·05 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.36-7.50 (m, 4H), 7.75 (d, 2H). LCMS: m/z ES+ 556 [MNaf 194 Z= 3-氯苯基;Y = 4-CH3;Y’ = H; 'H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.88 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.79-3.00 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.23-7.40 (m, 6H), 7.53 (s, 2H). LCMS: m/z ES+ 484 [MNa]+ 195 z = 3-氯基-2-氟基-苯基;Y = 4-CN; r = H; 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.67-2.00 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.80-3.08 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.41 (t, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.75 (d, 2H). LCMS: m/z ES+ 513 [MNa]+ 196 z = 3-氯基-2-氣基-苯基;Y = 4-CI; Y’ = 2-CH3; 1H NMR (400MHz, CDCIa)： δ 1.68-1.98 (m, 6H), 2.07 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.80-3.13 (m, 2H), 3.60 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.67 (d, 1H), 6.86-7.50 (m, 8H). LCMS: m/z ES+ 536 [MNa]+ 197 Z = 3-氯苯基;Y = 4-CI; Y，= 3-F; 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.84 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.26-7.41 (m, 4H), 7.50-7.56 (m, 3H). LCMS: m/z ES+ 500 [MH]+ 198 z= 3-氯基-2-氟基-苯基；Υ = 4-α;Υ，= 3-α; 1Η NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.80 (m, 1H), 1.86-2.05 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.27 (brs, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.55 (d, 1H) LCMS: m/z ES+ 534 [MNa]+
實例1 9 9到2 Ο 1 :
-188- (183) 1287541 適當的酸，ZC02H(1.2當量）、1-羥基苯並三唑水合物 (1.2當量）、三乙胺（2到4當量）和1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽（1.2當量）和選自製備2和143(1當量） 的適當胺，或胺鹽酸鹽在二氯甲烷（26毫升毫莫耳〃）中的 混合物於室溫下攪拌24小時。然後以2N氫氧化鈉溶液洗 滌反應及在減壓下蒸發有機溶液。藉由在矽凝膠上使用乙 酸乙酯：甲醇：0.88氨（100: 0: 0到95: 5: 0.5)之溶析梯 度的管柱色層分析法純化粗產物以提供標題化合物。 實例 編號 數據 199 z =氯丙基甲基;X = CH2OCH2CH3 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 0.18 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.06 (t, 3H)f 1.70-1.90 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.59-2.77 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.54 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 403 [MH]+ 200a Z = 5-三氟甲基吡啶-2-基;X = CH2OCH2CH3 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.08 (t, 3H), 1.79-2.04 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.95-3.17 (m, 2H), 3.20 (qf 2H), 3.78 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.55 (s, 1H). LCMS: m/z APCI+ 494 [MH]+ 201^ Z= 1H-D引哗-3·基；Y = 4-CI;Y’ = H;X = CH3 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.65-1.88 4H), 2.15 (s, 3H), 2.80-2.97 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 4.42-4.62 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 13.42 (s, 1H). LCMS: m/z APCI+ 421 [MH]+ A =使用5-(三氟甲基）-2-吡啶羧酸和可如如 J.Org.Chem.( 歐洲）2003 ; (8) ; 1 5 5 9- 1 5 68所述製備。
B =反應係在1-羥基苯並三唑水合物和三乙胺存在下進行。 -189- (184) (184)1287541 例 2 Ο 2 到 2 Ο 4 :
適當的酸，ZC02H，（1.5當量），0·苯並三唑-1-基-Ν,Ν,Ν’，Ν’-肆甲基脲陽離子六氟磷酸鹽（2當量）、Ν-甲基嗎 福啉（5當量）和選自製備2和133的適當胺鹽酸鹽（1當量）在 二氯甲烷（8毫升毫莫耳J中的溶液於室溫下攪拌24小時。 然後以氫氧化鈉溶液洗滌反應及在減壓下蒸發有機溶液。 藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷：甲醇：0.88氨（100 : 0 : 0 到90 : 10 : 1)之溶析梯度的管柱色層分析法純化粗產物以 提供標題化合物。 -190- (185) (185)1287541 實例 編號 數據 202 Z = 4-氯基-3-氟苯基； X = CH3; 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 1.79-1.99 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.64 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 433 [M]+ 203 Z = 2,3,4·三氟苯基；X = CH3； 1H NMR (400MHz，CD3OD): δ 1.82 (m, 3H), 1.98 (m，1H), 2·22 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.66 (m, 2H). LCMS: m/z APCI+ 435 [M]+ 204 Z= 1H-卩引.3-基;X=3-甲基-異噁哩-5-基甲基； 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ. 1.80-2.15 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.62-4.81 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.30 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 11.90 (br s, 1H). LCMS: m/z ES+ 500, 502 [M]+ 實例2 Ο 5到2 Ο 7 :
適當的酸，ZC02H，（1.2當量）’ 〇·苯並三唑-1-基-N，N，N，，N，-肆甲基脲陽離子六氟磷酸鹽（1.2當量）、N-甲基 嗎福啉（1.4當量）和選自製備2和136的適當胺（1當量）在二 氯甲烷（7至10毫升毫莫耳〃）中的溶液於室溫下攪拌24小時 。反應然後分溶在氫氧化鈉溶液和二氯甲院之間’和分開 -191 - (186) (186)1287541 該等層。以氯化銨溶液洗滌有f溶液，經過MgS04乾燥然 後其在減壓下蒸發。藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷：甲醇 :0.88氨（100 : 0 : 0到90 : 10 : 1)之溶析梯度的管柱色層 分析法純化粗產物以提供標題化合物。 實例 編號 數據 205^ Ζ= 3-二氟甲基-苯基;Χ=[1，2,3]·三唑-2-基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.78-2.02 (m, 4Η), 2.70 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 6.50-6.80 (t, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.42-7.58 (m, 8H). LCMS: m/z APCI+ 498, 500 [MH]+ 206ύ7Γ Z= 4-二氟甲基-苯基;X=[l，2,3]·三.2-基甲基 1H NMR (400MHz，CDCI3): δ 1.78 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.66 (m，1 Η), 2.90 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.46-6.78 (t, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.39-7.57 (m, 8H). LCMS: m/z APCI+ 498, 500 _+ 207 Z = 1H-D弓唑-3-_X=2-哌啶-1-基-乙基； 1H NMR (400MHz，CDCI3): δ 1.38 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.74-2.18 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 2.72 (m, 6H), 2.88 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 4.61-4.88 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 8.02 (d, 1H). LCMS: m/zAPCI+ 518 [M]+ A =使用3-二氟甲基苯甲酸。其可根據Tetrahedron 31 ; 1 9 77 ； 391-410製備。 B =使用4_二氟甲基苯甲酸。其可根據TetrahedrOn 31 ; 1 9 77 ； 39 卜 410 製備 〇 C =從異丙醇額外地結晶產物，及使用2.8當量之N-甲基嗎 福啉。 實例2 0 8到2 1 0 : -192- (187) (187)1287541
選自製備66和67的適當噁二唑（1當量），得自製備166 和168的適當苯胺或商品4-氯基-2-(三氟甲氧基）苯胺（1.5 到2.0當量）和三氟乙酸（0·5到；[·〇當量）在甲苯（2.5到9· 5毫 升毫莫耳-1)中的混合物於1 1 0 °C加熱1 8小時。冷卻的混合 物分溶在二氯甲烷和碳酸鈉溶液之間，和然後分開該等層 。有機相經過Mg S04乾燥和在減壓下蒸發。藉由在矽凝膠 上使用二氯甲烷：甲醇：〇 · 8 8氨（1 0 0 ·· 0 ·· 0到9 0 ·· 1 0 ·· 1) 作爲溶析液的管柱色層分析法純化粗產物以提供標題化合 物。 實例編號 數據 208 Z = 3-氯苯基；Y = 4-CI; Y，= 2-OCH2CH3; X = H; 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 1.23 (t, 3H)f 1.78-1.98 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.58 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 8.43 (s, 1H). LCMS: m/z APCI+ 445 [Mf 209 Z = 3-氯苯基；Y = 4-CI; Y，= 2-OCF3; X = H; 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 1.80-1.98 (m, 4H), 2.84-2.99 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H). LCMS: m/z APCI+ 485 [M]+ 210 Z = 4-氯苯基；Y = 4-CI; Y’ = 2-吡咯啶-1-基甲基；X = CH3; 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.64-1.84 (m, 7H), 2.18 (s, 3H)f 2.37 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.78-2.99 (m, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.64-3.95 (m, 1H)，4.45«4.70(m,1H),7.09(m,1H),7.30-7.44(m,5H),7.62(s,1H)· LCMS: m/z APCI+ 498 [Mf -193- (188) 1287541 實例2 1 1到2 1 6 :
選自製備66到69、71和75的適當卩惡二嗤（1當量）、本 胺（1.5到2.0當量）和三氟乙酸（〇·5到1.0當量）在甲苯（1.0到 2.5毫升毫莫耳·1)中的混合物在微波輻射下於1 7 0到1 8 5 °C 加熱2〇分鐘。藉由在矽凝膠藥筒上使用二氯甲烷：甲醇： 0·88氨（100: 0: 0到90: 10: 1)作爲溶析液的管柱色層分 析法純化粗溶液以提供標題化合物。 -194- (189)1287541 實例編號 數據 211 Z = 3-氯苯基； Y = 4-CI; Y1 = 2-OCH2CF3; X = Η; 1H NMR (400MHz，CDCI3): δ 1.78-2.02 (m，4Η)，2.80 (m, 1Η)，2.95-3.06 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.40 (q, 2H), 4.58 (mf 1H), 7.17 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.38 (m, 3H), 8.18 (s, 1H). LCMS: απ/ζ APCI+ 499 [M]+ 21 2a Z = 4-#l 苯基； Y = 4-CI; r = H;X = CF3; 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.82 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), Z83-3.02 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.60 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 469 [M]+ 213 Z = 3-氯苯基； Y = 4-Ci; Y* = Η; X = CH2OCH2CH3； 1Η NMR (400MHz, CDCI3)： δ 108 (tf 3H), 1.78-1.90 (mf 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.80-3.02 (m, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.80 (m, 1R), 4.41 (s, 2H), 4.60 (mf 1H), 7.24 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.57 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 459 [M]+ 214 Z = 4-氯苯基； Y = 4-CH3； r = 2-CH3； X = CH$； 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.68-2.00 (m, 7H), 2.14 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (mt 1H), 2.78-2.98 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.97 (mf 1H), 7.15 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (dt 2H), 7.36 (d, 2H). LCMS: m/zAPCI+ 409 [MH]+ 215 Z = 4-氯苯基； Y = 4-Ci； r = 2-CH3； X = CH2CH3； 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.20 (t, 3H), 1.68-2.02 (m, 6H), 2.14 (m, 1H), 2.38-2.58 (m, 3H), 2.79-2.98 (m, 2H), 3.80 (mf 1H), 4.58 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H), 7.41 (s, 1H). LCMS: m/zBS* 443,446 _+ 216 Z = 3-氯苯基； Y = 4-Cl： Y’ = Η; X =吡唑_ 1-基甲基； 1H NMR (400MHz, CD3〇D): δ 1.80-1.97 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.18 (st 1H)t 7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.38-7.57 (m, 5H). LCMS: APCI+ 481 [M]+
A =粗反應混合物分溶在乙酸乙酯和2N鹽酸之間，然後以 飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機溶液和在減壓下蒸發。 實例2 1 7到2 2 2 : -195- (190) (190)1287541
選自製備158和159的適當酸（1當量）、1-羥基苯並三 唑水合物（1.5當量）、三乙胺（4當量）和1-(3-二甲胺基丙基 )-3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（1.5當量）在二氯甲烷（3.5毫升 毫莫耳’的溶液加至適當的胺（HNR4R5)(1.5當量）在二氯 甲烷（2.5毫升毫莫耳J的溶液和在室溫下攪拌反應24小時 。然後以氯化銨溶液洗滌反應及在減壓下蒸發有機溶液。 藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷：甲醇：0.88氨（100: 0·· 0 到95 : 5 ·· 0.5)之溶析梯度的管柱色層分析法純化粗產物 以提供標題化合物。 -196- (191) 1287541 實例 編號 數據 217a r4 = h;r°=雙環[1.1.1]戊-1-基；x = ch3; 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.58-1.78 (m, 4H), 1.86 (m, 3H), 2.02 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.54 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 386 [MHf 218 R4 = H; FT = i-丁基;X = [1,2,3]-三哩-2-基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ1.29 (s, 9H), 1.55-1.74 (m, 4H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 5.23 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.52 (s, 2H). LCMS: m/z APCI+ 443 [MH]+ 219 NR4R& =吖丁啶-1·基;X = [1,2,3]-三唑-2-基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.56-1.68 (m, 4H), 2.18-2.30 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 5.59 (s, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.55 (s, 2H). LCMS: m/z ES+ 427 [MH]+ 220 NR4Rb =吡啶小基；X = [1，2,3]-三唑-2·基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.59-1.76 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 6H), 5.59 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.55 (s, 2H). LCMS: m/z ES+ 441 [MH]+ 221 NR4Rb =嗎福啉冰基；X = [1,2,3]-三唑-2-基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.58-1.78 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 5.60 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.52 (s, 2H). LCMS: m/z ES+ 457 [MH]+ 222 R4 = H; R° = 2-基乙基；X = Π,2,3】-三嗤-2-基甲基 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.52-1.68 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 2.79 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.20-7.36 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.54 (s, 2H). LCMS: m/z ES+ 491 [MH]+
A=l-雙環[1.1.1]戊胺鹽酸鹽（參見 J.O.C.2001; 66(19); 6282-6285) 〇 實例 223: 1-[4-(4-氯苯基）-5 -甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基]-N-異丙基-4-甲基哌哄-4-羧醯胺 -197 (192) (192)1287541
乙二醯氯（〇·〇4毫升，0.55毫莫耳）加至製備160的酸 (50毫克，0.15毫莫耳）在二氯甲烷（50毫升）中的溶液，且 溶液在室溫下攪拌20分鐘。加入額外乙二醯氯（0·02毫升 ，0.27毫莫耳），且溶液攪拌另10分鐘。然後在減壓下蒸 發溶液及殘餘物與二氯甲烷（3 X)共沸。油殘餘物溶解在二 氯甲烷（10毫升）中。將異丙胺（0.19毫升，2.25毫莫耳）加 至溶液中及然後在室溫下攪拌混合物1 8小時。然後以氯化 銨溶液洗滌反應，經過Mg S04乾燥然後在減壓下蒸發。藉 由在矽凝膠上使用二氯甲烷··甲醇：0.88氨（95: 5: 1)作 爲溶析液的管柱色層分析法純化殘餘物。產物與乙醚一起 硏磨以提供標題化合物之固體，30毫克。 !H NMR(400MHz ^ CDC13) · δ 1 · 1 5 (m，9 Η)，1 · 4 2 (m， 2H)，1.95(m，2H)，2.22(s，3H)，3.02(m，2H)，3.18(m ，2H)，4.03(m，1H)，5.38(m，1H)，7.26(d，2H)， 7.57(d，2H) ; LCMS : m/z APC1+ 3 76 [MH]+。 實例 224 : N-{l-[4-(4-氯苯基）-5-甲基-4H-1，2,4-三唑-3·基 ]哌啶-4-基}苯甲醯胺 -198- (193) (193)1287541
二乙胺（105微升，〇·75毫莫耳）然後苯甲醯氯（79·6微 升69毫莫耳）加至製備145的胺（2〇〇毫克，〇·69毫莫耳） 在一氯甲烷（5毫升）中的溶液，且反應在室溫下攪拌5分鐘 。加水（5毫升）及激烈地攪拌混合物5分鐘。然後使用相分 離藥筒過濾混合物且在減壓下濃縮有機層。殘餘物然後與 乙醚共沸以提供標題化合物之白色固體，278毫克。 4 NMR(400MHz，CD3OD) : δ 1.55(m，2H)，1.86(m , 2H)，2.22(s，3H)，2.93(m，2H)，3.52(m，2H)，3.97(m ，1H)，7.42(t，2H)，7.45 -7.5 3 (m，3H)，7.63(d，2H)， 7.75(d，2H) ; LCMS ·· m/z APC1+ 418 [MNa]+。 實例225: 1-苯甲醯基-4-[4-(4-氯苯基）-5 -甲基-411-1，2,4- 三唑-3 -基]哌畊
1-羥基苯並三唑水合物（150毫克，1.1毫莫耳），1-(3 -二 -199- (194) (194)1287541 甲胺基丙基）-3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（225毫克，1.1 7毫 吴耳）、二乙胺（0·4毫升，2·7毫莫耳）和製備144的胺（250 毫克’ 〇·9毫莫耳）連續地加到苯甲酸（110毫克，0.9毫莫耳 )在二氯甲院（10毫升）中的溶液。然後反應在室溫下攪拌 1 8小時。混合物分溶在2 Μ氫氧化鈉溶液和二氯甲烷之間 ’然後分開該等相。以一·氯甲院進一*步遠萃取水層，和在 減壓下蒸發合倂之有機溶液。藉由在矽凝膠上使用二氯甲 烷：甲醇：0.88氨（1〇〇: 〇: 〇到95: 5: 0.5)之溶析梯度的 管柱色層分析法純化粗產物以提供標題化合物之白色泡沬 ，182毫克。 NMR(400MHz，CDC13) : δ 2.22(s，3H)，3.08(m，4H) ，3.3 8-3.7 8 (m，4H)，7.25(d，2H)，7.39(m，4H)，7.54(d ，3H)。 LCMS: m/z APC1+ 382 [MH]+;微分析發現値： C ， 6 1.66 ； H ， 5.32 ； N ， 17.42. C20H2〇ClN5O ； 0.14CH2C12 需要値 C，61 ·43; H，5.19; N，17.79%。 實例226: 4-苯甲醯基-1-[4-(4 ·氯苯基）-5-(甲氧基甲基）· 4H-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基哌卩井
-200- (195) (195)1287541 三乙胺（100微升，〇·71毫莫耳），然後苯甲醯氯（82微 升，〇·71毫莫耳）加至製備149之化合物（150毫克，0.47毫 莫耳）在二氯甲烷（1〇毫升）中的溶液，且然後反應在室溫 下攪拌1 8小時。混合物以碳酸氫鈉溶液洗滌，分開該等層 和在減壓下蒸發有機溶液。藉由在矽凝膠上使用乙酸乙酯 :甲醇：0.88氨（95 : 5 ·· 0.5)作爲溶析液的管柱色層分析 法純化粗產物以提供標題化合物之白色固體，120毫克。 ΑΝΜΓ^ΟΟΜΗζ,σοεί^δΙ.ΟΙ-Ι.Ιόίιη’ΒΗ)」."-3.23(m，3Η)，3.30(s，3Η)，3.3 9-3.48(m，3Η)，3.83(m ，1H)，4.04(m，1H)，4.28(d，1H)，4.38(d，1H)， 7.39(m，7H)，7.52(d，2H) ; LCMS : m/z APC1+ 426 [MH]+。 實例22 7 : 1-4 (4-氯苯甲醯基）-[4·(4_氯苯基）-5-(甲氧基甲 基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]-2-甲基哌畊
標題化合物係依照實例226所述之步驟從製備150之化 合物和4 -氯苯甲醯氯製備，37 %產率。 1 H NMR(400MHz，CDC13) : δ 1 · 0 8 (d，3 Η)，2 · 9 4 - 3 · 3 9 (m ，8H)，4.34(s，2H)，7.25(d，2H)，7.39(m，4H)， -201 - (196) (196)1287541 7.54(d，2H) ; LCMS : m/z APC1+ 460 [M]+。 實例228 : 1 -[4·(4-氯苯基）-5-(甲氧基甲基）-4Η-1，2,4·三 唑-3-基]-4-(3-氟苯甲醯基）-1，4-二氮 c^(diazepane)
標題化合物係依照實例224所述之步驟從製備148之化 合物和3-氟苯甲醯氯製備，84%產率。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.68- 1.80(m，2H) 3.17(m， 1H)，3.25(s，3H)，3.39(m，4H)，3.58(m，1H)，3.65(m ，1H)，3.78(m，1H)，4.22(d，2H)，7.02(d，1H)， 7.10(m，2H)，7·22·7·42(ιη，3H)，7.49(m，2H) ; LCMS : m/z APC1+ 444 [M]+。 實例229: 4-(2-氯苯甲醯基）-2-[4-(4-氯苯基）-5-甲基- 4H-1，2,4-三唑·3·基]嗎福啉
-202- (197) 1287541 三氟乙酸（5毫升）加至製備102之化合物（1.3克，3.43 毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中的冷卻（5°C )溶液，及然後在 室溫下攪拌溶液2小時。在減壓下濃縮混合物，然後加入 三乙胺（4 50毫克，4.47毫莫耳）和二氯甲烷（30毫升）。一部 分之此溶液（10毫升）以2-苯甲醯氯（1·26毫莫耳）處理及然 後在室溫下攪拌2小時。加入參-(2-胺乙基）胺聚苯乙烯 (5 0 0毫克）及攪拌混合物另24小時。然後以氯化銨水溶液 稀釋混合物，使用疏水性膜分開該等層和直接地使用矽凝 膠藥筒和二氯甲烷：甲醇（100 : 0到95 : 5)作爲溶析液純 化有機溶液以提供標題化合物。 4 NMR(400MHz，CDC13)(旋轉異構物）：δ 2.23， 2.34(2xs，3H)，3.00-3.62(m，3H)，3.64-4.00(m，2H)， 4.11-4.40(m，1H)，4.58，4.90(2xm，1H)，7.17-7.40(m， 6H)，7.56(m，2H) ; LCMS : m/z ES+ 43 9 [MNa]+。 實例230: 1-(2-氯苯甲醯基）-3-[4-(4-氯基-2-甲苯基）-5-甲 基- 4Η-1，2,4·三唑-3-基]哌啶
三乙胺（79微升，0·57毫莫耳）然後2-苯甲醯氯（66微升 0.52毫莫耳）加至製備丨46之化合物（150毫克，0.52毫莫 -203- (198) (198)1287541 耳）在氯甲烷（5毫升）中的溶液：然後混合物在室溫下攪拌 1 8小時。 此時間之後以水（5毫升）稀釋反應，及快速地攪拌混 合物30分鐘。然後分開該等層，在減壓下蒸發有機溶液， 且從乙醚共沸產物以提供標題化合物之白色泡沬，1 93毫 克。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.3 8- 1.82(m，3H)，1.82-2.22(m，8H)，2.54-2.87(m，1H)，3.03 -3.50(m，2H)，. 4.80(m， 1H)，6.94-7.50(m，7H) ; LCMS : m/z ES + 45 1 [MNa]+。 實例231 : 3-[l-(2-氯苯甲醯基）吡咯啶-3-基]-4-(4-氯基-2-甲苯基）-5-甲基- 4H-1，2,4-三唑
製備147之化合物（97毫克，0.35毫莫耳）、2-氯苯甲醯 氯（40.4微升，0.32毫莫耳）和N-甲基嗎福啉（58微升，0.53 毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中的混合物於室溫下攪拌18小 時。然後反應以二氯甲烷（20毫升）稀釋，以2N鹽酸（20毫 升）及飽和碳酸氫鈉溶液（2 0毫升）洗滌。有機溶液然後經 過由MgS04乾燥和在減壓下濃縮。殘餘油與乙醚一起硏磨 -204- (199) 1287541 ，過爐所得固體，然後乾燥以提供標題化合物，5 5毫克。 4 NMR(400MHz，CDC13)(旋轉異構物）·· δ 1.84-2.62(m， 8Η)，3.00-3.20(m，1Η)，3.22-3.42(m，1Η)，3.44-3.79(m ，2H)，3.81-3.98(m，1H)，7.20-7.50(m，7H) ; LCMS : m/z APCT 415 [MH]+ 〇 實例 232: Ν-{1_[4·(4_ 氯苯基）-5-(2H-l，2,3-三唑-2-基甲基 )-4Η-1，2,4-三唑-3-基]吡咯啶-3-基}-N-甲基乙醯胺
標題化备物係依照製備93所述之步驟從製備54和18之 化合物獲得，50%產率。 4 NMR(400MHz，CDC13)(旋轉異構物）：δ 1.78-1.9〇(m’ 2Η)，2.04(s，3H)，2 · 7 4 (s，1 Η)，2 · 8 0 (s，3 Η)，2 · 9 8 (m ’ 1H)，3.04-3.18(m，2H)，3·22-3·38(ιη，2H)，4·40 ’ 5.21(2xm，1H)，5.55(m，2H)，7.03(d，2H)，7.38(d， 2H)，7.52(s，2H) ; LCMS : m/z ES+ 423 [MNa]+。 實例 233: l-[4-(4-氯苯基）-5-甲基- 4H-1，2,4-三唑-3-基]-4· 苯基哌啶-4-羧醯胺 •205· 1287541
5毫莫耳）加至製備96之化合 酸Π.5毫升）中的溶液，且然 硫酸（93 0毫克，95%，9·5笔： 物（7〇〇毫克，1·9毫莫耳）在乙酸（1 後反應於1 〇〇 °C下加熱3天。冷卻的混合物小心地以加入 0.88氨的停止反應然後以二氯甲烷（4x)萃取。以鹽水洗滌 合倂之有機層，然後經過Mg S04乾燥和在減壓下蒸發。從 乙酸乙酯結晶產物以提供標題化合物，282毫克。 lH NMR(400MHz ^ C D C 13) : δ 2.0 6 (m，2 Η)，2 · 2 0 (s，3 Η) ，2.32(m，2H) ’ 3.05-3.20(m，4H)，5.20(m，2H)， 7.24(m，3H)，7.38(m，4H)，7.52(d，2H) ; LCMS : m/z ES+ 396 [MH]+。 實例 234 : 4-{[4-(4-氯苯基）-5-(2H-l，2,3 -三哗-2-基甲基）- 4H-1，2,4 -三唑-3-基]氧基}哌啶-1β羧酸三級-丁酯
-206- (201) (201)1287541 四氫咲喃（2毫升）加至氫化鈉（24毫克，礦物油中的 60°/〇)，其以戊烷（2毫升）預洗，和在室溫下攪拌懸浮液。 然後加入4 -羥基-1 -哌啶羧酸三級·丁酯（n 9毫克，〇 · 6毫莫 耳）且混合物在室溫下攪拌另3〇分鐘。加入製備164之化合 物（100毫克，0.3毫莫耳）及反應在室溫下攪拌另18小時。 反應然後分溶在二氯甲烷（20毫升）和鹽水（20毫升）之間， 分開該等層和在減壓下蒸發有機相。殘餘物溶解在二氯甲 院（6晕升）中，加入 PS-DIEA(Argonaut Technologies)(638 毫克）和三乙胺（0.5毫升，3·6毫莫耳）。然後攪拌混合物18 小時。過濾混合物，以飽和碳酸鉀水溶液洗滌和在減壓下 蒸發濾液。藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷：甲醇（99丨1) 作爲溶析液的管柱色層分析法純化粗產物。產物進一步藉 由HPLC 使用卩11611〇11^1^父[1111&€：18管柱和0.1%甲酸水溶 液：乙腈/0.1%甲酸（80 : 20到5 : 95)純化以提供標題化合 物，3 4毫克。 NMR(400MHz，CD3OD) : δ 1 · 4 0 (m，9 Η)，1 · 6 2 ( m， 2H)，1.98(m，2H)，3.3 0-3.5 9(m，4H)，4.90-5.02(m， 1H)，5.61(s，2H)，7.18(d，2H)，7.40(d，2H)，7.50(m ，2H)。 實例235: N-(三級-丁基）-4-[4-(4-氯苯基）-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲醯胺 -207- (202) (202)1287541
三級-丁胺鹽酸鹽（2 23毫克，2.0毫莫耳），接著製備 157的醯基氯（150毫克，0.4毫莫耳）在二氯甲烷（3毫升）中 的溶液，加至三乙胺（3 00微升，2.0毫莫耳）在二氯甲烷（2 毫升）中的溶液和反應在室溫下攪拌一小時。混合物然後 分溶在二氯甲烷和檸檬酸水溶液之間及分開該等相。水層 進一步以二氯甲烷（2x25毫升）萃取和合倂之有機溶液經過 MgS04乾燥且在減壓下蒸發。藉由在矽凝膠上使用二氯甲 烷：甲醇：〇·8 8氨（93 : 7 : 1)作爲溶析液的管柱色層分析 純化粗產物以提供標題化合物，1 2 2毫克。 lU NMR(400MHz > CDC13) : δ 1 · 4 2 (s，9 Η)，2.4 〇 Ο，3 Η) ，5.98(br s，1 Η)，7. 1 9(d，2Η)，7·41 (d，2Η)，7· 50(d， 2Η)，7.61(d，2Η) ; LCMS : m/z ES+ 391[MNa]+ 0 實例2 3 6到3 9 5 ··
-208-
12^7^4]^) 日修u替換頁I (203)~ 獅 適當的酸，ZC〇2H，（〇·25毫升，在Ν，Ν·二甲基甲醯胺 中的0·2Μ溶液，50微莫耳），如果需要，以三乙胺（7微升 ，每當量鹽50微莫耳）中和然後以〇_(7_氮雜苯並三唑基）_ Ν，Ν，Ν’，Ν’-肆甲基脲陽離子六氟磷酸鹽溶液（〇1毫升， 〇·525Μ，52·5微莫耳）處理。溶液然後在96深井聚丙烯微微 盤中以三乙胺（28微升，0.20毫莫耳）和製備12的胺（0.25毫 升，Ν，Ν-二甲基甲醯胺中的0.2Μ溶液，50微莫耳）處理。 封閉該盤和於40 °C下攪動16小時。然後在減壓下蒸發反應 混合物及藉由使用Watera XTerra MS C18管柱，和乙腈： 10mM碳酸氫銨（5 ·· 95到98 ·· 2)之HPLC純化殘餘物，以提 供所要之化合物。
時間 ％A %B %D 0分鐘 94 5 1 3.5 分鐘 4.5 95 0 5 4.0 分鐘 4·5 95_〇·4 實例 Ζ MS[MH] + 滯留時 編號 間（分鐘） 236 5-甲基-1-苯基-1Η-吡唑-4·基 529 2.26 237 5-甲基-1H-D弓丨哚-2-基 502 2.56 238 3-(lH-D弓丨哚-3-基）丙基 530 2.17 239 1-苯甲基-1H-吡唑-4-基 529 2 240 3-(2-氟苯基）-1Η-吡唑-5-基 533 2.08 241 3-(4-甲基苯基）-111-11比唑-5-基 529 2.17 -209- (204)1287541 242 2-(苯基甲基）噻唑-4-基 546 2.26 243 5-甲基-1H·吲唑-3-基 503 2.04 244 (2,5,7-三甲基-1H-吲哚-3-基 )甲基 544 2.3 245 4,5,6,7-四氫基-2·甲基-2H- D引 唑-3-基 507 1.95 246 1H-吲唑-1-基甲基 503 1.95 247 3-(2,5-二甲基苯基）丙基 519 2.47 248 (1S)-1·(二甲胺基）-2-苯基乙基 520 2.04 249 (2,5-二甲基-1,3-噻唑-4·基） 甲基 498 1.87 250 (4-甲氧基苯基）-5·甲基-1H-吡 唑-4-基] 559 2.04 25 1 1-(1-環戊嫌-1-基）丁基 495 2.47 252 環己-3·烯-1-基 453 2.04 253 (1,3-二甲基-1H-噻吩並[2,3-c] 吡唑-5-基） 523 1.91 254 (2S)-l-(三級-丁氧羰基）哌 B疋-2 -某 556 2.3 255 本並[b]瞎吩-3-基 505 2.21 256 4-(5-噁唑基）苯基 516 1.87 257 3-(2-甲基-4-噻唑基）苯基 546 2.13 258 2 -苯氧基D(tll定-5-基 542 2.21 259 2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基 541 1.95 -210- (205)1287541 260 5 -甲氧基-〇弓丨Π朵-2-基 5 18 2.13 261 4-氯苯甲基 497 2.43 262 1-苯基環戊基 5 17 2.69 263 3-(4-氯苯基）-3-嗣基丙基 523 2.03 264 1，2,3,4-四氫萘-2-基 503 2.23 265 環戊基（苯基）甲基 53 1 2.52 266 聯苯-4-基甲基 539 2.37 267 1-(4-氯苯氧基）-1-甲基乙基 541 2.5 268 1-(3-氯苯氧基）乙基 527 2.23 269 2 -甲基-1-苯基丁基 5 19 2.49 270 (1-萘氧基）甲基 529 2.13 271 (2,3-一*甲基苯氧基）甲基 507 2.2 272 3-(4-甲基苯基）丙基 505 2.18 273 111-吲哚-1-基乙基 5 16 2.12 274 (苯硫基）甲基 495 2.08 275 1-(4-氯苯基）乙基 5 11 2.27 276 2,3-二氫基-1H-茚-2-基甲基 503 2.23 277 2_[(‘氯苯基）硫基]丙基 558 2.47 278 2-氣基-4-氣苯甲基 5 15 2.13 279 (1R)-1-苯基-丙基 491 2.22 280 3-甲氧基環己基 485 1.8 1 281 苯甲基-2,2-二甲基丙基 533 2.52 282 1-甲基-2-本基乙基 491 2.15 283 (苯甲氧基）甲基 493 1 .96 -211 - (206) 1287541 (206)
284 3-(4-氯苯基）-3-酮基丙基 539 2.17 285 [(4-氯苯基）硫基]甲基 529 2.27 286 (苯甲硫基）甲基 509 2.12 287 3 -氯苯甲基 497 2.1 288 1，1-二苯基乙基 553 2.5 289 2,2-二苯基乙基 553 2.39 290 (2,3-二氯苯氧基）甲基 291 4-氟苯甲基 — 548 2.29 292 2-甲氧基苯甲基 48 1 1.98 293 2-(2-甲氧基苯基）乙基 493 1.91 294 2,8-二甲基D奎啉_4_基 507 2.16 295 (2-萘氧基）甲基 528 2.21 296 2-萘基甲基 529 2.29 297 2-苯氧基乙基 5 13 2.26 298 1-(2-氟苯基）環戊基 493 2.11 299 5 -甲氧基-1-嗣基氣節-2-基甲基 535 2.36 300 (3_甲基苯甲醯基）胺甲基 520 1.89 30 1 反-4-甲基環己基 469 2.26 302 3-苯基3-酮基-1甲基丙基 5 19 2.09 303 2-(2-甲基苯基）乙基 491 2.2 1 304 1-甲基-D弓丨哚-3-基甲基 5 16 2.14 305 二苯基甲基 539 2.38 306 1-(4-氯苯基）-1-甲基乙基 5 25 2.41 307 1-甲基-1-苯基乙基 491 2.26 -212- (207) 1287541 (207)
308 1-乙烯氧基-1-苯基甲基 52 1 2.01 309 環己-1-烯-1-基甲基 467 2.12 3 10 (2R)-2-苯基丙基 49 1 2.19 3 11 [(4-氟苯基）硫基]甲基 5 13 2.14 3 12 (2R)_l-(三級-丁氧羰基）哌 B疋-2 -基 556 2.26 3 13 3-(2,3-二氬基- l，4-benzOdiOxin -6 -基）丙基 549 2.14 3 14 6-氯基-3-酮基-2,3-二氫基-4H-1,4-苯並噁哄-4-基 568 2.11 3 15 2-(4-氟苯氧基）乙基 5 11 2.16 3 16 2-羥基D奎喏啉-3-基 5 17 1.57 3 17 5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基 530 2.07 3 18 異D奎琳-1 -基 500 1.87 3 19 2-苯氧基苯基 541 2.29 320 口奎啉-2-基 500 1.97 32 1 口奎啉-4-基 500 1.8 322 口奎琳-3 -基 500 1.87 323 2-萘基 499 2.2 1 324 5 - 丁基批D疋-2 ·基 506 2.22 325 3-苯甲醯苯基 553 2.21 326 1H-苯並咪唑-6-基 489 1.55 327 9-酮基-9H·荞-1·基 55 1 2.16 328 4-甲氧基喹啉-2-基 530 2.07 -213- (208) 1287541 (208)
329 1-苯並呋喃-2-基 489 2.16 330 2-(4-甲基苯甲醯基）苯基 567 2.3 1 33 1 7-甲氧基-1-苯並呋喃-2-基 519 2.17 332 2,6-二甲氧基吡啶_3•基 5 10 2.3 333 2,5- __甲基-3-咲喃基 467 2.26 334 聯苯某-2 -某 525 2.52 335 5·甲基-2-噻吩基 469 2.3 336 2_苯氧基吡啶-3-基 542 2.17 337 1,3-苯並噻唑-6-基 506 2.08 338 3-苯基哮啉-4-基 577 1.76 339 3-三級-丁基-1-甲基-1H-D比 唑-5-基 509 2.26 340 2，1，3-苯並二噁唑-5·基 491 2.26 341 5 -漠基-2,3 - 一氣基-1-本並咲 喃-7-基 570 2.43 342 1-(4-氯苯基）環丙基 523 2.27 343 5-異丁基異噁唑-3-基 496 2.23 344 3-(lH-Dtfc唑-1-基）苯基 5 15 1 .91 345 3,5-__•甲基卩引卩朵-2-基 5 16 2.32 346 4-(三級-丁氧羰基）嗎福啉-3-基甲基 572 1 .98 347 3-異丁基-1H-吡唑-5-基 495 1.96 348 5-丙基異噁唑-3-基 482 2.1 349 2,4-二甲基-1，3-噻唑-5-基 498 1.61 -214- (209) 1287541 (209)
350 2 -甲基D奎琳-4-基 5 14 1.8 1 35 1 6 -氣基-味哗並[l，2-a]卩[t陡-2-基 523 1.7 1 352 3-苯基-lH-Dth唑-5-基 5 15 1.96 353 3-異丙基-111_吡唑-5-基 481 1.66 354 4,5,6,7-四氫基-2-吲唑-3-基 493 1.81 355 2,3-二甲基-1H-吲哚一 5-基 5 16 2.05 356 3,5-二甲基-1H-D比咯-2-基 466 1.96 357 3-(3,5-二甲基- ΙΗ-Dth 唑-1-基 )苯基 543 2 35 8 3-[(3,5-二甲基-1H·吼唑-1-基） 甲基]苯基 557 1.98 359 3’-氟聯苯基-4-基 543 2.37 360 4-苯基-1,3-噻唑-2-基 546 2.17 361 4-(1Η-吡唑-1-基）苯基 5 15 1 .9 362 5,7-二甲基-口比唑並[1，54]嘧啶-2-基 5 18 1.76 363 3-苯基異噁唑-5-基 5 16 2.2 364 2,3- 一·氣基-1-苯並卩夫喃-2-基 491 2 365 1H-苯並咪唑-1·基甲基 503 1.73 366 5-(4-甲氧基苯基）-2-呋喃基 545 2.25 367 1，3_苯並噻唑-2-基乙基 534 2.03 368 2-甲基-5-丙基吡唑-3-基 495 1.96 369 1-苯甲基-2-嗣基-1，2 -__^氣卩比陡_ 3-基 556 1.85 -215- (210)1287541 370 1-苯甲基嗣基- l，6· 一每D比 D疋-3 -基 556 1.75 371 2 -本基-1，3 -嚷哗-4-基 532 2.22 372 4 -甲基-2 -本基-1，3 -喧0¾ - 5 -基 546 2.18 373 8 -甲氧基- 2H -晚嫌-3-基 533 2.02 374 2H-晛烯-3-基 503 2.12 375 6-甲氧基-2H-晛烯-3-基 533 2.1 3 76 4-(三級-丁氧羰基）嗎福啉-3-基 558 1.95 377 4-甲氧基-3-噻吩基 485 1.85 378 4-(1Η-咪唑-1_基）苯基 5 15 1.68 379 2-甲基-1H-苯並咪唑-5-基 503 1.5 1 380 2,3-二氫基-1H-茚-2-基 489 2.15 3 8 1 反式-2-苯基環丙-1-基 489 2.15 382 1-甲基-1H-D弓丨哚-2-基 502 2.18 383 1 -甲基-1 Η - 口弓丨口朵-3 -基 502 2.02 384 Ei-氟基-1H-D弓丨哚-2-基 506 2.13 385 6-甲基-4-酮基-4H-咬烯-2-基 53 1 2.02 3 8 6a 3-異丙基-1-甲基吡唑-5-基 495 1 .95 3 8 7b 5 -漠基-2-甲氧基D比陡-3-基 559 2.03 3 8 8c 5·甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基 529 1 .95 3 8 9° 3-(1-酮基-1，3-二氯基）·2Η-異吲 哚-2-基）丙基 532 1 .82 3 90e 1-乙基卩底D定-2-基 484 1 .91 391f 3-[(嘧啶-2-基硫基）甲基]苯基 573 2.08 -216- (211) (211)1287541 392° 4-[(吡啶-2-基硫基）甲基]苯基 572 2.17 3 93 h 6-環己基-2 -酮基·1，2,3,6 -四氫 55 1 2.04 嘧啶-4-基 3941 5 -嗣基-1-丙基批略陡-3-基 498 1.74 3 95J 5-丙基異D惡哩-4-基 482 2 A=使用3-異丙基·1·甲基-IH-D比唑-5-羧酸；參見 DE 3029281 〇 B =使用5-溴基-2-甲氧基菸鹼酸，參見EP 3 0625 1，製備1。 C =使用5 -甲基-2·苯基-1H -唑-4 -羧酸，參見 J.Chem SOc.1 948 ； 196 9、 D = 3- (l -酮基1，3-二氫-2H-異吲哚-2 -基）丙酸’參見 J.Med.Chem.83 ； 2 6(2) ； 243 ° E =使用丨-乙基哌啶-2-羧酸’參見Journal of Inorganic and
Nuclear medicine ; 1978 ; 40(6) ’ 1103-6 ° F =使用3_[(嘧啶-2-基硫基）甲基]苯甲酸，參見J.Indian Chem.SOc.(97) ； 74(7) ; 5 75。 G=使用4-[(吡啶-2-基硫基）甲基]苯甲酸’參見US 43 25 95 9，實例 2 ° H =使用6 -環己基-2-_基-1，2,3,6-四氫嚼陡-4-殘酸’參 見 J.O.C.2000 ; 65(20) ; 6777。 1 =使用5-酮基·1-丙基吡咯啶羧酸，參見W〇 2002026 1 4 〇 j=使用5-丙基異噁唑_心羧酸’参見J.Het.Chem·1991， 28(2)453 。 -217· (212) (212)1287541 實例3 9 6到4 Ο 3 :
得自製備12a的適當胺（1當量）、適當的醯基氯（1.2到 1.4當量）和受載於聚合物之Ν-乙基二異丙胺（1〇當量）在二 氯甲烷（16毫升毫莫耳/1)中的混合物於室溫下攪拌2小時。 加入參-(2-胺乙基）胺聚苯乙烯及攪拌混合物爲一小時。其 然後以1N氫氧化鈉溶液洗滌。水溶液以二氯甲烷（2X)萃 取及在減壓下濃縮合倂之有機溶液。藉由在矽凝膠上使用 乙酸乙酯：甲醇：0.8 8氨（90 : 10 : 1)作爲溶析液的管柱色 層分析法純化粗產物，提供標題化合物。 實例 編號 數據 396 W = 2-CF3； 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.61-1.76 (m, 1H), 1.79-1.98 (m, 3H), 2.62-2.80 (m, 1H), 2.84-2.97 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.62 (d, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.20-7.55 (m, 6H), 7.59 (m, 1H), 7.66 (mf 1H). LCMS: m/z APCI+ 516 [MH]+ 397 W = 3-CF3； 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.80 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.88-3.02 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.25-7.59 (m, 4H), 7.65 (m, 2H). LCMS: m/z APCI+ 516 [MH]+ -218- (213) 1287541 398 W = 4-CF3; 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 1.78-1.96 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 3.00-3.14 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.77 (d, 2H). LCMS: m/z APCI+ 516 [MH]+ 399a W = 2-F, 5-CI; 、、 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.78-2.00 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 7.01 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.50 (s, 2H). LCMS: m/z APCl+ 500 [MH]+ 400b W = 3-F 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.66-1.81 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.80-2.96 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 1H), 4.45-4.60 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.99-7.12 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.49 (s, 2H). LCMS: m/zAPCI+ 466 [MH]+ 401B W = 2,3-di-F 1H NMR (400MHz, CDCI3)： δ 1.74-2.00 (m, 4H), 2.72 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.07-7.21 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.52 (s, 2H). LCMS: m/z APCI+ 484 [MH]+ 402b W = 2-F, 3-CI 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.62-2.00 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 2.82-3.06 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.45 (s, 2H). LCMS: m/z ΑΡΟΓ 500 [MH]+ 403b W = 4-F, 3-CI; 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.74-1.85 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.82-2.98 (m, 2H), 3.70-3.88 (m, 1H), 4.40-4.58 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.49 (s, 2H). LCMS: m/z APCI+ 500 [MH]+
A =使用2.5當量三乙胺代替受載於聚合物之N-乙基二異丙 胺。 B =使用2當量N-甲基嗎福啉代替受載於聚合物之N-乙基 實例404到405 : -219- (214) (214)1287541
適當的酸，ZC02H(1 ·2當量），Ο-苯並三唑-卜基-Ν，Ν，Ν,Ν-肆甲基脲陽離子六氟磷酸鹽（1.2當量）、Ν-甲基嗎 福啉（1.4當量）和得自製備12a的胺（1當量）在二氯甲烷（7-1〇毫升毫莫耳中的溶液於室溫下攪拌24小時。反應分溶 在氫氧化鈉溶液和二氯甲烷之間，和然後分開該等層。以 氯化銨溶液洗滌有機溶液，經過Mg S04乾燥和在減壓下蒸 發。藉由在矽凝膠上使用二氯甲烷：甲醇：0.88氨（100: 0 : 0到90 : 10 : 1)之溶析梯度的管柱色層分析法純化粗產 物以提供標題化合物。 實例 編號 數據 404 Z= 3-氟基-5-氯苯基； 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 1.80 (m, 2Η), 1.98 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 6.99 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.50 (s, 2H). LCMS: m/z APCI+ 500 [M]+ 405 Z=吲唑-3-基； 1H NMR (400MHz, DMSO-de)： δ 1.63-1.82 (m, 4H), 2.78-2.90 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.58 (m, 3H), 7.63 (s, 2H), 7.90 (d, 1H). LCMS: m/z ES*486[M-Hr 當在篩子l.〇(V1A過濾器結合化驗）測試時，所有上述 舉例之化合物都顯示小於500πΜ的Ki値。 -220- (215)1287541 特殊化合物的例子說明於下： 實例編號 Ki(nM) 165 2.98 206 2.43 399 1 .99 405 1.11
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1287541 “年 41^- —>^——— 修(更)正本I 一—«-— J 公告本 申請專利範圍 附件4A .第93 1 39507號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國96年6月23日修正 1 · 一種式（I)之化合物，
(I)
或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中： X 表示-[CH2]a-R 或-[CH2]a-〇-[CH2]b-R ; a表示選自從0至6的數目； b表不選自從0至6的數目； R 表示 H、CF3 或 Het ；
Het表示5 -或6 -員飽和、部份飽和或芳香族雜環，其 包含（a) 1到4個氮原子，（b) 1個氧原子或1個硫原子，或 (c)l個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子，任思地經一 或多個獨立地選自W之基取代； Y表示一或多個獨立地選自-[Oh-tCHjd-R1之取代基 ’其在各次出現可爲相同或不同； c在各次出現獨立地表示選自從〇或1的數目 ； d在各次出現獨立地表示選自從〇到6的數目； R1在各次出現獨立地表示H、鹵基、CF3、CN或Het1 (2) 1287541 Het1在各次出現獨立地表示5-或6-員不飽和雜環，包 含（a)l到4個氮原子，（b)l個氧原子或1個硫原子，或（c)i 個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子； V表示直接鍵結或_ 〇 -;
環A表示5-到7-員飽和雜環，包含（a) 1到4個氮原子 ’（1>)1個氧原子或1個硫原子，或（c)l個氧原子或1個硫原 子和1或2個氮原子；環A任意地經一或多個選自Cl_6烷基 、苯基或羥基之基取代； Q表示直接鍵結或-N(R2)-; R2表示氫或Cw烷基； Z表示_[0]e-[CH2]f-R3，苯基環（任意地稠合至苯環或 Het2，該基團整體上任意地經一或多個獨立地選自 基取代），或Het3(任意地稠合至苯環或Het4，該基團整體 上任意地經一或多個獨立地選自W之基取代）；
R3表示烷基（任意地經一或多個獨立地選自w之 基取代）、C3-6環烷基、C3-6環烯基、苯基（任意地經一或 多個獨立地選自W之基取代）、Het5或NR4R5 ; e表示選自從0或1的數目； f表示選自從〇到6的數目； Het2和Het5獨立地表示5-或6-員飽和、部份飽和或芳 香族雜環，包含（a) 1到4個氮原子，（b)1個氧原子或1個硫 原子，或（〇1個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子，任 意地經一或多個選自W之基取代； -2- (3) 1287541 H e t表不4到6 -員飽和、部份飽和或芳香族雜環，包 含（a)l到4個氮原子，（b)l個氧原子或1個硫原子，或（c)i 個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子，任意地經一或多 個選自W之基取代； Het4表不6 -員芳香族雜環，包含（a)i到4個氮原子， (b)l個氧原子或1個硫原子，或（c)l個氧原子或1個硫原子 和1或2個氮原子，任意地經一或多個選自w之基取代；
R4和R5獨立地表不氫、Ci_6院基、Cu院氧基、 j - 8 環烷基（任意地稠合至C3_8環烷基）或Het6; R4和R5任意獨立地經一或多個選自Cu院基、Cm院 氧基、C3_8環烷基（任意地稠合至CM環烷基），或苯基之 基取代；
Het6表不5 -或6 -員飽和、部份飽和或芳香族雜環，包 含（a)l到4個氮原子，（b)l個氧原子或1個硫原子，或（C” 個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子，任意地經一或多 個選自W之基取代； W在各次出現獨立地表示鹵基、[0]gR6、S〇2r6、sr6 、S02NR6R7、[OMCH^iCF;、[0]jCHF2、苯基（任意地經 鹵基、Cu烷基或Cw烷氧基取代）、CN、苯氧基（任意地 經鹵基取代）、0H、苯甲基、NR6R7、NCOR6、苯甲氧基 、酮基、CONHR6、NS02R6R7、COR6、Cu伸烷基-NCOR7 、Het7 ; R6表示氫、烷基、c3_6環烷基、〇3_6環烯基或（^_6 伸烷基-O-Cm烷基； -3- (4) 1287541 R7表示氫或Ci.6烷基； i表示選自從〇至6的數目 h表示選自0或1的數目； g表示選自〇或1的數目； j表示選自〇或1的數目；
Het7表示5-或6-員飽和、部份飽和或芳香族雜環，包 含（a)l到4個氮原子，（b)l個氧原子或1個硫原子，或（c)l 個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子，任意地經R1 2 3及/或 R7及/或酮基取代。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X表示-[CH2]a-R。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R表示H e t
-4- 1 ·如申請專利範圍第1到3項中任一項之化合物，其中 Y表示鹵基。 2 ·如申請專利範圍第1到3項中任一項之化合物，其中 V表示直接鍵結。 3 ·如申請專利範圍第1到3項中任一項之化合物，其中 Q表示直接鍵結。 7·如申請專利範圍第1到3項中任一項之化合物，其中 環A表示六-員環。 8·如申請專利範圍第丨到3項中任一項之化合物，其中 Z表示苯基。 9·如申請專利範圍第1到3項中任一項之化合物，其中 (5) 1287541 Z經鹵基取代。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 (3-氯基-苯基）-{4-[4-(4_氯基-苯基）-5-[1,2,3]三唑- 2-基甲基- 4H-[1,2,4]三唑-3-基]-哌啶- l-基}-甲酮； (4-氯基-苯基）-{4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[1，2,3]二嗤- 2-基甲基- 4H-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶- l-基}-甲酮；
(5-氯基-2 -銳基-苯基）-{4-[4-(4-氯基本基）-5-[1，2,3] 三唑-2-基甲基- 4H-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶- l-基}-甲酮； {4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[1，2,3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3,5-二氟基-苯基）-甲酮； {4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[1，2,3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-氟基-苯基）-甲酮； {4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[1，2,3]三唑-2-基甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-哌啶- l-基}-(2,3-二氟基-苯基）·甲酮；
(3-氯基-2-氟基-苯基）·{4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[1，2,3] 三唑-2-基甲基- 4Η-[1，2,4]三唑-3-基]•哌啶- l-基}·甲酮； (3-氯基-4-氟基-苯基）-{4-[4-(4_氯基-苯基）-5-[1，2,3] 三唑-2-基甲基- 4Η-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶- l-基}-甲酮； {4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[1，2,3]三唑-2-基甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基]•哌啶- l-基}-(4-三氟甲基-苯基）-甲酮； {4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[1，2,3]三唑-2-基甲基-411- [1，2,4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3-三氟甲基-苯基）-甲酮； {4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[1,2,3]三唑-2-基甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基]-哌啶-1-基}-(2-三氟甲基-苯基）-甲酮； -5- (6) 1287541 (3-氯基-5-每基-苯基）-{4-[4_(4·氣基-苯基）-5-[1，2,3] 三唑-2-基甲基- 4H-[1，2,4]三唑-3-基]•哌啶-1·基卜甲酮； {4-[4-(4-氯基-苯基）-5-[1，2,3]三唑-2·基甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]•哌啶- l-基}-(4_二氟甲基-苯基）-甲酮； {4-[4-(4-氯基·苯基）-5-[1，2,3]三唑-2-基甲基-4H-[1，2,4]三唑-3·基]-哌啶- l-基 }-(1Η-吲唑-3-基）-甲酮； 和其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。
1 1 · 一種用於治療以V 1 a拮抗劑所指示的疾病之醫藥 組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圔第1到1 0項 中任一項之化合物。
1 2 · —種如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其用 於治療焦慮、心臟血管疾病（包括心絞痛、動脈硬化、高 血壓、心臟衰竭、水腫、血鈉過高）、痛經（原發性和繼發 性）、子宮內膜異位、嘔吐（包括動暈症）、子宮內生長遲 延、發炎（包括類風濕性關節炎）、月經間痛、子癇前症、 早洩、早產（preterm)陣痛或雷諾病。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，用於治療 焦慮。 14·一種如請專利範圍第1到1〇項中任一項之化合物於 製造用於治療V 1 a拮抗劑所指示之疾病之藥劑的用途。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之用途，用於製造用於治 療焦慮、心臟血管疾病（包括心絞痛、動脈硬化、高血壓 '心臟衰竭、水腫、血鈉過高）、痛經（原發性和繼發性） -6- (7) 1287541 、子宮內膜異位、喔吐（包括動暈症）、子宮內生長遲延、 發炎（包括類風濕性關節炎）、月經間痛、子癇前症、早洩 、早產（preterm)陣痛或雷諾病之藥劑的用途。 1 6·如申請專利範圍第1 5項之用途，用於製造用於治 療焦慮之藥劑的用途。
1 7. —種醫藥調配物，其包括如申請專利範圍第1到i 〇 項中任一項之化合物，和醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑 或載體。 1 8 · —種（A)如申請專利範圍第1到1 〇項中任一項之化 合物和（B)另一藥理活性成分之組合物。 19·如申請專利範圍第18項之組合物，其中（B)爲口服 避孕藥、PDEV抑制劑、COX抑制劑、NO-供體或L-精胺 酸。
2 0 · —種如申請專利範圍第丨8或丨9項之組合物用於製 造在治療焦慮中同時、順序或分開投服之組合治療之藥劑 的用途。 2 1 · —種醫藥產物，其包含如申請專利範圍第i 8或i 9 項之（A)和（B)的組合物，作爲在治療焦慮中同時、分開或 順序使用之組合製劑。
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